3.1 Пути проникновения ксенобиотиков в организм, их метаболическое превращение и выделение

Ксенобиотики, попав в организм через желудочно – кишечный тракт (ЖКТ), легкие, кожу, всасываются в кровь и разносятся по организму в свободной или в связанной форме.

Способностью связывать ксенобиотики обладают альбумины, гликопротеиды и липопротеиды плазмы крови. В основе лежит образование между ними свободных водородных и ионных связей. Положительно заряженные ксенобиотики могут адсорбироваться на отрицательно заряженной мембране эритроцитов. Характер распределения токсикантов в организме определяется общими закономерностями (изложенными выше). Дополнительными факторами, влияющими на процесс, являются интенсивность кровоснабжения органов, а также суммарная площадь их капиллярного русла.

Важным элементом распределения некоторых ксенобиотиков является их депонирование. Депонирование– это накопление и длительное сохранение химического вещества в одном или нескольких органах (тканях). В основе депонирования лежат два явления:

• высокое физико-химическое сродство ксенобиотика к неким компонентам биосистемы;

• кумуляция благодаря избирательному, активному захвату токсиканта клетками органа (ткани).

Многие ксенобиотики в организме подвергаются метаболическим превращениям (биотрансформации). Основной биологический смысл биотрансформации – превращение исходного токсиканта в форму, удобную для скорейшей экскреции. Биотрансформация – ферментативный процесс.

Выделяют две фазы метаболических превращений чужеродных соединений.

1. Фаза окислительной, восстановительной, либо гидролитической трансформации молекулы

2. Фаза синтетических превращений

В 1-ой фазе происходят следующие реакции биотрансформации:

• окисление - гидроксилирование, декарбоксилирование, образование оксидов, десульфирование, дегалогенирование молекул, окисление спиртов и альдегидов;

• восстановление – восстановление альдегидов, азонитровосстановление;

• гидролиз - расщепление эфиров, амидных связей.

Основные энзимы, активирующие процессы 1-ой фазы: цитохром Р-450, зависимые оксидазы смешанной функции, флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции, алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназы.

Нередко в результате метаболизма вещества, на первом этапе образуются промежуточные продукты, обладающие высокой биологической активностью.

Во 2-ой фазе происходят реакции биотрансформации:

• конъюгация промежуточных продуктов с глюкуроновой, серной кислотой, с глутатионом;

• метилирование;

• ацетилирование;

• образование меркаптосоединений.

Присоединение осуществляется к функциональной группе токсического вещества. В результате этого молекула становится более полярной, менее липидорастворимой и поэтому легко выводится из организма.

Одним из важнейших моментов является изучение метаболических процессов, в результате которых нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в соединение более токсичное, чем исходное. Такое явление называется «летальный синтез».

Основным органом, метаболизирующим ксенобиотики, является печень. В меньшей степени – легкие, почки, кишечник, кожа. Некоторые вещества метаболизируют в крови.

Выделение токсиканта из организма происходит как в неизмененном виде (например, летучие соединения могут выводиться легкими, низкомолекулярные высокоионизированные соединения выводятся с мочой) или в виде конъюгатов. При этом продукты метаболизма с молекулярной массой до 300 выводятся мочой, а свыше 300 – желчью.