Регуляция липидного обмена

При физиологических условиях депонирование липидов и их мобилизация, а, следовательно, синтез и распад жирных кислот протекают с примерно одинаковыми скоростями, уравновешивая друг друга, что сопровождается периодическим преобладанием противоположно направленных процессов. Общая схема взаимосвязи этих процессов выглядит следующим образом:

1.      При ограниченном потреблении углеводов с пищей или нарушении их использования (дефицит инсулина) усиливаются мобилизация жирных кис­лот и их транспорт кровью в печень. В этом случае снижается скорость потребления ацетил-КоА по двум путям: 1 – вовлечение в цикл Кребса и для синтеза жирных кислот в печени. Скорость потребления ацетил-КоА в цикле Кребса падает в связи с уменьшением количества промежуточных продуктов обмена углево­дов, которые в норме активируют начальные процессы цикла Кребса. Торможение синтеза жирных кислот в печени вызвано замедлением скорости образования продуктов цикла Кребса и снижением активности ацетил-КоА-карбоксилазы, которая катализирует превращение ацетила-КоА в малонил-КоА — первый продукт синтеза жирных кислот.

В итоге больше ацетил-КоА направляется на синтез ацето-ацетил-КоА, который используется для образования кетоновых тел и синтеза холестерола. При углеводном голодании содержание кетоновых тел может существенно повышаться, вплоть до появления запаха ацетона в выдыхаемом воздухе. Это состояние носит название кетоз. Причины кетоза – любые состояния, затрудняющие использование углеводов: ограни­чение в питании (концентратный тип кормления жвачных животных, острое голодание кошек и т.д.), нарушения всасывания углеводов, сахарный диабет. Все перечисленные причины ведут к энергетичес­кому голоданию либо в связи с недостаточным синтезом АТФ, либо с ее усиленным расходованием. Компенсация энергетического голодания может быть достигнута ускоренным окислением липидов. Кетоз при этом сопровождается интенсивным липолизом и гиперлипемией (жирные кислоты транспортируются в печень интенсивнее обычного).

2.       При достаточном поступлении углеводов с пищей и нормальном поступлении глюкозы в клетки, обеспечиваемом инсулином, увеличивается содержание метаболитов цикла Кребса. Два из них (цитрат и изоцитрат) стимулируют ацетил-КоА-карбоксилазу, которая катализирует образование малонил-КоА – перво­го продукта на пути синтеза жирных кислот. Следовательно, ускорится и синтез последних. Накопление ацетил-КоА тормозит декарбоксилирование пирувата. В связи с этим повышается использование глюкозо-6-фосфата по пентозофосфатному пути, а это ведет к накоплению НАДФ*Н₂, необходимого для синтеза липидов. Причина накопления ацетил-КоА не только интенсивный распад глюкозы, но и накопление достаточного количества АТФ. Избыток АТФ тормозит в цикле Кребса дегидрогеназу изоцитрата, накапливается его предшественник – цитрат, который уходит из митохондрий и в цитоплазме распадается до ацетил-КоА.

Повторим, что в норме пополнение и расходование липидов изменяются таким образом, что периодически один из процессов преобладает над другим и это обеспечивает гомеостаз липидов.

Контроль скорости мобилизации и липогенеза осуществляют гормоны. Моби­лизация начинается с активации липолиза. Этот процесс активируют адреналин и норадреналин, кортикостероиды, глюкагон и гормоны гипофиза – вазопрессин, АКТГ и липотропины. Одновременно эти гормоны ограничивают стимуляцию липогенеза инсулином. В целом эффект этих гормонов проявляет­ся ускоренным липолизом и замедленным липогенезом, что вызывает повыше­ние содержания жирных кислот в крови.

Обратный процесс – накопление липидов в депо – стимулирует инсулин: этот гормон активирует липогенез, обеспечивая транспорт глюкозы в клетку и ее окисление по основному пути. Это сопровождается накоплением ацетил-КоА и т.д. (см. выше), а также тормозит липолиз.

В итоге можно сделать вывод о том, что избыточное поступление углеводов с пищей, не компенсируемое энерготратами, может сопровождаться чрезмер­ным накоплением липидов. Недостаточное поступление углеводов с пищей или не компенсируемые углеводами энерготраты, а также нарушения потребления глюкозы клетками (диабет сахарный) сопровождаются мобилизцией липидов и появлением кетоза.

Отметим еще одно обстоятельство. В печени синтезируются триглицериды и фосфолипиды. Те и другие строятся на основе одинаковых предшес­твенников – глицерофосфата и жирных кислот, что определяет конкуренцию за эти компоненты. Для синтеза фосфолипидов требуются, кроме того, еще и азотистые основания, в частности холин. Это соединение может лимитировать синтез фосфолипидов, так как в питании его может недоставать, а синтез холина в организме требует присутствия донаторов метальных групп. При дефиците холина или донаторов метальных групп, а также соединений, транспортирующих метильные группы, затрудняется синтез фосфатидилхолина, одного из наиболее распространенных фосфолипидов. В этом случае чрезмерно усиливается синтез ацилтриглицеридов, что может привести к жировому перерождению печени – избыточному накоплению липидов в клетках с последующим их перерождением и замещением соединительной тканью. При этом положительный эффект оказывает дополнительное введение таких донаторов метильных групп, как метионин, витамин В₁₅, витамин В₁₂, а также холин.

В регуляции отложения жира в жировой ткани значительную роль выполняют сами адипоциты (жировые клетки). При насыщении триглицеридами адипоциты выделяют белок – лептин. Это белок, состоящий из 167 аминокислот. Лептин взаимодействует с рецепторами в гипоталамусе, в результате чего снижается секреция нейропептида Y, стимулирующего «пищевое поведение» (т.е. аппетит). Таким образом, уменьшение потребления пищи способствует предотвращению ожирения.