Клиническая фармакология для стоматологов

Основные терапевтические эффекты. Традиционно у транквилизаторов выделяют 6

основных эффектов, выраженность каждого из которых и их соотношение у разных препаратов варьируют в широких пределах.

Седативное действие заключается в подавлении реакции на постоянные раздражители со снижением уровня спонтанной активности и мышления.

Анксиолитическое или транквилизирующее (успокаивающий) действие проявляется уменьшением тревоги, страха, эмоциональной напряженности.

Миорелаксантное (центральное миорелаксантное) действие может рассматриваться как положительный клинический эффект при применении анксиолитиков для снятия напряжения, чувства страха, возбуждения, а также при мышечных спазмах и при общей анестезии, однако нередко возникающее ощущение слабости, вялости, усталости лимитирует использование транквилизаторов.

Снотворное или гипнотическое действие в виде уменьшения длительности периода засыпания, количества пробуждений и увеличения общей продолжительности сна в зависимости от применяемой дозы присуще всем бензодиазепинам, но особенно – препаратам с коротким Т1/2.

Вегетостабилизирующее действие заключается в регулировании деятельности вегетативной нервной системы; оно используется для купирования нейровегетативных проявлений тревоги и диэнцефальных кризов.

Противосудорожное действие проявляется в дозах, не вызывающих глубокое подавление функции ЦНС, т.е. при сохранении умственной и физической активности, и

развивается, благодаря непосредственному подавлению судорожной активности ЦНС.

Имеется еще, по крайней мере, 2 важных терапевтических эффекта, используемых при проведении обезболивания.

1.потенцирование действия наркотических и ненаркотических анальгетиков.

2.антеградный амнестический эффект, то есть ослабление кратковременной

(оперативной) памяти и затруднение вспоминания событий, произошедших во

время действия препарата; достигается при парентеральном введении бензодиазепинов с целью премедикации.

У некоторых анксиолитиков можно выделить дополнительные эффекты:

-психостимулирующий и тимоаналептический;

-антифобический.

Фармакокинетика.

Абсорбция. При приеме внутрь бензодиазепины хорошо всасываются из ЖКТ и достигают максимальной концентрации в крови через 1-4 часа. Диазепам всасывается быстрее, чем другие бензодиазепины и его используют, когда нужно быстро достичь анксиолитического эффекта. При внутримышечном введении биодоступность диазепама невелика, тогда как лоразепам всасывается быстро и полно. На всасывание влияет липофильность и кислотность препаратов.

Связь с белками плазмы. Бензодиазепины на 60–95% (до 99% – диазепам)

связываются с белками плазмы. При гипопротеинемии больные более чувствительны к ним.

Распределение в организме. Быстрота и длительность действия бензодиазепинов зависит от их растворимости в жирах. Более липофильные быстрее проникают в ЦНС, но и быстрее перераспределяются из нее в жировую ткань. Перераспределение бензодиазепинов ведет к прекращению их основных клинических эффектов. Так, более липофильный диазепам действует быстрее, чем менее липофильные хлордиазепоксид и лоразепам, но действие последних более длительно. Бензодиазепины хорошо проникают через плацентарный барьер.

Метаболизм и элиминация. Все бензодиазепины метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Большинство препаратов окисляется микросомальными ферментами печени, затем образовавшиеся метаболиты окончательно инактивируются и в виде глюкуронидов выводятся с мочой и, частично (10%), с фекалиями.

Некоторые бензодиазепины (лоразепам) метаболизируются путем связывания с глюкуроновой кислотой без предварительного окисления.

Образующиеся при биотрансформации бензодиазепинов длительного действия активные метаболиты обладают еще более длительным периодом полувыведения, чем основной препарат, что замедляет элиминацию и может обусловить кумуляцию (табл. 18.2).

С возрастом или при заболеваниях печени период полувыведения бензодиазепинов может возрасти более чем в 2 раза, что так же способствует развитию кумуляции. В этих случаях предпочтительнее применение оксазепама и лоразепама, которые метаболизируются путем прямого связывания с глюкуроновой кислотой, что в меньшей степени зависит от возраста или исходного состояния печени, чем окислительный метаболизм.

Таблица 18.2. Выведение некоторых бензодиазепинов и их активных метаболитов.

Нежелательные действия.

Седативный эффект – наиболее постоянное осложнение применения анксиолитиков,

и в частности, бензодиазепинов. Повышенная утомляемость, общая слабость, сонливость,

депрессия, ослабление концентрации внимания, трудности при запоминании новой информации, забывчивость – особенно выражены у препаратов длительного действия, что опасно для водителей транспорта и других профессий, связанных с необходимостью концентрации внимания и быстрой реакции.

Кардиодепрессивный эффект бензодиазепинов дозозависим и проявляется в первую очередь при гиповолемии и сердечной недостаточности, когда обычные дозы могут вызывать артериальную гипотензию, обусловленную депрессией сосудодвигательного центра. Токсические дозы угнетают сократимость миокарда и сосудистый тонус за счет не только центральных, но и периферических эффектов и могут вызывать гипотензию,

брадикардию, остановку сердца.

Угнетение дыхания у больных с обструктивными заболеваниями легких могут вызывать даже небольшие дозы бензодиазепинов как за счет снижения чувствительности дыхательного центра к углекислоте, так и за счет центрального миорелаксантного действия.

При передозировке транквилизаторов основная причина смерти – угнетение дыхательного центра.

Дыхательные и сердечно-сосудистые нежелательные эффекты более часто развиваются при внутривенном введении.

Толерантность возникает при длительном применении. Снижение реакции на препарат вследствие снижения реактивности нервной системы (фармакодинамическая толерантность) требует прогрессивного увеличения дозы для получения прежнего эффекта.

Между транквилизаторами, снотворными и алкоголем может развиться частичная перекрестная толерантность.

Местнораздражающее действие развивается при парентеральном введении (более свойственно диазепаму).

Психическая и физическая зависимость вплоть до истинной токсикомании проявляется развитием синдрома отмены при внезапном прекращении приема препарата

(бессонница, тревога, потеря аппетита, тремор, потливость и др.) Зависимость развивается после несколько недель регулярного приема терапевтических доз, хотя возможно и более быстрое ее формирование. Принято считать, что препараты короткого действия формируют зависимость быстрее, и протекает она более тяжело. При этом до появления клинических симптомов синдрома отмены может пройти от 3-4 дней до 2-3 недель лишения (после отмены препаратов короткого действия иногда симптомы могут отмечаться уже через несколько часов, а после препаратов длительного действия некоторые симптомы могут отмечаться даже через несколько месяцев). Поэтому при назначении транквилизаторов бензодиазепинов необходимо соблюдать следующие правила:

-Начинать с максимально малой дозы.

-Не прописывать бензодиазепины молодым пациентам.

-Если не наблюдается улучшения состояния в течение 4-6 недель, прекратить лечение.

-При панических атаках, фобических расстройствах предпочтительно использовать антидепрессанты. При вегетативных симптомах применять бета-блокаторы.

-Выписывать рецепт на ограниченный период времени.

-Предпочтение при лечении тревоги бензодиазепинами с длительным периодом полувыведения.

-Пожилым и соматически ослабленным больным назначаются препараты без активных метаболитов.

-Соблюдать осторожность с пациентами, склонными к зависимости.

-Постоянное наблюдение за больными, получающими бензодиазепины

Редкие нежелательные эффекты:

-парадоксальная реакция в виде двигательного возбуждения, раздражительности,

агрессивности, усиления тревоги;

-на фоне регулярного приема бензодиазепинов возможно развитие эйфории,

головной боли, головокружения, расстройств восприятия (в том числе усиление слуховых ощущений), галлюцинаций (чаще на фоне злоупотребления алкоголем,

употребления наркотиков, при приеме других лекарств, угнетающих ЦНС),

парестезий, нарушения функции ЖКТ, печени, снижения либидо, появления

мышечной слабости, мышечного спазма, ларингоспазма, атаксии, недержания мочи, цитопении, реакций гиперчувствительности, изменений массы тела.

Лекарственные и другие взаимодействия см. табл. 18.3.

Таблица 18.3. Лекарственные и другие взаимодействия.

Все транквилизаторы противопоказаны лицам, деятельность которых связана с

«опасными» машинами, вождением автотранспорта и другой деятельностью,

связанной с повышенными вниманием.

Применение при беременности. Бензодиазепины при беременности противопоказаны.

Применение в первом триместре повышает риск врожденных пороков; при приеме в конце беременности возможно развитие неонатальной гипертермии, гипотонии, респираторной депрессии; при регулярном применении возможно развитие синдрома отмены у младенца.

Применение при лактации. Бензодиазепины проникают в грудное молоко, и их применение при лактации противопоказано.

Применение у детей. Дети первых недель жизни неспособны метаболизировать бензодиазепины.

Препараты

Диазепам (диазепам, реланиум, релиум, седуксен, сибазон). Внутрь назначается по 5-

10 мг за 30-60 мин до вмешательства; при курсовом лечении – 2-5-10 мг три раза в сутки, при средней суточной дозе 15-30 мг. У больных старше 60 лет начальная доза – 2 мг два раза в сутки. В/в для кратковременного наркотического сна при сложных диагностических и лечебных вмешательствах вводится 20-30 мг медленно (со скоростью 2,5 мг за 30 с). У детей:

200-300 мкг/кг массы тела или 1 мг на год жизни. При судорожном припадке – в/в 10-20 мг,

при необходимости – повторно 20 мг через 30-60 мин.

Выпускается в драже и таблетках по 2, 5 и 10 мг, и виде 0,5% раствора для инъекций в ампулах по 2 мл (5 мг/мл).

Лоразепам (лорафен, апо-лоразепам). Применяется для премедикации в дозе 2 мг внутрь за час до операции; при курсовом лечении применяют внутрь по 1 мг 2-3 раза в сутки.

У пожилых и ослабленных больных суточная доза не должна превышать 1-2 мг.

Предпочтителен у пациентов с нетяжелыми нарушениями функции печени.

Выпускается в драже по 1 и 2,5 мг; в таблетках по 0,5, 1, 2 мг.

Мидазолам (дормикум). Применяется для премедикации внутрь в дозе 15 мг

(пожилым и ослабленным больным – 7,5 мг) за 30-40 мин до вмешательства, в/м – 1-15 мг за

20-30 мин до вмешательства; у детей – 0,15-0,2 мг/кг массы тела, в/в 2,5–5 мг за 5-10 мин до операции; как компонент общей аналгезии.

Выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, по 7,5 и 15 мг, и в виде 0,5% раствора для инъекций в ампулах по 1 и 3 мл (5 мг/мл).

Медазепам (мезапам, рудотель). Применяется в качестве дневного транквилизатора.

Миорелаксирующее и седативное действие выражено значительно меньше чем у других бензодиазепинов. Назначается внутрь при состоянии тревоги по 10–20 мг за 30–40 мин перед стоматологическим вмешательством, при нарушении сна; пожилым и пациентам с нарушением функции почек дозу уменьшают в 2 раза.

Выпускается в таблетках по 10 мг.

Оксазепам (нозепам, тазепам). Уступает диазепаму по транквилизирующей активности. Применяется внутрь при состоянии тревоги по 5-10 мг за 30-40 мин перед стоматологическим вмешательством. При амбулаторном курсовом лечении средняя суточная доза составляет 30-50 мг. Необходимо соблюдать осторожность при склонности пациента к гипотонии.

Выпускается в таблетках по 10 мг.

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам). Обладает более выраженным анксиолитическим действием, чем большинство других бензодиазепинов, вызывает седативный эффект. Назначается внутрь до 0,5–1,0 мг за 40–60 мин до вмешательства. Для курсового приема – 0,25–0,5 мг два–три раза в день, средняя суточная доза 2-3 мг. Для премедикации или для купирования страха, тревоги, психомоторного возбуждения,

вегетативных пароксизмов назначается в/м или в/в (струйно или капельно) по 0,5-1 мг. У

пожилых доза уменьшается в 2 раза.

Выпускается в таблетках по 0,5, 1 и 2,5 мг; в виде 0,1% раствора для внутривенного и внутримышечного введения в ампулах по 1 мл.

Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум). Применяется внутрь. Для премедикации назначается по 5–10 мг за 40–60 мин до вмешательства (возможно в течение суток перед вмешательством двухчетырехразовое назначение по 5–10 мг). При курсовом приеме средняя суточная доза составляет 30–50 мг в 3–4 приема.

Выпускается в таблетках покрытых оболочкой по 5 и 10 мг.

Тофизопам (грандаксин) Занимает промежуточное место между малыми транквилизаторами и психоэнергетиками. Оказывает действие на лимбическую систему,

средние и низшие структуры ретикулярной формации и др. структуры. Проявляет анксиолитический эффект, не влияет на способность умственной концентрации и работоспособность. Применяется при заболевания, сопровождающиеся вегетативными расстройствами, напряжением, апатией, тревогой, усталостью, беспокойством, реактивной депрессией, псевдоангиозными болями. Выпускается в таблетки по 0,05 г. Применяется обычно по 1-2 таблетки 1-3 раза в день в виде курсового лечения.

Флумазенил (анексат) – производное бензодиазепинов с высоким сродством к бензодиазепиновым рецепторам и без стимулирующего эффекта; действует как конкурентный антагонист. Устраняет центральный эффекты бензодиазепинов, но не предотвращает действие на ЦНС других седативных, снотворных средств, этанола,

опиоидов, общих анестетиков.

Показание: передозировка бензодиазепинов.

Фармакокинетика. При в/в введении действует быстро, но непродолжительно.

Метаболизируется с образованием неактивного метаболита, который выводится с желчью.

Период полувыведения составляет 50-60 мин. Действие бензодиазепинов длится дольше, чем эффект флумазенила, что требует повторного его введения.

Нежелательное действие: реакции гиперчувствительности, возбуждение,

головокружение, тошнота, нарушения сознания, у больных с эпилепсией в анамнезе могут развиться судороги; у пациентов с черепно-мозговыми травмами может повыситься внутричерепное давления; у пациентов с физической зависимостью от бензодиазепинов развивается тяжелый абстинентный синдром.

В течение суток следует воздержаться от работы, требующей повышенного внимания.

Режим дозирования: в/в по 0,2 мг в течение 15 с (с возможным последующим введением по 0,1 мг каждую минуту до максимальной дозы 1 мг).

Выпускается в виде 0,01% раствора для внутривенного введения в ампулах по 5 мл

(0,1 мг в 1 мл).

Контрольные вопросы

1. Стоматолог использовал для премедикации препарат, после введения которого, у

пациента в течение дня отмечалась сонливость. Укажите этот препарат.

А. Кеторол. Б. Диазепам. В. Атропин. Г. Фентанил.

Д. Диклофенак.

2.При применении диазепама возможны все нежелательные эффекты, кроме:

А. Мышечная слабость.

Б. Артериальная гипотония при парентеральном введении. В. Нарушение дыхания при парентеральном введении.

Г. Зависимость при длительном приеме. Д. Синдром Рейно.

3.У каких пациентов повышен риск развития нежелательных эффектов бензодиазепинов?

А. Представители негроидной расы. Б. Алкоголики.

В. Женщины.

Г. Больные язвенной болезнью.

Д. Больные доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

4.Какое из приведенных утверждений неверно?

А. При биотрансформации лоразепама не образуется активных метаболитов. Б. Диазепам применяется у пациентов с нарушением функции печени.

В. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин обладает выраженной транквилизирующей активностью.

Г. После использования бензодиазепинов развивается нарушение концентрации внимания.

Д. У пациентов пожилого возраста бензодиазепины применяют в уменьшенных дозах.

5.Взаимодействие бензодиазепинов с какими препаратами проявляется усилением седации?

А. Антигистаминные. Б. Рифампицин.

В. Гипотензивные. Г. Диуретики.

Д. Все верно.

6.Из перечисленных ниже утверждений укажите неправильное.

А. При биотрансформации диазепама образуются активные метаболиты, обладающие более длительным Т1/2, чем диазепам.

Б. При длительном применении бензодиазепинов развивается физическая и психическая зависимость.

В. Бензодиазепины применяются для купирования гипертонического криза.

Г. Регулярный прием бензодиазепинов противопоказан у пациентов с синдромом ночного апноэ.

Д. Флумазенил применяют при передозировке бензодиазепинов.

7.Какой из перечисленных факторов не может способствовать кумуляции бензодиазепинов?

А. Нарушение функции печени. Б. Пожилой и старческий возраст. В. Алкоголизм.

Г. Курение.

Д. Прием эритромицина.

8.Какие эффекты возможны при внутривенном введении диазепама?

А. Угнетение дыхания. Б. Гипотензия.

В. Антероградная амнезия. Г. Брадикардия.

Д. Все верно.

9.Какой нежелательный эффект не может развиться при применении бензодиазепинов?

А. Острая почечная недостаточность.