учебное пособие БРИЛЛЬ

ником образования метаболитов арахидоновой кислоты — лейкотриенов, проста-

Антигенстимулированные полиморфноядерные лейкоциты при септических реакцияхтакжеявляютсяисточникомобразованиярядацитокинов,вчастностиФАТ, фактора хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ), катионных белков, нейтральных и кислых протеаз, эндопирогенов, лейкотриенов, простагландинов, свободных радикалов.

В процессе дегрануляции тучных клеток и базофилов у больных с системным воспалительным процессом высвобождаются гистамин, серотонин, ФХЭ, ФХН, ФАТ, лейкотриены, протеазы.

Возникающие при септических состояниях реакции адгезии и агрегации тромбоцитов также приводят к высвобождению комплекса биологически активных соединений, в частности катехоламинов, серотонина, тромбоксана А2, тромбоцитарных факторов свертывания крови.

Каскад комплемента, как и множество других реакций, вовлечен в патофизиологию сепсиса. Патологическая активация комплемента может начинаться при участии бактерий, иммунных комплексов, поврежденных клеток эндотелия. В свою очередь, продукты каскада комплемента могут активировать нейтрофилы, макрофаги, тромбоциты, которые включаются в системную воспалительную реакцию с помощью лизосомальных энзимов, цитокинов, свободных радикалов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты.

Клинические наблюдения показывают, что при сепсисе раньше всего поражаются легкие. Основная причина дисфункции легких обусловлена повреждением эндотелия под влиянием эндотоксина и цитокинов: ФНО, ИЛ-1, ФАТ лейкотриенов, тромбоксана А2, оксида азота, свободных радикалов, вызывающих повышение проницаемости сосудов. Однако избыточное накопление вазоактивных соединений при септическом шоке сочетается с неоднозначным изменением тонуса сосудов: вазодилатирующий эффект нередко сочетается с вазоконстрикцией и развитием локальной ишемии. Последнее связано, по-видимому, с нарушением сбалансированности прессорных и депрессорных факторов в сосудах различных органов и тканях. В качестве примера можно привести следующие нарушения взаимодействия вазоактивных соединений в динамике сепсиса.

Так, установлено, что эндотоксин, ФНО, ИЛ-1 активируют NO-синтетазу в гладкомышечных клетках эндотелия сосудов и приводят к биосинтезу и освобождению значительного количества NО. В свою очередь, NO внутри гладкомышечной клетки связывается с геминовой простетической группой цитозольной гуанилатциклазы, образуя нитрозил-геминовый комплекс, являющийся активатором гуанилатциклазы. Последняя обеспечивает возрастание уровня цГМФ в гладкомышечных элементах и развитие вазодилатации сосудов при септических состояниях. Важным внутриклеточным фактором активации сосудистой NO-синтетазы является кальций, который в комплексе с белком кальмодулином переводит фермент в активное состояние.

Таким образом, опосредованно через образование NO при септических состояниях могут возникать вазодилатация, снижение чувствительности гладкомышечных элементов сосудов к действию прессорных факторов.

121

Однако в ряде работ показано, что в процессе развития септического состояния возможно возрастание уровня тромбоксана А2, серотонина, катехоламинов, что может привести к развитию сосудистых спастических реакций.

Обращает на себя внимание и тот факт, что ФНО и ИЛ-1 свойственна прямая цитотоксичность, реализуемая через экспрессию соответствующих генов с последующим развитием апоптоза (программированной гибели клеток). Экспериментально установлено, что ФАТ, ФНО вызывают развитие гипотонии, повышение проницаемости резистивных сосудов с экстравазацией воды, альбумина, эритроцитов.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о важной роли свободных радикалов в дезинтеграции биологических мембран клеток и сосудистой стенки при сепсисе и септическом шоке.

7.4.2. Принципы патогенетической терапии септического шока

Как известно, септический шок по основным патогенетическим механизмам развития является вазогенным, т.е. обусловленным прогрессирующей недостаточностью преимущественно базального сосудистого тонуса и соответственно развитием гипотензивного состояния, тромбогеморрагического синдрома, патологического депонирования крови и прочими признаками, свойственными другим патогенетическим вариантам шока. В связи с этим очевидно, что патогенетическая терапия септического шока включает в себя комплекс мероприятий, используемых при различных видах шока, в том числе при травматическом, геморрагическом:

1.Устранение дефицита объема циркулирующей крови, обусловленного патологическим депонированием крови.

2.Регуляция сосудистого тонуса и сократительной способности миокарда.

3.Поддержание адекватного внешнего дыхания.

4.Регуляция кислотно-основного состояния.

5.Общая дезинтоксикационная терапия, антибактериальная терапия.

6.Витаминотерапия.

7.Регуляция коагуляционного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза.

8.Гормональная терапия, в частности использование глюкокортикоидов для поддержания сосудистого тонуса.

9.Использование антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов. До настоящего времени считалось, что в лечении пациентов с грамотрица-

тельным сепсисом основную роль играет антибиотикотерапия. Однако, как указывалось выше, при массивной антибиотикотерапии возможна массовая гибель бактерий в микробиоценозах кишечника, легких, мочеполовых путей, всасывание продуктов их распада, в частности эндотоксина, в системный кровоток, что в значительной мере может усугубить тяжесть течения патологии.

В последние годы наметились новые тенденции в терапии сепсиса, ведущим патогенетическим фактором развития которого являются эндотоксины грамотрицательных бактерий.

Считается целесообразным использование препаратов, блокирующих каскад арахидоновой кислоты, образование лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана

122

и свободных радикалов, образующихся в процессе взаимопревращений метаболитов арахидоновой кислоты. К числу таких препаратов относят ингибиторы циклоксигеназы, а также фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ).

Широкоераспространениеполучаетииммунотерапияэндотоксикозаиграмотрицательного сепсиса. В настоящее время в основном в зарубежной лабораторнопроизводственной практике получены и испытаны моноклональные антитела к основным цитопатогенным цитокинам — ФАТ, ФНО, ИЛ-1.

Внастоящеевремяиспытаниширокийспектрчеловеческихмоноклональных антител к эндотоксину. Как известно, эндотоксин является сложным полисахаридом. Часть его молекулы, представленная олигосахаридом, значительно варьирует, но липидное А ядро идентично у многих штаммов бактерий и является токсичным компонентом молекулы эндотоксина. В связи с этим было разработано несколько моноклональных антител против липидного А ядра и изучено их действие in vitro. Данных о применении in vivo вышеуказанных моноклональных антител в литературе пока не представлено.

Другим направлением иммунокоррекции при грамотрицательном сепсисе является выявление возможности ингибирования связей между эндотоксином, а также моноцитами и тканевыми макрофагами в целях подавления продукции соответствующих цитокинов и цитокинопосредованной патологии. В этих целях синтезирован так называемый предшественник липида А (вещество 406), протекторный эффект которого апробирован в эксперименте на животных. При этом отмечено значительное угнетение освобождения цитокинов. Однако апробации на людях в условиях сепсиса данный препарат также не проходил.

Одним из цитотоксических факторов для грамотрицательных бактерий является так называемый протеин, повышающий бактериальную проницаемость (ППБП), выделенный из гранул нейтрофилов. ППБП при введении крысам обеспечивал протекторный эффект против широкого спектра бактерий, если его вводили не позднее 30–60 мин после эндотоксина.

Таким образом, иммунокоррекция при сепсисе находится в стадии разработки и, по всей вероятности, является перспективным направлением в комплексной терапии сепсиса.

123

Глава 8

ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ

Как известно, к типовым расстройствам регионарного кровообращения относятся артериальная и венозная гиперемии, ишемия, стаз, тромбоз, эмболия, кровотечение и кровоизлияние, которые осложняют развитие различных форм патологии инфекционной и неинфекционной природы.

В зависимости от продолжительности развития расстройства кровотока могут быть:

-преходящими;

-стойкими;

-необратимыми.

По степени распространенности расстройства кровотока могут носить:

-диффузный;

-генерализованный;

-местный локальный характер.

Распространенные нарушения кровотока появляются вследствие нарушения сердечной деятельности.

При очаговом повреждении стенок сосудов или изменении состояния крови возникают местные нарушения кровотока, как одиночные, так и множественные.

8.1. Артериальная гиперемия

Артериальной гиперемией (греч. hyper — сверх, haema — кровь) называется состояние повышенного кровенаполнения органа и ткани, возникающее в результате усиленного притока крови к ним по расширенным артериям.

Артериальная гиперемия может быть местной и общей. Общее артериальное полнокровие развивается при плеторе — значительном увеличении объема циркулирующей крови, например при эритроцитозах. Патологическая артериальная гиперемия возникает также в условиях гипертермии при перегревании организма, при лихорадке у больных с инфекционными заболеваниями, при быстром падении барометрического давления.

Артериальная гиперемия может носить острый, преходящий характер, может быть часто повторяющейся, хронической.

Различают физиологические и патологические артериальные гиперемии. При физиологической артериальной гиперемии усиление кровотока адек-

ватно возросшим потребностям органа или ткани в кислороде и энергетических субстратах. Примерами физиологической артериальной гиперемии могут служить рабочая гиперемия, когда к усиленно работающему органу увеличивается приток крови, и гиперемия лица, появляющаяся при чувстве радости, гнева, стыда.

Патологическая артериальная гиперемия возникает вне зависимости от метаболических потребностей органа. В соответствии с особенностями этиологических факторов и механизмов развития выделяют следующие разновидности патологических артериальных гиперемий:

124

-нейропаралитическую;

-нейротоническую;

-постишемическую;

-вакатную;

-воспалительную;

-коллатеральную;

-гиперемию вследствие артериовенозного свища.

В основе патогенеза артериальных гиперемий лежат следующие механизмы:

-миопаралитический;

-нейрогенный (ангионевротический).

Миопаралитический механизм связан со снижением миогенного тонуса сосудов под влиянием метаболитов (лактата, пуринов, пировиноградной кислоты и др.), медиаторов, внеклеточного увеличения концентрации калия, водорода и других ионов, уменьшения содержания кислорода. Это самый частый механизм развития артериальной гиперемии. Он лежит в основе постишемического, воспалительного, физиологического рабочего артериального полнокровия.

Сущность нейрогенного механизма состоит в изменении нейрогенных констрикторных и дилататорных влияний на сосуды, приводящих к снижению нейрогенного компонента сосудистого тонуса. Данный механизм лежит в основе развития нейротонической, нейропаралитической гиперемии, а также воспалительного артериального полнокровия при реализации аксон-рефлекса.

Нейропаралитическая артериальная гиперемия отличается снижением интенсивности симпатической сосудосуживающей импульсации, что имеет место при повреждении симпатических нервов, блокаде симпатических ганглиев или адренергических нервных окончаний.

Нейротоническая артериальная гиперемия возникает при повышении тонуса парасимпатических или симпатических холинергических сосудорасширяющих нервов или при раздражении их центров опухолью, рубцом и т.д. Этот механизм наблюдается только в некоторых тканях. Под влиянием симпатических и парасимпатических вазодилататоров артериальная гиперемия развивается в поджелудочной и слюнной железах, языке, кавернозных телах, коже, скелетных мышцах и др.

Постишемическая артериальная гиперемия представляет собой увеличение кровотока в органе или ткани после временного прекращения кровообращения. Подобная артериальная гиперемия возникает, в частности, после снятия жгута с конечности, быстрого удаления асцитической жидкости. Реперфузия способствует не только положительным изменениям в ткани. Приток большого количества кислорода и усиленное его использование клетками приводят к интенсивному образованию перекисных соединений, активации процессов перекисного окисления липидов и, как следствие, прямому повреждению биологических мембран и свободнорадикальному некробиозу.

Вакатная (лат. vacuus — пустой) гиперемия наблюдается при уменьшении барометрического давления над какой-либо частью тела. Данный вид гиперемии развивается при быстром освобождении от сдавления сосудов брюшной полости, например при стремительном разрешении при родах, удалении опухоли, сдавли-

125

вающей сосуды, или быстрой эвакуации асцитической жидкости. Вакатная гиперемия создается в коже у водолазов, при работах в кессоне в случаях быстрого перехода от условий повышенного барометрического давления к нормальному. При этом возникает опасность резкого снижения венозного возврата к сердцу и, соответственно, падения системного артериального давления, так как сосудистое русло брюшной полости способно вместить до 90 % объема циркулирующей крови. Вакатная гиперемия используется как местный лечебный фактор при назначении медицинских банок.

Воспалительная артериальная гиперемия возникает под действием вазоактивных веществ (медиаторов воспаления), вызывающих резкое снижение базального тонуса сосудов, а также вследствие реализации в зоне альтерации нейротонического, нейропаралитического механизмов и аксон-рефлекса.

Коллатеральная артериальная гиперемия носит приспособительный характер и развивается вследствие рефлекторного расширения сосудов коллатерального русла при затруднении притока крови по магистральной артерии.

Гиперемия вследствие артериовенозного свища может развиться при повреждении артериальных и венозных сосудов в результате образования соустья между артерией и веной. При этом артериальная кровь под давлением устремляется в венозное русло, обеспечивая артериальное полнокровие.

Для артериальной гиперемии характерны следующие изменения микроциркуляции:

-расширение артериальных сосудов;

-увеличение линейной и объемной скоростей кровотока в микрососудах;

-повышение внутрисосудистого гидростатического давления;

-увеличение количества функционирующих капилляров;

-усиление лимфообразования и ускорение лимфообращения;

-уменьшение артериовенозной разницы по кислороду.

К внешним признакам артериальной гиперемии относится покраснение зоны гиперемии, обусловленное расширением кровеносных сосудов, увеличением количества функционирующих капилляров и повышением содержания оксигемоглобина в венозной крови. Артериальная гиперемия сопровождается местным повышением температуры, что объясняется усиленным притоком более теплой артериальной крови и повышением интенсивности обменных процессов. Вследствие возрастания крове- и лимфонаполнения зоны гиперемии происходит увеличение тургора (напряжения) и объема гиперемированной ткани.

Физиологическаяартериальнаягиперемияимеет,какправило,положительное значение, так как ведет к более выраженной оксигенации ткани, усилению обменных процессов и повышению функции органа. Она бывает относительно кратковременной и не вызывает существенных морфологических изменений в органах и тканях. Артериальная гиперемия развивается и при физиологических адаптивных реакциях терморегуляции, эрекции, при стрессорных изменениях мышечного кровотока. Патологическая артериальная гиперемия, характеризующаяся чрезмерным расширением сосудов и резким повышением внутрисосудистого давления, может привести к разрыву сосудов и кровоизлиянию. Аналогичные последствия могут

126

быть и при физиологической артериальной гиперемии в случае наличия дефектов сосудистой стенки (врожденные аневризмы, атеросклеротические изменения и т.д.). При развитии артериальной гиперемии в органах, заключенных в замкнутый объем, возникают симптомы, связанные с повышением гидростатического давления: ломящие боли в суставах, головные боли, шум в ушах, головокружение и т.д. Патологическая артериальная гиперемия может способствовать гипертрофии и гиперплазии тканей и органов и ускорению их развития.

Если артериальная гиперемия носит генерализованный характер, например при гиперемии кожи на большой поверхности, то она может серьезно повлиять на показатели системной гемодинамики: минутный объем сердца, общее периферическое сопротивление сосудов, системное артериальное давление.

8.2. Венозная гиперемия

Венозная гиперемия — это состояние повышенного кровенаполнения органа или ткани, обусловленное затрудненным оттоком крови по венам.

Венозное полнокровие может быть местным и распространенным. Местное венозное полнокровие возникает при затруднении оттока крови по крупным венозным стволам вследствие закупорки их тромбом, эмболом или при сдавлении вены опухолью, рубцом, отеком и т.д. извне. Особой разновидностью местного венозного полнокровия является коллатеральное, например при циррозе печени, при тромбозе воротной или печеночной вен, вследствие чего развивается сброс венозной крови, оттекающей от кишечника, в обход печени через порто-кавальные анастомозы (вены желудка, передней брюшной стенки, пищевода, таза).

Условием, способствующим венозному застою, является длительное нефизиологическое положение той или иной части тела, неблагоприятное для местного оттока крови. При этом формируется гипостаз — гравитационная венозная гиперемия. Так, гипостаз легко возникает в венах нижних конечностей при стоячей малоподвижной работе, в венах задних отделов легких — у больных, находящихся на постельном режиме и т.д.

Причинами распространенного венозного полнокровия наиболее часто являются недостаточность функции сердца при ревматических и врожденных пороках его клапанов, миокардитах, инфаркте миокарда; декомпенсация гипертрофированного сердца, а также уменьшение присасывающего действия грудной клетки при экссудативном плеврите, гемотораксе и т.д. При этом венозное полнокровие распространяется на бассейн большого или малого кругов кровообращения. Так, при правожелудочковой сердечной недостаточности венозная гиперемия возникает в сосудах большого круга кровообращения, при левожелудочковой — в малом круге кровообращения, при тромбозе и стенозе воротной вены — в системе v. porta.

По темпу развития и длительности существования данная патология может носить острый и хронический характер. Длительная венозная гиперемия возможна только при недостаточности коллатерального венозного кровобращения.

Микроциркуляторные расстройства при венозной гиперемии характеризуются:

-расширением капилляров и венул;

127

-замедлением кровотока по сосудам микроциркуляторного русла вплоть

до стаза;

-утратой деления кровотока на осевой и плазматический;

-повышением внутрисосудистого давления;

-маятникообразным или толчкообразным движением крови в венулах;

-уменьшением интенсивности кровотока в области гиперемии;

-нарушением лимфообращения;

-увеличением артериовенозной разницы по кислороду.

К внешним признакам венозной гиперемии относятся:

-увеличение, уплотнение органа или ткани;

-развитие отека;

-возникновение синюшности, то есть цианотичной окраски.

В данном случае по механизму развития цианоз является периферическим. При застое в венах малого круга возможен центральный цианоз, то есть синюшность теплой кожи и видимых слизистых оболочек, обусловленная нарушением артериализации крови в легких. Периферический цианоз сопровождается местным снижением температуры, что связано с венозным застоем. Венозные сосуды при длительном застое не просто расширяются, а приобретают извитой характер.

Венозная гиперемия ухудшает состояние организма, поскольку сопровождается гипоксическим повреждением тканей, сдавлением их отечной жидкостью. При остром венозном полнокровии может наблюдаться выход эритроцитов из мелких сосудов в окружающие ткани. При скоплении значительного их количества в слизистых и серозных оболочках, коже формируются мелкие, точечные кровоизлияния. Вследствие усиления транссудации в тканях накапливается отечная жидкость. Количество ее может быть весьма значительным в подкожной клетчатке (анасарка), плевральных полостях (гидроторакс), брюшной полости (асцит), перикарде (гидроперикард), желудочках мозга (гидроцефалия). В условиях гипоксии в клетках паренхиматозных органов развиваются зернистая и жировая дистрофия, мукоидное набухание межуточного вещества. Эти изменения носят, как правило, обратимый характер и при устранении причины острое венозное полнокровие завершается полным восстановлением структуры и функции тканей.

При остром венозном полнокровии сосудов малого круга кровообращения возникают явления отека легких и острой дыхательной недостаточности: обильная пенистая мокрота с примесью крови, влажные хрипы, притупление перкуторного звука, при рентгенологическом исследовании выявляются расширение корней легких, признаки гидроторакса.

При хроническом венозном полнокровии происходят развитие дистрофических процессов в тканях, атрофия паренхиматозных элементов с одновременным заместительным разрастанием клеток стромы и накоплением в ней коллагеновых волокон. Необратимое склерозирование и уплотнение органа сопровождается нарушением его функций и называется цианотической индурацией. Особенно тяжелые последствия возникают при затруднении оттока крови из бассейна воротной вены при циррозе печени, что ведет к стойкой венозной гиперемии органов брюшной полости и нарастающему асциту. Так, хроническая венозная гиперемия

128

формирует картину «мускатной печени». Характерный мускатный рисунок среза печени зависит от того, что высокоаэробные центролобулярные гепатоциты атрофируются, некротизируются в условиях гипоксии, а периферические клетки претерпевают стеатоз. Развивается застойный фиброз печени. Уплотнение легких при хроническом венозном полнокровии сопровождается накоплением гемосидерина, образующегося из гемоглобина эритроцитов и придающего легочной ткани бурый, ржавый цвет, что послужило основанием обозначить это явление как бурое уплотнение легких. При этом мокрота приобретает «ржавую» окраску за счет значительного количества сидерофагов.

Последствиями длительной венозной гиперемии могут быть и варикозное расширение вен, и нарушение лимфообращения.

8.3. Отеки

Отек — типовой патологический процесс, заключающийся в избыточном накоплении внеклеточной тканевой жидкости в интерстициальном пространстве.

По этиологии, патогенезу, распространенности отеки подразделяются на:

-системные (общие);

-местные (локальные).

Системные отеки возникают вследствие нарушения ведущих механизмов регуляции водно-солевого обмена, что возможно при заболеваниях сердца, почек, печени, желудочно-кишечного тракта и др.

Воснове патогенеза локального отека лежит изменение равновесия Старлинга при местных нарушениях крово- и лимфотока.

Взависимости от локализации различают следующие виды отеков:

-анасарка — в подкожной жировой клетчатке;

-водянка — в серозных полостях;

-гидроперикард — накопление отечной жидкости в сердечной сорочке;

-гидроторакс — в плевральной полости;

-асцит — в брюшной полости;

-гидроцеле — в полости влагалищной оболочки яичка;

-гидроцефалия — в желудочках мозга.

Всоответствии с особенностями этиологического фактора и механизмов развития отеки могут быть:

- воспалительного характера, обусловленные экссудацией; - невоспалительного характера, связанные с усилением процесса транссу-

дации и (или) нарушением лимфатического дренажа.

Взависимости от ведущего фактора, определяющего развитие отека, выде-

ляют:

- застойные (механические) отеки, обусловленные нарушением кровоили лимфооттока и повышением гидростатического давления в микрососудах;

- онкотические — вследствие уменьшения величины коллоидноосмотического давления плазмы крови;

- мембраногенные — при повышении проницаемости капиллярной стенки;

129

-отеки, связанные с активной задержкой в тканях электролитов, преимущественно натрия и воды;

-лимфогенные — возникающие при застое лимфы.

Отеки, обусловленные преимущественно местными факторами

В зависимости от ведущей причины развития местные отеки можно подразделить на:

-воспалительные;

-гемодинамические;

-лимфодинамические.

Воснове патогенеза любого местного отека лежит нарушение равновесия Старлинга, которое сводится к возрастанию внутрисосудистого гидростатического давления, снижению онкотического градиента, повышению проницаемости сосудистых стенок либо комбинации этих механизмов.

Так, воспалительный отек связан с развитием в очаге воспаления экссудации, то есть выхода жидкой части крови из сосудистого русла в очаг воспаления. Экссудация обусловлена:

1) повышением проницаемости сосудистой стенки под влиянием избыточных концентраций вазоактивных соединений, лизосомальных ферментов, ионов водорода, накапливающихся в зоне альтерации;

2) возрастанием гидростатического давления в сосудах микроциркуляторного русла и увеличением площади фильтрации жидкой части крови в условиях венозного застоя, снижением внутрисосудистого онкотического давления при одновременном повышении онкотического давления в тканях;

3) увеличением коллоидно-осмотического давления в тканях и увеличением гидрофильности тканей;

4) активацией процесса цитопемсиса эндотелием сосудов, то есть захватом эндотелиальными клетками мельчайших капелек плазмы и перенос их за пределы сосуда в воспаленную ткань.

Частным случаем воспалительного отека является аллергический отек.

Воснове развития гемодинамических отеков лежит усиление процесса транссудации в результате повышения гидростатического давления в обменных сосудах без первичного изменения их проницаемости. Они возникают в условиях венозного полнокровия, связанного с тромбозом, эмболией, сдавлением извне венозных сосудов. Кроме того, в условиях венозного застоя происходит сдавление лимфатических сосудов, что нарушает лимфатический дренаж и способствует накоплению тканевой жидкости.

Лимфодинамический отек возникает при первичном нарушении лимфооттока, что наблюдается при врожденном дефекте развития лимфатических сосудов, удалении регионарных лимфоузлов, при закупорке, формировании лимфоэктазий

ивоспалительном поражении лимфатических сосудов с последующим их фиброзом вследствие паразитарного заболевания — филяриоза, вызываемого личинками нематод Wuchereria bancrofti или Brugia malayi.

130