1) Увеличение в цитозоле и митохондриях клетки концентрации Ац вследствие нарушения согласованности в окислении этанола и Ац;

2) повышение в цитозоле и несколько меньше в митохондриях относительной доли NADH (отношение NADH/ NAD+ увеличивается). Это связано с интенсивной работой NAD-зависимых АДГ и АцДГ, т.е. превращением этанола в Ац и уксусную кислоту;

3) угнетение активности NADH-дегидрогеназы митохондриальной дыхательной цепи при воздействии этанола и особенно Ац. Снижаются окисление субстратов при участии NAD-зависимых дегидрогеназ и поглощение кислорода митохондриями. Окисление янтарной и аскорбиновой кислот при этом не тормозится;

4) угнетение NADH-дегидрогеназы Ац препятствует окислительной регенерации NAD+ и еще более увеличивает относительный избыток NADH.

Биологические свойства этанола

Биологическое действие этанола и образующегося из него Ац многогранно. Условно можно выделить физико-химические, мембранотропные, метаболические, наркотические и токсические эффекты этанола.

Этанол относительно индифферентен в химическом отношении. Амфифильность молекулы этанола обеспечивает его распределение в организме как в водных средах, так и в липидных фазах (мембранах). Для этанола не существует специальных рецепторов как, например, для классических наркотиков. Все это обусловливает, во-первых, неспецифичность действия этанола на центральную нервную систему подобно другим средствам для наркоза алифатического ряда. Этанол усиливает проницаемость гематоэнцефалического барьера, в том числе для других веществ, проникает в мозг, нарушает структуру и функции мембран и вызывает метаболические изменения в клетках мозга (см. далее). Во-вторых, эффективная доза этанола в 1000 раз и более выше, чем для опиоидов, которые специфически реагируют со своими рецепторами: «эйфоризирующая» доза этанола составляет 0,2-0,5 г/кг, а морфина — 0,1 мг/кг.

Физико-химические эффекты этанола рассмотрены ранее. По существу они определяют его мембранотропное действие. Кроме того, к физико-химическим эффектам можно отнести способность этанола повышать осмотическое давление плазмы крови, например, при концентрации 1 г/л, сопоставимой с концентрацией глюкозы в крови.

Метаболизм изменения при алкогольной интоксикации

При небольшой «эйфоризирующей» дозе (0,2—0,5 г/кг) на первый план выступает мембранотропное действие этанола — его распределение в липидной фазе мембран и изменение функционирования мембранных рецепторов и ферментов. Этанол активирует аденилатциклазу мембран и угнетает активность альфа-2-адренергических рецепторов в окончании нейронов (эти рецепторы являются негативными регуляторами секреции катехоламинов). Из депо пресинаптической мембраны в щель адренергического синапса освобождается норадреналин, особенно в тех участках мозга (гипоталамус, средний мозг), которые регулируют эмоциональное состояние и мотивационные процессы. Этанол угнетает системы обратного захвата катехоламинов пресинаптической мембраной и их ферментативной инактивации. Возникает раздражение адренергических структур мозга, что вызывает эйфорию и возбуждение. Эта фаза подкрепляется энергетически: в печени и других органах быстро и согласованно окисляются этанол и Ац и образуется АТР. Токсические явления не возникают. В результате такой стресс-реакции нервной системы на этанол происходит также дополнительная секреция катехоламинов из надпочечников и повышается их уровень в крови. Последнее приводит к усилению гликогенолиза в печени и кратковременной глюкоземии. Легкое алкогольное опьянение ограничивается психотропными эффектами (эйфория, возбуждение). Концентрация этанола в крови обычно не превышает 1,5 г/л .

При более высоких дозах этанола развивается среднее алкогольное опьянение с психотропными и токсическими эффектами (концентрация алкоголя в крови 1,5—2,5 г/л при дозе 1,5—2,0 г/кг) или тяжелая алкогольная интоксикация (концентрация алкоголя в крови более 2,5 г/л при дозе более 2 г/кг). При этом происходят следующие биохимические изменения:

1) наряду с катехоламиновой эйфорией усиливаются другие мембранотропные эффекты этанола (уменьшение вязкости мембран или их «текучесть»), наступают более глубокие нарушения функционирования мембранных рецепторов и ферментов;

2) в цитозоле и митохондриях клетки повышается концентрация Ац и создается относительный избыток NADH. Ац и NADH являются главными медиаторами экзогенного этанола, которые определяют его способность изменять свойства белков, ферментов и нарушать разнообразные метаболические процессы. В частности, гиперпротонемия (избыток NADH) способствует восстановлению кетокислот в оксикислоты и увеличению содержания последних (яблочной, молочной, бетта-оксимасляной и др.). Кислотно-щелочное равновесие сдвигается в сторону ацидоза. Уменьшается окисление изолимонной, яблочной, глутаминовой, бетта-оксимасляной кислот, этанола, Ац как вследствие дефицита NAD+, так и в результате прямой инактивации Ац NAD-зависимых дегидрогеназ;

3) снижается скорость реакций не только дыхательной цепи, но и цитратного цикла. Последнее связано с рядом обстоятельств: дефицит NAD+ и/или ингибирование некоторых NAD-зависимых дегидрогеназ; дефицит кетокислот; дефицит СоА-SH вследствие его «замораживания» в «этанольном» ацетил-СоА и прямой реакции Ац с тиольными группами СоА-SH; модификация гемоглобина Ац с уменьшением его сродства к кислороду. Все это тормозит поглощение кислорода клетками;

4) угнетение тканевого дыхания, уменьшение выхода АТР вызывают торможение физиологической активности клеток. Это является одной из причин развития наркотического состояния мозга (при концентрации этанола в крови около 3—4 г/л);

5) для энергетического обеспечения клеток возникает компенсаторная реакция — активация FAD-зависимой сукцинатдегидрогеназы (СДГ), которая катализирует окисление эндогенной янтарной кислоты. Активация СДГ и окисление янтарной кислоты характерны как для интенсивного однократного, так и особенно для систематического употребления алкоголя. Имеются данные о том, что механизм активации СДГ связан с уменьшением свободного убихинола QH2, ингибитора СДГ, который ковалентно связан Ац;

6) равновесие реакции превращения пировиноградной кислоты в молочную сдвинуто в сторону образования молочной кислоты.

Уменьшается образование пировиноградной кислоты. Ац угнетает карбоксикиназу фосфоенолпировиноградной кислоты. Вследствие этого снижается интенсивность глюконеогенеза в печени, что проявляется в виде гипоглюкоземии, особенно на фоне нерегулярного питания и физических нагрузок в сочетании с алкоголем.

Для хронической алкогольной интоксикации характерно следующее:

1) усилены метаболические нарушения и изменения мембран, как при острой алкогольной интоксикации;

2) в результате систематического поступления значительных количеств этанола активируются АДГ, цитохром Р-450, увеличивается скорость образования Ац и содержание его в печени, мозге и других органах. Это является главной причиной алкогольной интоксикации. Последняя наиболее выражена у людей монголоидной расы, для которых характерны высокоактивная АДГ и низкоактивная АцДГ. Монголоиды дают часто яркую токсическую «флаш»-реакцию на этанол (жар, покраснение, тошнота, рвота). Поэтому среди них по сравнению с европейцами частота алкогольной болезни меньше. Аналогично на создания несоответствия между этанолом и Ац основано использование ингибиторов АцДГ для лечения алкоголизма;

3) «алкогольный» Ац вступает в реакцию с биогенными аминами (дофамином, серотонином) или их метаболитами. В результате образуются сальсолинол, тетрагидропапаверолин, (5-карболины и другие морфиноподобные вещества , которые реагируют с опиатными рецепторами, являясь еще одним из факторов развития алкогольной эйфории и влечения к алкоголю. Постепенно «алкогольные» опиоиды, конкурируя с эндогенными опиоидными нейропептидами, подменяют их и это приводит к снижению концентрации мет-энкефалина и бетта-эндорфина в результате угнетения этанолом их биосинтеза и активации ферментативной деградации. Имеются также данные о прямом влиянии этанола на опиатные рецепторы — о снижении их сродства к опиоидным пептидам;

4) периодический выброс норадреналина в синаптическую щель адренергического синапса приводит у больного алкоголизмом к тренировке систем обратного захвата и деградации катехоламинов. Кроме того, этанол тормозит активность дофамин-бетта-гидроксилазы, т.е. угнетает реакцию дофамин —> норадреналин. Поэтому концентрация последнего в промежутках между приемами этанола снижается, что является одной из причин алкогольной депрессии при отмене этанола. Этанол активирует тирозин-гидроксилазу, увеличивая скорость образования дофамина (тирозин – >ДОФА –> дофамин) и изменяет активность ферментов шунта гамма-аминомасляной кислоты. В случае прекращения приема этанола либо снижении его дозы у больного тяжелой формой хронического алкоголизма развивается синдром отмены, или абстиненции (возбуждение, психоз, бред), одной из причин которого является повышение концентрации дофамина и снижение концентрации гамма-аминомасляной кислоты в мозге. Поэтому для лечения разных форм хронического алкоголизма используют препараты, нормализующие обмен норадреналина, дофамина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты;

5) постоянное окисление этанола приводит к образованию из него значительных количеств ацетил-СоА. До 20—30 % энергетических затрат алкоголика может обеспечиваться за счет этанола (удельная энергетическая ценность 7,1 ккал/г). При больших дозах этанола часть «этанольного» ацетил-СоА не окисляется в реакциях цитратного цикла и дыхательной цепи, интенсивность которых снижена, а используется в печени для синтеза жирных кислот, ТАГ, холестерина и образования ЛОНП. Часть жирных кислот в клетках печени и сердца превращается в сложные эфиры (этанол — жирная кислота) при участии специальной ферментной системы. В итоге в крови больного алкоголизмом (до стадии цирроза печени) регистрируются гипертриацилглицеринемия, общая гиперхолестеринемия с повышением уровня холестерина в составе ЛВП (альфа-холестерин), увеличение содержания ЛОНП;

6) изменяется состав мембран разных клеток: увеличивается содержание в них холестерина, повышается жесткость (ригидность) мембран, снижается их антиокислительная активность вследствие уменьшения количества фосфолипидов. Последнее обстоятельство в сочетании с генерацией активных форм кислорода (О2, Н2О2, НО*) при окислении этанола с участием цитохрома Р-450 и окислении Ац с участием альдегидоксидазы приводит к патологической активации ПОЛ мембран и их повреждениям;

7) особенно значительно нарушаются метаболизм и структура мембран в печени. Основные факторы алкогольного поражения печени: активные формы кислорода, ПОЛ мембран, повышенное содержание Ац, жирных кислот (в результате их синтеза в печени и катехолиндуцированного липолиза в жировой ткани), ТАГ и NADH. Нарушается образование ЛОНП в результате токсического повреждения гепатоцитов и недостаточного поступления аминокислот из кишечника, как следствие затрудняется экспорт ТАГ из печени в жировую ткань. Ац индуцирует синтез коллагена в гепатоцитах. В итоге хронический алкоголизм характеризуется развитием следующих патологических состояний печени: ожирение — жировой гепатоз — фиброз — гепатит — цирроз;

8) при выраженных формах хронического алкоголизма на фоне ожирения печени возможно общее истощение, связанное с мобилизацией жиров в жировой ткани, торможением глюконеогенеза, нерегулярным и неправильным питанием, нарушением обмена витаминов (В6, В12, фолиевая кислота и др.) и металлов;

9) снижение биосинтеза тестостерона как результат угнетения NADP- и NAD-зависимых ферментов, что приводит к относительному и абсолютному избытку эстрогенов, нарушению половой функции и феминизации мужчин. Из-за увеличения жесткости мембран уменьшается их проницаемость для глюкозы и ослабляется регуляторное влияние инсулина на обмен углеводов;

10) вследствие гиперпротонемии и ацидоза повышается содержание мочевой кислоты в крови, что связано со снижением ее растворимости и удаления через почки.

Биохимические основы алкогольной толерантности

Алкогольная толерантность — устойчивость организма к повышенным дозам этанола. В ее основе лежит, во-первых, способность модифицированных мембран и их рецепторов, ферментов противостоять мембранотропному эффекту этанола. По-видимому, мембраны с повышенным содержанием холестерина и более ригидные становятся менее проницаемыми для этанола. Во-вторых, метаболический компонент толерантности связан с адаптацией ферментных систем к повышенным концентрациям этанола и Ац. Окисление этанола в Ац ускоряется в результате активации АДГ и цитохрома Р-450, а окисление Ац в уксусную кислоту — вследствие повышения активности цитозольной АцДГ и альдегидоксидазы. Часть избыточного Ац печени переходит в кровь и окисляется в других органах.