Метаболизм этанола

Молекула этилового спирта имеет небольшие размеры (радиус около 0, 43 нм) и обладает амфифильностью. Поэтому этанол хорошо растворим как в воде, так и в липидах, что обеспечивает ему быстрое распространение по организму и мембранотропное действие.

В организме человека постоянно имеется этанол, концентрация которого в крови колеблется от 0,0004 до 0,001 г/л и даже до 0,01 г/л в зависимости от индивидуальных особенностей метаболизма. Не исключено, что потребность у человека к экзогенному этанолу объясняется снижением концентрации эндогенного этанола при старении, голодании, авитаминозах, стрессах.

Порог чувствительности к экзогенному этанолу соответствует его концентрации в крови порядка 0,1 г/л.

Источник эндогенного этанола – эндогенный ацетальдегид (Ац), который образуется главным образом в результате декарбоксилирования пирувата при участии соответствующего фермента пируватдегидрогеназного комплекса (аналогично образованию Ац и этанола при спиртовом брожении у некоторых дрожжей и бактерий). Допускается возможность образования этанола микрофлорой кишечника и дыхательных путей.

Концентрация эндогенного Ац в организме примерно в 100-1000 раз меньше, чем эндогенного этанола. В крови Ац практически не определяется вследствие низкой проницаемости мембран для Ац и ковалентного связывания Ац белками плазмы и эритроцитов.

Эндогенный Ац превращается в этанол в обратимой реакции, катализируемой алкогольдегидрогеназой (АДГ).

АДГ – это NAD-зависимый фермент, содержащийся в основном в печени (95%), а также в мозге и других органах (почки, легкие, кишечник) и локализованный главным образом в цитозоле клетки. Фермент состоит из идентичных или близких по первичной структуре полипептидных цепей, кодируемых аллелями одного гена. В популяции людей распространенно несколько изоферментов

Этанол более легко, чем Ац, проходит через мембраны и примерно в 100 раз менее токсичен. В то же время Ац в небольших физиологических концентрациях необходим в митохондриях как позитивный регулятор транспорта электронов в дыхательной цепи. При более высоких концентрациях в клетке экзогенных этанола и Ац тормозится транспорт электронов в дыхательной цепи. Ац связывает и блокирует убихинол QH2. Нарушения в дыхательной цепи возникают также вследствие угнетения экзогенным Ац NADH-дегидрогеназы.

Экзогенный этанол постоянно поступает в организм человека в небольших количествах (до 4—5 г в сутки) с некоторыми пищевыми продуктами (хлеб, соки, кефир и др.) и эпизодически — со спиртными напитками. Такой этанол практически весь быстро всасывается в желудке (20—30 %) и в тонкой кишке (70—80 %) путем диффузии. Через несколько минут после приема алкоголь можно обнаружить в крови, а максимальная концентрация его в крови определяется через 30— 60 мин. Этанол быстро распределяется в организме благодаря хорошей растворимости в воде. Наиболее высокой является концентрация этанола в таких органах, как печень, легкие, почки. У женщин содержание воды из расчета на 1 кг массы тела меньше, чем у мужчин, поэтому равные дозы этанола могут вызвать у женщин более выраженные эффекты.

В фазе элиминации около 10 % введенного этанола выводится в неизмененном виде с воздухом, мочой, потом, а 90 % окисляется. Метаболизм этанола начинается уже в клетках слизистой оболочки полости рта и продолжается во многих органах и тканях, но главным образом в печени (70—95% окисляемого этанола).

Экзогенный этанол окисляется как минимум тремя путями и превращается в Ац.

Первый путь — цитозольная АДГ катализирует превращение в Ац примерно 80 % экзогенного этанола. Фермент обладает широкой субстратной специфичностью и может дегидрировать разные спирты. Среди людей встречаются отдельные индивиды с высокой и низкой активностью АДГ. Около 80 % людей в монголоидной популяции и только 5—20 % европеоидов обладают АДГ высокой активности, обеспечивающей быстрое образование Ац из экзогенного этанола. Это связано с преобладанием у них нетипичных для европейцев изоферментов.

Второй путь — окисление экзогенного этанола (10—20 %) катализируется цитохромом Р-450 (изоферментом Р-450 IIE) и реализуется в гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток печени при участии кислорода и NADPH. Данная микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) является, во-первых, индуцибельной (индуктор — этанол, другие спирты, лекарственные средства типа барбитуратов и др.). При хроническом алкоголизме окисление этанола ускоряется на 50 - 70% за счет индукции цитохрома Р-450 с гипертрофией эндоплазматического ретикулума. Одновременно ускоряется биотрансформация лекарственных веществ при участии цитохрома Р-450 IIE, обладающего относительной специфичностью к субстрату. Во-вторых, величина константы Михаэлиса КM цитохрома Р-450 больше, чем АДГ. Таким образом, принципиальные отличия МЭОС от АДГ (индуцибельность, высокие значения КM, использование восстановленной формы кофермента NADPH) обеспечивают ее включение для окисления экзогенного этанола при его достаточно высокой концентрации. Индуцибельность цитохрома Р-450 является одной из причин возникновения толерантности (устойчивости) к алкоголю у больных. Кроме основной реакции, цитохром Р-450 катализирует также образование активных форм кислорода (О*, Н2О2), которые активируют перекисное окисление липидов (ПОЛ) в печени и других органах.

Одновременно включается третий — минорный путь — окисление экзогенного этанола (2 %) за счет образующегося из различных источников пероксида водорода.

Наиболее активно окисление этанола при участии каталазы происходит в пероксисомах клеток.