Метаболизм ацетальдегида

Ацетальдегид (Ац) подвергается дальнейшему окислению до уксусной кислоты. Возможны две реакции. Одна реакция протекает при высоких концентрациях Ац, образующегося из экзогенного этанола, и катализируется индуцибельной альдегидоксидазой FAD-зависимым ферментом печени.

При этом генерируются не только пероксид водорода, но и другие активные формы кислорода, что приводит к активации ПОЛ.

Окисление Ац при участии оксидаз — это минорная реакция. Основной является другая необратимая реакция, катализируемая NAD-зависимой ацетальдегиддегидрогеназой (АцДГ) с образованием уксусной кислоты.

Образующаяся уксусная кислота при участии АТР, СоА-SН и ацетил-СоА-синтетазы превращается в ацетил-СоА, который вступает в цитратный цикл или используется для синтеза жирных кислот, холестерина, триацилглицеринов и бетта-оксибутирата.

АцДГ представлена в клетках разных органов (почки, клетки эпителия слизистой оболочки желудка и кишечника, эритроциты), но больше всего ее в печени (40 % Ац метаболизируется в печени). Фермент обладает широкой субстратной специфичностью, катализируя окисление разных альдегидов; содержит цинк и значительное количество цистеина. Для проявления его активности необходимы тиогруппы. При лечении алкоголизма используются ингибиторы АцДГ: тетурам (ди-сульфирам, антабус), цианамид (циамид) и др.

Существует несколько изоферментов АцДГ печени человека. Из них следует выделить митохондриальную АцДГ с высоким сродством к Ац и цитоплазматическую АцДГ с несколько меньшим сродством. При хроническом алкоголизме, для которого характерно повышение концентрации Ац в крови и цитозоле клетки, возрастает активность цитоплазматической АцДГ.

В цитозоле неповрежденных алкоголем гепатоцитов около 80 % АДГ и 20 % АцДГ, а в митохондриях — 20 % АДГ и 80 % АцДГ от активности ферментов во всей клетке. При поступлении в клетку экзогенного этанола, который легко проходит через мембраны, максимальная концентрация Ац создается в цитозоле, а наиболее низкая — в матриксе митохондрий. Это связано с указанными различиями в распределении АДГ и АцДГ внутри клетки и с малой проницаемостью мембран для Ац. Если доза экзогенного этанола была небольшой (0,2—0,5 г на 1 кг массы тела), то умеренное повышение концентрации Ац в клетке не приводит к токсическим эффектам, в том числе к ингибированию NADH-дегидрогеназы. Ац и этанол быстро и согласованно окисляются в цитозоле и митохондриях с образованием NADH, уксусной кислоты, ацетил-СоА и АТР. Эти процессы сопровождаются усилением поглощения кислорода тканями. При более значительных дозах этанол интенсивно превращается в Ац с использованием всех трех путей метаболизма. Нарушается согласованность между окислением этанола и Ац. Концентрация Ац резко возрастает, и он вызывает токсические эффекты. Последние связаны, во-первых, со способностью Ац реагировать с SH- и NH2-группами (особенно с е-аминогруппой лизина) белков, ферментов и других соединений. Инактивируются некоторые ферменты (NADH-дегидрогеназа, моноаминоксидаза и др.), модифицируются белки (например, возникают сшивки в эластине, коллагене), нуклеопротеины (хроматин), липопротеины. Возникают многие нарушения: торможение синтеза и секреции белков клетками, ускорение распада белков, угнетение полимеризации тубулина, искажение транспортной функции альбумина плазмы крови, а также эффектов гормонов и нейропептидов. Во-вторых, Ац увеличивает проницаемость мембран и приток ионов NA+ в клетки, вызывая отек и дистрофию последних. Этому способствует связывание Ац SH-групп глутатиона, что дополнительно активирует ПОЛ мембран и усиливает их повреждение. В-третьих, снижается синтез АТР в результате угнетения Ац ряда ферментов митохондриальной дыхательной цепи и цитратного цикла.

Повышенные концентрации Ац в клетках при поступлении значительных количеств этанола могут быть не компенсированы его дальнейшим метаболизмом, т.е. превращением в уксусную кислоту и ацетил-СоА. Ац поступает во внеклеточную жидкость, в том числе в кровь. При систематическом употреблении алкоголя концентрация Ац в крови может превышать 0,0001 г/л.

Итак, необходимо выделить следующие эффекты повышенных доз этанола (1,5—2,0 г/кг, или около 100—150 г):