15

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ(ГОУ ВПО ВГУ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Дисциплина: ОПД.Ф.04 Клиническая фармакология

Утверждаю

Зав. кафедрой КФ

профессор_________В.М.Щербаков

«____»________________2009 г.

Методическая разработка по клинической фармакологии

для самостоятельной работы студентов

Тема практического занятия №5:

Стандарты лечения пневмонии. КФ антибиотиков: бета-лактамных (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы), аминогликозидных, хинолиновых, макролидов, линкозамидов.

Количество часов: 4

Место проведения: учебная комната

Исполнитель: профессор Ю.А.Куликов

Воронеж — 2009 г.

Методическая разработка рассмотрена и одобрена на заседании кафедры клинической фармакологии фармацевтического факультета ВГУ.

«__» ___________2009 г., протокол №

Зав. кафедрой экспериментальной и клинической фармакологии,

профессор ____________ В.М.Щербаков

Содержание методической разработки:

1. Цель занятия

2. Время занятия

3. Место занятия

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы

5. Этапы и задачи самостоятельной работы

6. Условные сокращения, основные понятия и положения темы

7. Принципы рейтингования

8. Тестовые задания

9. Задание к следующему занятию

10. Контрольно-измерительные материалы — в разработке не приводятся

1. Цель работы:

закрепление знаний по симптоматике, этиологии и патогенезу пневмоний, углубление знаний по клинической фармакологии антибиотиков, усвоение принципов рациональной антибиотикотерапии пневмоний.

2. Время работы — 160 мин.

3. Место работы — учебная комната.

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы:

1. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Учебник для вузов.— М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.— С. 317-323, 561-598.

2. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: Рук-во для врачей.— СПб.: Фолиант, 2001.— С.31-66.

3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: Рук-во для врачей.— М.: Боргес, 2002.— С.15-170.

4. Хоменко А.И., Шадурская С.К. Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний.— Ростов-н/Д: Феникс, 2002.— 192 с.

5. РЛС, 2005.

6. Лекция №5 по КФ.

7. Куликов Ю.А. Клинические анализы в условиях фармакотерапии.— Воронеж: Изд-во ВГУ, 2004.— 87 с.

5. Этапы работы и их задачи:

№ п/п	Название этапа	Содержание этапа	Время, мин
1.	Вступление	Решение оргвопросов, знакомство с материалами, литературой, условиями работы; вопросы преподавателю.	10 мин
2.	Основы теории	Изучение методической разработки, выяснение трудных вопросов с помощью материалов лекций, представленной литературы и раздела №6 в методической разработке.	30 мин
3.	Самостоятельная работа студентов над тестами	Решение тестовых задач.	95 мин
4.	Рейтингование работы	Отчёт преподавателю.	20 мин
5.	Задание к следующему занятию	Знакомство с темой следующего занятия и уяснение основных вопросов новой темы.	5 мин

6. Условные сокращения. Основные понятия и положения темы

Аб – антибиотик(и)

ДН — дыхательная недостаточность

ЦПМ — цитоплазматическая мембрана

АГ — аминогликозид(ы)

ЛП — лекарственный препарат

МВС — мочевыделительная система

МТ — масса тела, кг

ПТ — площадь тела, м²

ЦС — цефалоспорин(ы)

КК — клиренс креатинина, мл/мин

СКФ — скорость клубочковой фильтрации, мл/мин

ФХ — фторхинолон(ы)

ФТ — фармакотерапия

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

per os — внутрь

в/в — внутривенно

п/к — подкожно

в/м — внутримышечно

ЕД — единица действия

ГКС — глюкокортикостероиды

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

МЕ — международная единица.

MRSA — Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus — метициллин устойчивые штаммы золотистого стафилококка. Метициллин снят с производства (используется оксациллин!), но термин MRSA остался.

PRSA — «пенициллин-резистентные» штаммы S.aureus — продуцируют пенициллиназу (из группы -лактамаз).

БГА — бета-гемолитический стрептококк группы А.

-лактамазы — группа ферментов, разрушающих -лактамное кольцо антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы).

Гр+ — «грамположительный(ые)» бактерии.

Гр– — «грамотрицательный(ые)» бактерии.

Грам Ганс Христиан (Gram,1853-1938) — датский бактериолог, фармаколог, врач; установил (1894 г.), что при окрашивании генцианвиолетом одни микробы прочно фиксируют краситель (окрашиваются в тёмно-фиолетовый цвет), а другие — слабо, но приобретают тёмно-красный цвет при обработке раствором Люголя. Первые из них стали называться «грамположительными», вторые — «грамотрицательными». Позднее было установлено, что эти особенности определяются различиями в структуре бактериальных оболочек.

Микробы в отличие от клеток макроорганизма помимо цитоплазматической мембраны (ЦПМ) имеют клеточную оболочку. Последняя у грамотрицательных (Гр-) микробов состоит из 2-х слоёв: наружной мукополисахаридной мембраны и ригидного слоя пепт(ид)огликана (муреина) или мукопептида.

В клетках человека нет пептидогликана и входящего в его состав D-аланина.

Оба слоя разделены цитоплазматическим пространством, в котором функционируют некоторые ферменты. У грамположительных (Гр+) микробов над ригидным слоем нет дополнительной наружной мембраны из липидов, т.е. их стенка проще, но ригидный слой образован многими слоями (до 40!) пептидогликана, белка и тейхоевых кислот.

Тейхоевые кислоты — цепи из чередующихся остатков глицерина (рибина) и фосфатов. В состав пептидогликана входят N-ацетилглюкозамин и N-ацетилмурамовая кислотата.

В составе цитоплазматической мембраны бактерий (двойной слой фосфолипидов) имеется до 200 мембранных белков, часть из которых не только пронизывает ЦПМ, но и способна к передвижению, делая ЦПМ подвижной структурой.

Клеточная оболочка обеспечивает постоянство «внешнего вида» — формы микроорганизма:

-кокки: диплококк — зерно, косточка, шарик; пары шариков; стрептококк (греч. streptos изогнутый) — короткие или длинные цепочки; стафилококк (греч. staphyle гроздь) — грозди шаров;

-бактерия — палочка (2-15 мкм);

-спирохета — длинная спираль (длинный волос);

-вибрион — дрожащая запятая;

-лептоспира — «тонкая спираль».

Грамположительные микроорганизмы: диплококки, стрептококки, стафилококки, гемофильные бактерии (короткие палочки).

Грамотрицательные микроорганизмы: кишечная палочка, клебсиелы, моракселы, синегнойная палочка (Bacterium pyocyaneum sive Pseudomonas aeruginosa), брюшнотифозная палочка.

«L»-формы – карликовые полиморфные элементы бактерий. «L»-формы обнаружила в 1935 г. в культурах Streptobacillus moniliformis Э.Рляйнбергер-Нобель (E.Rleineberger-Nobel). Название она дала им в честь института Листера.

Хламидии [греч. chlamyda плащ; лат. = верхнее шерстяное платье] — микроорганизмы, занимающие промежуточное положение между бактериями и вирусами; энергозависимые от хозяина паразиты, близкие по структуре и химическому составу к бактериям.

В настоящее время описано около 4000 видов бактерий, 102 из них являются «нормальными» обитателями ЖКТ, кожи, слизистых МВС, половых органов.

Бактерии разделяются на облигатные аэробы; облигатные, факультативные и аэротолерантные анаэробы. Двухпроцентное содержание в среде кислорода убивает облигатные анаэробы. Аэротолерантные анаэробы выдерживают 2-10% концентрацию кислорода.

Микроаэрофилы — микробы, которые в кислородной среде живут, но не размножаются.

Бета-лактамные антибиотики подавляют функцию группы ферментов, обеспечивающих поперечную сшивку полисахаридных цепей пептидогликана. Эти ферменты получили название «пенициллинсвязывающих белков» (ПСБ).

Пограничные структуры бактерий – это ЦПМ, слой пептидогликана и клеточная стенка бактерий.

Поверхностные структуры бактерий – это жгутики, ворсинки, пили и (для Гр+) гликокаликс бактерий.

Гликокаликс — гликопротеин (капсула и слизь) бактериальной клетки.

Жгутики — структуры, обеспечивающие движение, ворсинки — адгезию микробов к эпителию, пили (волосики) — функцию прикрепления и передачи генетической информации при конъюгации микробов.

Порины — каналы ЦПМ — белковые структуры в составе липопротеинового слоя (ЛПС). Липидный фрагмент ЛПС гидрофобен, полисахаридный — гидрофилен.

Функционирование хромосомной ДНК обеспечивают ДНК-гираза и топоизомераза IV. Топоизомеразы — мишени хинолоновых Аб. Хинолоны подавляют активность топоизомераз, нарушают пространственную организацию бактериальной ДНК, тормозят рост и размножение бактерий.

Плазмиды — внехромосомные кольцевые молекулы ДНК, подвижные генетические элементы. Способны передаваться от одной бактериальной клетки к другой (в отличие от хромосомы). Термин предложил в 1952 г. амер. генетик Джошуа Ледерберг (для обозначения «полового фактора бактерий»).

Рибосомы бактерий — органеллы, синтезирующие белок. Они представлены большой (50 S) и малой (30 S) субъединицами.

С большой субъединицей рибосом связываются: макролиды, линкозамиды, хлорамфеникол.

С малой субъединицей рибосом связываются: аминогликозиды и тетрациклины.

Все бактерии (по классификации Берджи) относятся к царству прокариот.

Клетки человека — эукариоты.

Прокариоты имеют коэффициент седиментации (S) рибосом = 70 S, а эукариоты = 80 S, поэтому бактериостатические антибиотики, действие которых основано на подавлении синтеза белка бактерий, не оказывают влияния на синтез белка клетками организма человека.

1928-29 – А.Флеминг – открыл пенициллин, 1941 – Г.Флори и Э. Чейни выделили его и испытали на животных.

1939- выделен грамицидин, 1942 – стрептомицин, 1945 – хлортетрациклин, 1947- левомицетин,

1957 – создан феноксиметилпенициллин.

1999 – в РФ снят с регистрации новый антибиотик фирмы «Пфайзер» тровафлоксацин из-за тяжелых поражений печени - 140 случаев.

1999 - отозван компанией «Glaxo Wellcom» грепафлоксацин – 7 смертей (кардиотоксическое действие).

Метициллин в 60-е годы резко снизил смертность от стафилококка.

Гентамицин «убил» синегнойную палочку.

Карбенициллин «убил» синегнойную палочку у больных с нейтропенией (и без неё).

Аминогликозиды (амикацин) помогают выиграть время, но нефротоксичны.

Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) эффективны в отношении полирезистентной грамположительной флоры, но нефротоксичны (в определенной мере).

Широкое применение флуконазола привело к увеличению резистентных случаев к азоловым препаратам.

Антибиотики — ЛС, угнетающие жизнь микроорганизмов;

органические соединения, продуцируемые в межклеточную среду различными видами микроорганизмов (бактериями, грибами), низшими (лишайники) и высшими растениями или тканями животного; вещества, обладающие способностью избирательно подавлять развитие различных, в т.ч. патогенных микроорганизмов и клеток некоторых опухолей (S.A. Waksman,1942).

По механизму действия и химической природе выделяют (И.С Чекман и др.,1989) антибиотики:

I — ингибиторы синтеза компонентов бактериальной стенки (три группы гетероциклических кислот);

II — ингибиторы рибосомальных субчастиц (субъединиц) 30 S (аминогликозиды и тетрациклины);

III — ингибиторы рибосомальных субчастиц 50 S (нитробензолы, стероиды, макролиды);

IV — ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот (рифампицины и др.);

V — нарушающие структуру и проницаемость мембран (полиеновые Аб, циклические декапептиды).

Антимикробные препараты — ЛС, избирательно подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных болезней (инфектагентов): бактерий, грибов, простейших, вирусов. Самая большая группа ЛС. В РФ используется их > 30 групп, а число препаратов (брендов) > 200.

Антисептики — неизбирательные антимикробные препараты, уничтожающие микроорганизмы в живых тканях.

Дезинфектанты — неизбирательные антимикробные препараты для уничтожения микроорганизмов вне живого организма.

Общие свойства антимикробных ЛС:

-их мишень — микробы, а не человек;

-их активность не является постоянной вследствие формирования у микробов лекарственной устойчивости (резистентности).

Механизмы развития резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам:

1. Модификация мишени. Напр., образование PRSA и MRSA штаммов, появление вируса гриппа типа А, устойчивого к ремантадину вследствие конформации вируса на уровне М₂-каналов.

2. Ферментативная инактивация. Напр., гидролиз -лактамных Аб -лактамазами, инактивация аминогликозидов аминогликозидмодулирующими ферментами.

3. Активное выведение (эффлюкс, выброс) препаратов из микробной клетки. Напр., синегнойная палочка «выбрасывает» карбапенемы и фторхинолины.

4. Снижение проницаемости внешних структур микробной клетки. Напр., синегнойная палочка — аминогликозиды, грибы Candida — некоторые триазоловые противогрибковые препараты.

Классификации антибиотиков.

В зависимости от источника получения (устар.):

-природные — продуцируемые микроорганизмами (пенициллин и др.);

-полусинтетические – получаемые в результате модификации природных структур (ампициллин);

-синтетические (хинолоны, сульфаниламиды).

По спектру противомикробного действия (устар.):

узкого спектра; широкого спектра.

По способности тормозить развитие или убивать микробы:

статические (бактери-, фунги-, вири-, протозоастатические); цидные (бактери-, фунги-, вири-, протозоацидные)

По точкам приложения в микробной клетке (по биохимическим механизмам действия):

-угнетающие синтез компонентов клеточной стенки (ригидного слоя — пептидогликана) или активирующих разрушающих её ферменты: пенициллины, циклосерин, ванкомицин и др.;

-нарушающие проницаемость клеточной мембраны, обладающие детергентным действием: полимиксины, нистатин, леворин, амфитерцин В;

-нарушающие синтез белка рибосомами микробной клетки (хлорамфеникол, тетрациклины, АГ, макролиды, линкомицин);

-угнетающие синтез нуклеиновых кислот (РНК: актиномицины, рубомицин; ДНК: линкомицин).

По химическому строению — по сходству химической структуры (наиболее часто используемая).

По способам и целям применения: для местного применения, per os; парентеральные;

-противотуберкулёзные и т.п.

Бактерицидные Аб (все -лактамные антибиотики) — те, что взаимодействуют со структурами бактериальных клеток, необратимо нарушая их функцию:

• пенициллины

• цефалоспорины (I-IV)

• карбапенемы (имипенем/циластин, меропенем)

• монобактамы (азтреонам)

• аминогликозиды (I-III)

• фторхинолоны

• полимиксины (В, М)

• хлорамфеникол (на пневмо-, менингококки и гемоф. палочки)

• рифампицин

• фосфомицин.

Все они нарушают синтез компонентов только микробной стенки, обладают низкой токсичностью для человека, высокой антимикробной эффективностью, в частности, пенициллины — против Гр+ кокков (стрепто-, пневмо-, стафило-, энтерококков), Гр– кокков (менинго-, гонококков), Гр+ палочек (листерии, возбудители дифтерии и сибирской язвы), против спирохет, анаэробов (клостридии, актинокомицеты, фузобактерии, пептококки, пептострептококки).

Азтреонам действует только на Гр– флору.

Аминогликозиды не действуют на пневмококки, а стрептококки, сальмонеллы, шигеллы малочувствительны к ним.

К линезолиду устойчива Гр– флора.

Бактериостатические Аб взаимодействуют с внутриклеточными структурами бактериальных клеток:

• макролиды (эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, азитромицин, спирамицин, джозамицин, мидекамицин)

• линкосамиды (линкомицин, клиндамицин)

• гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин)

• оксазолидиноны (линезолид)

• фузидиевая к-та

• хлорамфеникол (за исключением пневмококков, менингококков и гемофильной палочки)

• мупироцин (в малых дозах)

• спектиномицин.

Лечение бактериостатическими ЛС требует большего времени, чем бактерицидными и не допускает перерывов в лечении.

Бактериостатические антибиотики не желательны при иммунодефицитах.

Бактерицидность — результат нарушения клеточных мембран, которые поддерживают внутреннее осмотическое давление клетки, процессы обмена (питание и экскрецию продуктов обмена). Мембраны обеспечивают синтез клеточной стенки и репликацию микробной ДНК.

Бактерицидность полиеновых антибиотиков (нистатин, леворин, натамицин, амфотерцин В) определяется их избирательным связыванием со стеролами, входящими в состав мембран грибов и высших организмов, но не бактерий. Очевидно, этим же обусловлен гемолиз эритроцитов под влиянием амфотерцина В.

Ингибиторы синтеза белка и нуклеиновых кислот. Их местом приложения служат этапы синтеза НК и белка: 1) репликация, 2) транскрипция, 3) трансляция, 4) репликация ДНК плюс транскрипция. Большинство антибиотиков-ингибиторов синтеза белка действуют на стадию трансляции. Этот процесс различается в деталях у микроорганизмов и животных.

Ингибиторы синтеза белков: аминогликозиды, макролиды.

Репликацию подавляют противоопухолевые антибиотики: блеомицин, митомицин, флеомицин. Они же подавляют синтез РНК, ингибируют энзимообразование.

Хинолоны нарушают пространственную организацию бактериальной ДНК.

Гидрофобные Аб: хинолоны, макролиды, тетрациклины. Способны диффундировать через порины микробов.

Гидрофильные Аб: гликопептиды, природные пенициллины. Плохо проникают через порины Гр– бактерий.

Принципы оценки микроорганизма:

1. Бактериологическое исследование

2. Исследование чувствительности к Аб

3. Оценка выживаемости

4. Оценка устойчивости к Аб.

Бактериологическое исследование: посев, оценка мазка.

Исследование продуктивно при наличии в объекте  10⁶ микробных тел/1 мл.

Чувствительность к Аб:

а) чувствительность высокая — рост микробов подавляется при терапевтической концентрации Аб в крови;

б) чувствительность умеренная — рост микробов подавляется максимальными дозами Аб;

в) устойчивые микроорганизмы — чувствительность к Аб только in vitro в токсических для человека концентрациях.

Выживаемость микробов: 1:10⁶ микробов живёт длительное время in vivo при очень больших концентрациях Аб в крови.

Устойчивость микробов к Аб — может быть природно-естественной и приобретённой: первичной, вторичной и передаваемой экстрахромосомно.

Природная устойчивость к Аб имеет место, если у микроба нет точек для действия на него Аб, или микроб имеет фермент, расщепляющий молекулу Аб.

Приобретённая устойчивость — результат чаще всего бесконтрольного использования Аб большим количеством больных, развитие мутантных форм (генетически обусловленная устойчивость).

Внехромосомальная устойчивость — чаще всего развивается у Гр– бактерий — следствие появления у микробов плазмид и эписом, несущих генетическую информацию.

Устойчивость к Аб определяют микробные ферменты: -лактамазы, левомицетинацетилтрансфераза.

Гр– флора вырабатывает ферменты ацетилирующие, фосфорилирующие, аденилирующие.

Свои ферменты вырабатывают кишечная и синегнойная палочки.

По скорости развития устойчивость может быть:

-быстрой («стрептомициновой»), медленной («пенициллиновой»).

Первая — результат одно-, вторая — многоступенчатой мутации микробов.

Устойчивость может быть: селективной, родственной (перекрёстной): частичной или полной.

Соединения, ингибирующие разрушение антибиотиков:

-сульбактам — инактивирует -лактазы микробов,

-тазобактам —//—,

-клавулоновая к-та (клавулонат) —//—,

-циластин — ингибирует дегидропептидазу I, образующуюся в почках человека (имипенем/циластин).

Пневмония (П)—острое инфекционное воспаление лёгких, возникающее самостоятельно или как осложнение других болезней; воспаление, локализующееся в альвеолах, бронхиолах, межуточной соединительной ткани, в микрососудах, т.е. охватывающее ацинус — первичную структурно-функциональную единицу лёгкого.

Этиология пневмонии — микробная:

-пневмококк, стафилококк, микоплазмы, хламидии (редко), вирусы.

Очаговая пневмония — бронхопневмония — следствие распространения бронхита на нижние отделы дыхательных путей; захватывает 1-2 (редко больше) сегментов лёгкого.

Крупозная пневмония — плевропневмония — пневмония, осложнившаяся сухим плевритом; захватывает, как правило, долю лёгкого.

Стадии пневмонии: инкубационный период, начало, разгар, разрешение.

Критерии тяжести пневмонии: степень ДН, выраженность интоксикации, наличие осложнений, переносимость и эффективность лечения.

Осложнения пневмонии:

лёгочные: парапневмонический плеврит, эмпиема плевры, абсцесс, гангрена, множественная деструкция лёгких, бронхообструктивный синдром, острая ДН за счёт массивного поражения лёгких или его отёка;

внелёгочные: острое лёгочное сердце, инфекционно-токсический шок, неспецифические эндокардит, миокардит, перикардит, сепсис, менингит, менингоэнцефалит, ДВС-синдром, психозы (за счёт повышенного гемолиза, особенно при микоплазменных и вирусных пневмониях, а также у больных алкоголизмом).

«Практическая» классификация пневмоний (Европейское респираторное общество, Американское торакальное общество):

1. Домашние (внебольничные) пневмонии

2. Госпитальные (нозокомиальные) пневмонии

Принципы лечения пневмоний:

1. Антибиотикотерапия.

2. Обеспечение отхождения мокроты.

3. Уменьшение интоксикации.

4. Улучшение микроциркуляции.

5. Воздействие на медиаторы воспаления.

6. Воздействие на иммунный статус больного.

7. Симптоматическая терапия.

8. Реабилитационные мероприятия.

Выбор антибиотика осуществляется эмпирически после анализа клинической ситуации.

Длительность Аб-терапии — от 3-х дней до 3-х недель (обычно 10-14 дней).

Эффективность Аб оценивается через 48-72 часа о начала его приёма. Поводом для отмены является отсутствие эффекта в течение 3-х суток.

Отмена Аб может быть осуществлена через 2-3 дня после нормализации температуры тела.

Требования к Аб:

1. Высокая активность против выделенного (вероятного) возбудителя болезни.

2. Способность создавать в очаге поражения концентрации, значительно превышающие минимально подавляющую.

3. Высокая степень безопасности — широкий терапевтический диапазон.

4. Хорошая переносимость.

5. Множественные пути метаболизма и экскреции.

МПК — минимально подавляющая концентрация (Аб) — концентрация Аб, которая in vitro полностью подавляет видимый рост выделенного штамма возбудителя. МПК должна быть в пределах от 0,0Х до 0,00Х мкг/мл и ниже.

Резистентные штаммы возбудителя — те, которые продолжают рост и размножение при концентрации Аб в среде > 32 мкг/мл.

Чувствительность культурального метода должна быть 10² КОЕ/мл. Оценка метода дисков — по задержке роста: чувствительность высокая d > 25 мм, чувствительность умеренная d = 15-25 мм, чувствительность низкая d < 15 мм.

СТК – средняя терапевтическая концентрация Аб в тканях и жидкостях организма должна быть в 4-5 раз больше МПК; при иммунодефиците — в 15-20 раз; при менингите — в 10-20 раз и т.д.

Биоусвояемость Аб: высокая > 60 , умеренная > 30, низкая < 30.

Эффективность бактерицидных Аб — через 1-2 дня, лечить  7 дней; бактериостатических — через 3-4 дня, лечить 10-14 дней.

Гр– палочки чаще всего находятся в ассоциации с гемофильной палочкой, которую в отечественных лабораториях определяют плохо.

Персистирующие внутриклеточно хламидии, легионеллы, микоплазмы, уреаплазмы не чувствительны к -лактамным Аб.

Бензилпенициллин увеличивает резистентность пневмококков и стафилококков к бакпрепаратам; не активен в отношении других возбудителей П.

Цефалоспорины II поколения (цефуроксим) — средство первого ряда для лечения внебольничных П.

Цефалоспорины III поколения (цефотаксим и цефтриаксон) — препараты выбора при лечении П. у пожилых.

Аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин, канамицин) не действуют на основных возбудителей внебольничной П.

Макролиды (азитромицин, эритромицин, кларитромицин, спирамицин, олеандомицин, рокситромицин, медикамицин) эффективны у детей, у лиц < 65 лет.

Экспекторанты, муколитики: амброксол (амбробене, амброгексол, лазолван), ацетилцистеин (мукобене), бромгексин, мукалтин, корень солодки.

Усиливают микроциркуляцию: гепарин, трентал, курантил, плазма свежезамороженная; ингибиторы протеаз (контрикал); физиолечение.

Ингибиторы медиаторов воспаления: ацетилцистеин, токоферол, метионин, витамин С; ГКС (в малых дозах).

Ступенчатая терапия (антибиотиками) — режим лечения, при котором осуществляют переход с парентерального на пероральное введение антимикробных препаратов после улучшения состояния больного.

Превентивное назначение антимикробных препаратов — назначение антимикробных препаратов лицам без клинических и лабораторных проявлений инфекции для предотвращения её развития.

Дозирование аминогликозидов предполагает реализацию двух положений:

1) доза (у взрослых и детей) должна рассчитываться, исходя из МТ;

2) доза должна быть скорригирована на возраст, функциональное состояние почек, локализацию инфекции.

1. Дозы у детей > 1 мес.исходя из МТ:

стрептомицин, канамицин, амикацин — 15-20- мг/кг/сут (в 1-2 введения);

гентамицин, тобрамицин — 3-5 мг/кг/сут (в 1-2 введения);

нетилмицин — 4-6,5 мг/кг/сут (в 1-2 введения).

2. Аминогликозиды в жире не накапливаются, поэтому их дозы при ожирении следует уменьшать пропорционально степени ожирения. Так, при МТ на 25% выше должной дозу снижают на 25%, и наоборот.

3. Дозы аминогликозидов у новорождённых в перечёте на кг МТ выше, чем у взрослых, а у стариков — меньше (при условии сохранной функции почек во всех случаях).

4. При снижении КК (клиренса креатинина) на 25% закономерно проявляется нефротоксичность аминогликозидов. Снижение КК на 50% — основание для отмены аминогликозида. Последующие дозы аминогликозида определяются по формуле:1-я доза (мг)  КК / 100.

5. Кратность введения аминогликозидов традиционно — 2-3 раза/сут; сейчас доказано, что можно 1 раз/сут. Однако в/м это сделать трудно. Можно в/в капельно в течение 15-20 мин. Исключение: новорождённые, больные менингитом, эндокардитом.

6. Дозировка в зависимости от тяжести и локализации инфекции:

• менингит, пневмония — максимальные дозы;

• пиелонефрит, бак. эндокардит — средние дозы.

Фторхинолоны (II поколение хинолонов). К ним малочувствительны большинство пневмо-, стрепто-, энтерококков, хламидии, микоплазмы, спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Хинолоны III поколения более активны, а IV поколения — высокоактивны в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и др.

Побочные класс-эффекты хинолонов: торможение хрящевой ткани у неполовозрелых животных; развитие тендинитов (воспаления сухожилий); фотодермиты; аритмогенные эффекты и увеличение Q-T ЭКГ; резкое увеличение нефротоксичности при сочетанном применении с НПВП; ингибирование метаболизма в печени теофиллина.

Стандарты этиотропной терапии пневмоний у взрослых

Особенности патологии	Возбудитель	Препараты
		выбора	альтернативные
Внебольничная пневмония
на дому	Стрептококки Моракселлы Хламидии Вирусы	Макролид Амоксициллин	Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам Доксициллин Левофлоксацин Моксифлоксацин
в общей палате		Пенициллин Ампициллин + макролид	ЦС II-III + макролид Левофлоксацин Моксифлоксацин
в ПИТ	Легионеллы пневмофильные	Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам ЦС III-IV + макролид Левофлоксацин Моксифлоксацин	Имипенем Меропенем + макролид
Нозокомиальная пневмония
в общей палате	Энтеробактерии Стрептококки Синегнойные палочки Актиномицеты Золотящийся стафилококк Легионеллы	Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам ЦС II-III	ФХ Имипенем Меропенем Цефоперазон/сульбактам Цефелим
в ПИТ		Имипенем Меропенем Цефипем	Цефоперазон/сульбактам Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам