учебное пособие БРИЛЛЬ

бронхиальной астме, осложнение основного заболевания инфекционным процессом с гнойным воспалением (ринит, бронхит, синусит, бронхоэктазы), ревматизм и туберкулез в активной фазе, злокачественные новообразования, недостаточность кровообращения II–III стадии, беременность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Снижение чувствительности к БАВ можно достичь также путем введения гистамина в малых дозах или либераторов гистамина.

Частным примером специфической гипосенсибилизации является дробное введение антитоксических сывороток по Безредка. Такой способ введения сопровождается постепенной элиминацией антител из организма вследствие связывания их малым количеством поливалентных антигенов.

НГ — это снижение чувствительности к различным аллергенам, вызываемое изменением условий жизни индивидуума, действием некоторых лекарственных препаратов, отдельных видов физиотерапевтического и курортного лечения. НГ применяют в случаях, когда СГ невозможна или недостаточно эффективна, а также при невозможности выяснить природу аллергена; НГ часто применяют в сочетании с СГ.

НГ направлена на изменение реактивности организма, нормализацию нарушенного равновесия между симпатическим и парасимпатическим отделами нервной системы, что, в свою очередь, оказывает влияние на развитие всех трех стадий аллергического процесса. Соответствующие условия труда, отдыха и питания (гипоаллергенная диета), а также закаливание нормализуют функцию нейроэндокринной системы.

Лечение, проводимое в патохимической стадии аллергических реакций немедленного типа

Выбор препаратов, влияющих на патохимическую стадию, определяется типом реакции и присущим ему характером образующихся медиаторов. При атопических заболеваниях применяют стабилизаторы мембран тучных и других клеток, участвующих в освобождении медиаторов, блокаторы рецепторов медиаторов на клетках-мишенях, препараты, инактивирующие медиаторы или их биосинтез.

К стабилизаторам мембран клеток относятся хромогликан натрия, кетотифен, недокромил натрия. Хромогликан натрия (интал) угнетает активность фосфодиэстеразы тучных клеток, что ведет к накоплению в них цАМФ и вхождению в клетку Са2+. Таким образом, блокируется освобождение медиаторов и их констрикторное действие. Кетотифен (задитен) имеет сходное с инталом действие. Кроме того, кетотифен неконкурентно блокирует Н1-гистаминовые рецепторы. Недокромил натрия (тайлед) подавляет активность эозинофилов, нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, тромбоцитов и тучных клеток и блокирует освобождение из них предсуществующих и заново синтезируемых медиаторов воспаления.

Блокаторами рецепторов медиаторов на клетках мишенях являются антигистаминные препараты. Антигистаминные препараты, блокирующие Н1- рецепторы, широко используются в лечении аллергических заболеваний I типа. Различают антигистаминные препараты первого и второго поколения. К препаратам первого поколения относятся димедрол, супрастин, дипразин, диазолин, фенкарон, бикарфен, которые являются конкурентными блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, поэтому их связывание с рецепторами быстрое, обратимое и часто

231

кратковременное. Препараты первого поколения обладают ограниченной избирательностью действия на рецепторы, так как блокируют также холинергические мускариновые рецепторы. Препаратами второго поколения являются акривастин, цетиризин, лоратадин, терфенадин, астемизол, эбастин, левокабастин. Это неконкурентные блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, причем с рецепторами связывается не сам вводимый препарат, а образующийся из него метаболит (исключение

— акривастин и цетиризин, так как они сами являются метаболитами). Образовавшиеся продукты избирательно и прочно связываются с Н1-рецепторами.

К препаратам, инактивирующим медиаторы или их биосинтез, относятся:

-ингибиторы биосинтеза лейкотриенов (zileuton) и селективные бло-

каторы их рецепторов (аколат); эти лекарственные средства эффективны при атопической бронхиальной астме, особенно аспириновой;

-антагонисты серотонина (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин), которые преимущественно используются при атопическом зудящем дерматите, при мигрени.

При цитотоксических и иммунокомплексных реакциях следует применять антиферментные препараты:

-ингибиторы калликреин-кининовой системы (пармидин, или продек-

тин),

-ингибиторы протеиназ (апротинин, контрикал).

Возможно проведение гемосорбции с использованием антипротеазного гемосорбента «Овосорб».

При реакциях I и II типов целесообразно также применять препараты, снижающие интенсивность свободнорадикального окисления — антиоксиданты (α-токоферол и др.).

Некоторые препараты обладают одновременно антикининовым, антисеротониновым, антигистаминным действием и являются антагонистами кальция (стугерон,илициннаризин),агепаринявляетсяингибиторомкомплемента,антагонистом гистамина и серотонина, блокирующим также их освобождение из тромбоцитов.

Лечение и гипосенсибилизация при аллергических реакциях замедленного типа. При аллергических реакциях клеточного типа используют, как правило, методы неспецифической гипосенсибилизации, направленной на подавление афферентного звена, центральной фазы и эфферентного звена гиперчувствительности замедленного типа.

Следует отметить, что в громадном большинстве случаев аллергические реакции имеют сложный патогенез, включая наряду с доминирующими механизмами реакций гиперчувствительности замедленного (клеточного) типа и вспомогательные механизмы аллергии гуморального типа.

В связи с этим для подавления патохимической и патофизиологической фаз аллергических реакций целесообразно сочетание принципов гипосенсибилизации, используемых при аллергии гуморального и клеточного типов.

Афферентное звено реакций клеточного типа обеспечивается тканевыми макрофагами — А-клетками. Подавляют афферентную фазу синтетические соединения — циклофосфамид, азотистый иприт, препараты золота.

Для подавления центральной фазы реакций клеточного типа, включающей процессы кооперации макрофагов и различных клонов лимфоцитов, а также про-

232

лиферацию и дифференцировку антигенреактивных лимфоидных клеток, используют различные иммунодепрессанты — кортикостероиды, антиметаболиты, в частности аналоги пуринов и пиримидинов (меркаптопурин, азатиоприн), антагонисты фолиевой кислоты (аметоптерин), цитотоксические вещества (актиномицин С и D, колхицин, циклофосфамид).

Химические иммунодепрессанты оказывают неспецифическое влияние, так как ингибируют деление и дифференцировку не только лимфоидных, но и всех других клеток, тормозят синтез не только иммуноглобулинов, но и всех других белков. Это действие распространяется на все интенсивно размножающиеся клетки.

В качестве средств неспецифической гипосенсибилизации в ряде случаев используют антилимфоцитарные сыворотки (АЛС). АЛС тормозят развитие реакций ГЗТ, замедляют первичное отторжение трансплантатов, лизируют клетки тимуса. Механизм иммунодепрессивного действия АЛС заключается в снижении количества лимфоцитов крови и лимфатических узлов. АЛС помимо влияния на тимусзависимые лимфоциты проявляют свой эффект опосредованно через гипоталамо-гипофизарную систему, что приводит к угнетению макрофагов, подавлению функции тимуса. Применение АЛС ограничивается их токсичностью, снижением эффективности при повторном применении, способностью вызывать аллергические реакции, индуцировать неопластические процессы.

Следует отметить, что большинство используемых иммунодепрессивных препаратов не вызывают селективного ингибирующего воздействия лишь на афферентную, центральную или эфферентную фазы аллергических реакций клеточного типа. Блокируя ключевые этапы биосинтеза нуклеиновых кислот и белков, они приводят к поражению пролиферирующих клеток в центральной фазе иммуногенеза и, соответственно, ослаблению эфферентного звена гиперчувствительности замедленного типа.

В эксперименте для предотвращения развития эффектов аллергических реакций пытаются применять некоторые лимфокины.

Препаратами выбора в патофизиологической стадии являются глюкокор-

тикоидные гормоны. Механизм действия глюкокортикоидов окончательно не выяснен. Известно, что глюкокортикоиды могут оказывать влияние на развитие всех трех стадий аллергических реакций. В иммунологической стадии они подавляют макрофагальную реакцию и изменяют пролиферацию лимфоцитов. Малые дозы обычно стимулируют пролиферацию лимфоцитов и образование антител, а большие дозы — угнетают. Глюкокортикоиды обладают также лимфолитическим действием. Влияние этих препаратов на патохимическую стадию обусловлено ограничением освобождения гистамина, ИЛ-1, ИЛ-2, а также увеличением продукции липокортина (липомодулина), угнетающего активность фосфолипаз и соответственно образование продуктов циклоксигеназного и липоксигеназного путей превращения арахидоновой кислоты. Липокортин угнетает также эффекторные функции естественных киллеров и К-клеток. Однако наибольший эффект выявляется в патофизиологической стадии в виде угнетения воспаления. Глюкокортикоиды не применяют при атопических формах аллергии, когда обострение можно купировать применением других препаратов. Значительно шире глюкокортикоиды применяются при III и IV типах аллергических реакций.

233

Для подавления эфферентного звена реакций гиперчувствительности клеточного типа, включающего повреждающее воздействие на клетки-мишени Т-киллеров, а также медиаторов аллергии замедленного типа — лимфокинов, используют также противовоспалительные препараты — салицилаты, антибиотики с цитостатическим действием — актиномицин С и рубомицин, гормоны и биологические активные вещества, в частности простагландины, прогестерон, антисыворотки.

Отрицательные последствия использования ряда средств неспецифи-

ческой гипосенсибилизации. В связи с отсутствием селективности воздействия иммунодепрессантов (цитостатиков, антиметаболитов, глюкокортикоидов, АЛС) на определенный клон лимфоцитов при той или иной форме аллергии клеточного типа возникает универсальный лизис лимфоидной ткани, развитие вторичного иммунодефицитаиинфекционныхзаболеваний.Цитостатическиесредствавызывают аплазию костного мозга и развитие гипопластической анемии, тромбоцитопении, лейкопении, подавляют процессы пролиферации эпителия слизистой желудочнокишечного тракта и, соответственно, репарации слизистой, что приводит к развитию язвенного поражения слизистой желудка и кишечника, желудочно-кишечным кровотечениям. Подавление Т-системы лимфоцитов под влиянием иммунодепрессантов создает онкогеноопасную ситуацию в связи с угнетением иммунологического надзора за генетическим постоянством соматических клеток. Наконец, в ряде случаев химические и физические иммунодепрессивные воздействия приводят к нарушению репродуктивной функции организма, появлению тератогенных эффектов. Некоторые иммунодепрессанты обладают и выраженной аллергогенностью.

Симптоматическая терапия

Применение других препаратов в каждом случае аллергической реакции определяется клинической картиной заболевания, характером поражения органа или системы. Например, при бронхиальной астме используют препараты, снижающие тонус бронхов. К ним относятся β2-адреномиметики, теофиллины и холинолитики. Механизм действия β2-адреномиметиков включает расслабление гладкой мускулатуры бронхов, улучшение мукоцилиарного клиренса, снижение проницаемости сосудов, различная степень угнетения освобождения медиаторов из тучных клеток и базофилов. К этой группе прапаратов относятся сальбутамол, тербуталин, формотерол, сальметерол, сальметер, беротек, астмопент и их аналоги. Теофиллин

иродственные метилксантины используются как препараты, вызывающие расслабление гладкой мускулатуры, что связано с блокадой аденозиновых рецепторов А1

иА2. Кроме того, теофиллин является сильным ингибитором фосфодиэстеразы, которая катализирует гидролиз цАМФ. Накопление в клетке цАМФ тормозит соединение актина с миозином и тем самым угнетает сократительную способность гладкомышечных клеток, а также блокирует транспорт Са2+ через мембранные каналы. К числу холинолитиков, оказывающих выраженное периферическое холинолитическое действие, относятся атровент, вагос, вентилат, тровентол. Однако учитывая, что холинергический бронхоспазм локализуется главным образом в крупных бронхах, а при бронхиальной астме он выявляется и в мелких бронхах, желательно применять комбинированные препараты, объединяющие β2-стимуляторы и холи-

234

нолитики (например, беродуал), или сочетанное применение двух препаратов из указанных групп.

12.2. Физиология и патология фагоцитоза

Фагоцитоз — это разновидность клеточного иммунитета, характеризующаяся распознаванием, поглощением и перевариванием фагоцитами различных чужеродных корпускулярных объектов.

Фагоцитарная теория была основана И.И. Мечниковым в 1883 г. в работе «Исследования о внутриклеточном пищеварении у беспозвоночных».

И.И. Мечников дал блестящее толкование огромной роли фагоцитов в защите организма. Созданная И.И. Мечниковым теория получила за последующее столетие дальнейшее развитие.

12.2.1. Общая характеристика морфологических и функциональных особенностей фагоцитарных клеток

Процесс фагоцитоза обеспечивается клетками-фагоцитами при наличии фагоцитабельного объекта в определенных условиях среды. В зависимости от локализации выделяют внутрисосудистый и тканевой фагоцитоз, который может быть завершенным и незавершенным. Завершенный фагоцитоз заканчивается полным уничтожением чужеродного объекта и обусловливает развитие высокой резистентности к действию инфекционных патогенных факторов. Незавершенный фагоцитоз не обеспечивает противомикробной защитной функции, способствует генерализации и персистенции инфекции.

В зависимости от размеров чужеродных частиц различают истинный фагоцитоз, которому подвергаются объекты от 0,5 до 50 мкм; ультрафагоцитоз, возникающий при размере объекта менее 0,01 мкм, и пиноцитоз — менее 0,001 мкм.

Все клетки, обладающие способностью к фагоцитозу, делятся на две группы: микрофаги и макрофаги. К микрофагам относятся полиморфноядерные лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы). Группу макрофагов составляют моноциты костного мозга и крови, свободные и фиксированные макрофаги тканей.

Среди микрофагов наиболее выраженными фагоцитарными свойствами обладают нейтрофильные гранулоциты. Цитоплазма нейтрофилов слабооксифильна, в ней содержится мелкая зернистость. Продолжительность жизни нейтрофилов — около 8 суток. При этом в кровяном русле они находятся 8–12 часов, а далее выходят в соединительную ткань, где проявляется их максимальная функциональная активность. Нейтрофилы обладают высокой способностью к фагоцитозу. Фагоцитарная активность количественно выражается процентом фагоцитирующих клеток и фагоцитарным индексом (количество частиц, поглощенных одной клеткой).

Фагоцитарная активность эозинофилов ниже, чем нейтрофилов. Они фагоцитируют грибы, бактерии, иммунные комплексы, принимают участие в защитных реакциях организма на чужеродный белок, в аллергических (анафилактических и атопических) реакциях. Эозинофилы инактивируют гистамин с помощью гиста-

235

миназы, фагоцитируют гистаминсодержащие гранулы, выделяемые базофилами и тучными клетками, адсорбируют гистамин на цитолемме, содержащей специфические рецепторы к гистамину. Кроме того, они вырабатывают фактор, тормозящий освобождение гистамина из базофилов и тучных клеток. Характерным признаком эзинофилов является наличие оксифильных гранул, содержащих основной белок, богатый аргинином, связывающий и нейтрализующий гепарин, обладает антигельминтозной активностью.

Содержание эозинофилов в крови в течение суток колеблется (максимум — в ночные часы, минимум — в утренние), что связано с изменениями уровня гидрокортизона. Время нахождения эозинофилов в крови 3–8 часов; в последующем они мигрируют в соединительную ткань органов, где функционируют.

Цитоплазма базофилов заполнена крупными гранулами, содержащими кислый гликозаминогликан, — гепарин, гистамин, пероксидазу, кислую фосфатазу, гистидиндекарбоксилазу и др. Помимо специфических, они содержат и азурофильные гранулы. Фагоцитарная активность базофилов выражена слабо. Базофилам пренадлежит важная роль в развитии аллергических реакций гуморального типа (атопических, анафилактических).

Моноциты и макрофаги являются основными клетками мононуклеарнофагоцитирующей системы (МФС). Моноциты циркулирующей крови относятся к группе незернистых лейкоцитов и представляют собой подвижный пул относительно незрелых клеток, трансформирующихся в тканевые макрофаги по мере миграции их из кровотока. Время пребывания моноцитов в крови от 36 до 104 часов.

В разных органах и тканях макрофаги имеют свои особенности и их обозначают различными терминами. Так, макрофаги соединительной ткани называются гистиоцитами; печени — звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами (купферовские клетки); легких — альвеолярными макрофагами; лимфатических узлов и селезенки — свободными и частично фиксированными макрофагами; серозных оболочек

— перитонеальными и плевральными макрофагами; костной ткани — остеокластами; нервной системы — микроглиальными клетками. К макрофагам костного мозга относятся монобласты и промоноциты. Несмотря на некоторые структурные различия, все перечисленные клетки объединяют не только общность происхождения из стволовой клетки, но и высокая метаболическая и фагоцитарная активность. Различают две основные формы макрофагов — свободные и фиксированные. Свободные макрофаги рассеяны по всему организму. Среди них выделяют макрофаги соединительной ткани, серозных полостей, легочные макрофаги, макрофаги воспалительных экссудатов. Макрофаги воспалительного экссудата и инфильтрата представлены главным образом моноцитами, мигрирующими в очаг воспаления из кровяного русла.

Фиксированные макрофаги встречаются в соединительной ткани, в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах, ЦНС, синовиальных оболочках, костях. Фиксированные макрофаги печени (купферовские клетки) выстилают синусоиды печени и выступают в их просветы. Эти клетки обладают большой фагоцитарной активностью, их цитоплазма богата лизосомами, содержит кислую фосфатазу, гликопротеазы и др. Поверхность клетки имеет многочисленные паль-

236

цевидные псевдоподии, число и размеры которых увеличиваются при действии альтерирующих факторов инфекционного и неинфекционного происхождения.

Монокины — гетерогенная группа соединений с различной биологической активностью. К числу монокинов относятся следующие группы веществ:

1)медиаторы воспаления и аллергомодуляции (ИЛ-1, фактор некроза опухоли, интерферон, лизоцим, фактор активации нейтрофилов, компоненты системы комплемента — С1, С2, С3, С5 и др.);

2)факторы свертывающей системы крови, активаторы и ингибиторы фибринолиза, V, VII, IX, X плазменные факторы свертывания крови;

3)факторы роста, в частности различные колониестимулирующие факторы, активирующие гемопоэз в костном мозге, фактор роста фибробластов.

Помимо описанных выше рострегулирующих факторов, макрофаги секретируют в окружающие их ткани:

1)ферменты, влияющие на внеклеточные процессы: лизосомальные ферменты, активатор плазминогена, коллагеназу, эластазу;

2)лизоцим, белки комплемента (С2, С3, С4), интерферон, простагландины, монокины, цитотоксин против опухолевых клеток.

Интенсивность секреции зависит от активности фагоцита. Макрофаг, как и нейтрофил, является полифункциональной клеткой, обеспечивающей не только развитие резистентности против бактериальных, вирусных и паразитарных агентов. Макрофаги принимают участие в противоопухолевом иммунитете, гранулопоэзе, пролиферации стволовых клеток, в поддержании антигенно-структурного гомеостаза и осуществлении иммунного надзора за внутренней средой организма.

Гормональная и гуморальная регуляция процесса фагоцитоза. Интенсив-

ность и эффективность процесса фагоцитоза во многом зависят от условий среды,

вкоторых происходит взаимодействие фагоцита с чужеродным корпускулярным объектом. При этом имеют значение онкотическое, коллоидно-осмотическое давление среды, концентрация водородных ионов, наличие в среде гормональных и гуморальных факторов, регулирующих интенсивность фагоцитоза.

Важная роль в регуляции фагоцитоза в иммунном организме отводится опсонинам. Опсонины — компоненты плазмы крови, способные осаждаться на поверхности чужеродного объекта и делать его более фагоцитабельным. В отсутствие опсонинов фагоцитоз может приобретать незавершенный характер. Известны три категории опсонинов.

1. Термолабильные опсонины, которыми являются компоненты комплемента, проявляющие свои свойства при классическом или альтернативном путях активации. Считается, что основной опсонический компонент комплемента — субкомпонент С3b. Вместе с тем известно об опсонических свойствах С4b и С5b. Опсоническими свойствами обладают также термолабильные 1-α и β-глобулины; коопсонин, повышающий фагоцитоз стрептококков группы А; сывороточный 2-НS- гликопротеид; С-реактивный белок; фибронектин и др.

2. Термостабильные опсонины в основном относятся к классу иммуноглобулинов, поэтому гипериммунная сыворотка обладает большей опсонизирующей

активностью, чем нормальная. Опсонические иммуноглобулины у человека представлены IgG1 и IgG3, связывающимися с нейтрофилами, моноцитами и макрофа-

237

гами, а также IgM, опсоническая активность которого в несколько сот раз превышает активность IgG, и агрегированными IgAl и IgA2.

3. Опсонический фактор тафтсин, который является тетрапептидом активного центра антител — треонин-лизин-пролин-аргинином.

При анализе гормональной регуляции активности фагоцитоза остается много неясного. Известно, что тироксин и половые гормоны повышают активность фагоцитоза. В частности, эстрогены и их синтетические аналоги индуцируют гиперплазию элементов МФС в печени за счет купферовских клеток.

При повышении концентрации глюкокортикоидов происходят сложные изменения цитокинетики внутри МФС. Большие дозы гидрокортизона тормозят гистиомоноцитарную реакцию в очагах воспаления, а также способствуют незавершенности фагоцитоза, так как препятствуют дегрануляции лизосом. МФС претерпевает перестройку и под влиянием нейромедиаторов. Известно, что адреналин активирует АМФ-циклазу и создает условия для накопления цАМФ в клетках. В то же время в опытах in vitro продемонстрировано, что интенсивность фагоцитоза находится в обратной зависимости от уровня цАМФ в макрофагах. Однако физиологические дозы адреналина могут повышать интенсивность фагоцитоза за счет:

-выбросалейкоцитовиздепоиразвитияперераспределительноголейкоцитоза;

-усиления выработки лейкопоэтина, под влиянием которого возникает истинный лейкоцитоз;

-активации фосфорилаз, повышения интенсивности гликолиза, что обеспечивает активацию всех энергозависимых процессов в фагоцитах.

Ацетилхолин и холинэргические препараты, повышающие уровень внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата, стимулируют фагоцитоз.

Наличие в среде лейкотоксинов и антифагинов, вырабатываемых некоторыми микробами (например, возбудителями анаэробной газовой гангрены), оказывает отрицательное влияние на процесс фагоцитоза вследствие развития отрицательного хемотаксиса фагоцитов, а также нарушения их функциональных свойств.

12.2.2. Стадии процесса фагоцитоза

Выделяют несколько стадий фагоцитоза: стадию приближения; стадию аттракции, включающую в себя опсонизацию, распознавание и прикрепление объектов фагоцитоза к фагоциту; стадию поглощения; стадию умерщвления жизнеспособных объектов; стадию переваривания нежизнеспособных объектов лизосомальными ферментами.

Стадия приближения фагоцита к объекту фагоцитоза. Хемотаксис пред-

ставляет собой движение фагоцита по направлению к градиенту хемоаттрактанта (вещества, вызывающего хемотаксис). Например, нейтрофилы могут «чувствовать» изменение градиента хемоаттрактанта на 0,7 % на расстоянии 10 мкм (средний диаметр самой клетки). По-видимому, на поверхности фагоцита имеется большое количество рецепторов для хемоаттрактантов, в результате чего клетка способна «чувствовать» градиент хемотаксического сигнала по длине поверхности еще до того, как начнется ее движение. Это свидетельствует о том, что в фагоците локомоторный процесс начинается с вызывающих поляризацию внутриклеточных

238

изменений, во время которых клетка еще остается неподвижной. Способность фагоцитов к хемотаксису очень важна для фагоцитоза, поскольку этот процесс начинается с эмиграции клеток к месту локализации патогенных бактерии, вирусов, тканевых повреждений.

При нарушении хемотаксиса суммарный фагоцитоз бактерий клетками в организме подавлен, что способствует развитию и злокачественному течению тяжелых инфекционных заболеваний.

Как известно, хемоаттрактанты делятся на цитотаксины, непосредственно реагирующие с фагоцитами, и цитотоксигены, индуцирующие появление эндогенных хемоаттрактантов.

Ряд авторов считают целесообразным разделять хемоаттрактанты на продукты специфических реакций в организме, представляющие собой компоненты комплемента С3а, С5а, С567, возникающие при классическом или альтернативном путях его активации; С3-конвертазу альтернативного пути; лимфокины; трансферфактор лимфоцитов; цитофильные антитела, соединившиеся с мембранными рецепторами фагоцита.

Другую группу составляют неспецифические эндогенные хемоаттрактанты — различные цитотаксины, выделяемые из поврежденных, инфицированных или активированных клеток, в том числе из фагоцитов; цитотаксигены этих клеток или бактерий (протеазы, протеиназы, эндотоксины); калликреин; плазминогенный активатор; фибринопептид В, образующийся в процессе свертывания крови; гидролизованные или агрегированные белки — IgG, коллаген, лейкоэгрезин, образующийся при расщеплении Fc-фрагмента IgG, α- и β-казеин молока; цАМФ и, возможно, некоторые простагландины.

Третья группа хемоаттрактантов — экзогенные хемоаттрактанты пептидной, липидной, липопротеидной природы, выделяющиеся в процессе жизнедеятельности различными микроорганизмами, — стафилококками, стрептококками, пневмо­ кокками, эшерихиями, протеем.

Механизм взаимодействия хемоаттрактантов с фагоцитарной клеткой сложен и окончательно не установлен.

Предполагается существование на плазматической мембране фагоцитов специфических рецепторов для различных хемоаттрактантов.

Важную роль в фагоцитозе играет фибронектин — высокомолекулярный (молекулярная масса около 440 000 Да) гликопротеин, широко распространенный в соединительной ткани (нерастворимая форма) и имеющийся в α2-глобулиновой фракции плазмы (растворимая форма).

Процесс движения начинается с образования псевдоподии — вытягивания участка цитоплазмы фагоцита в направлении частицы. На полюсе, обращенном к хемоаттрактанту, возрастает концентрация ионов кальция, которые снижают в этом участке жесткость цитоплазмы, и она движется в сторону повышенной жесткости на конце псевдоподии.

Стадия аттракции. Стадия аттракции включает опсонизацию, распознавание и прикрепление фагоцита к объекту фагоцитоза.

Процесс узнавания чужеродного объекта и его последующее прилипание к поверхности фагоцита в значительной степени осуществляется с помощью опсонинов сыворотки крови, обеспечивающих активацию фагоцитоза. Опсонины резко

239

повышают скорость фагоцитоза и переваривания поглощенных бактерий, так как являются молекулярными посредниками при взаимодействии фагоцитов с чужеродными объектами.

Взаимодействие опсонизированных и неопсонизированных частиц с фагоцитами осуществляется через посредство специфических рецепторов, локализующихся на поверхности фагоцитирующих клеток, а также через неспецифические рецепторы.

Стадия поглощения. Поглощение частицы начинается с взаимодействия опсонинов, покрывающих частицу, и соответствующих специфических поверхностных рецепторов фагоцитов. Процесс соединения опсонинов с рецепторами при фагоцитозе обеспечивает последовательный охват частицы псевдоподиями со всех сторон наподобие движения застежки «молния», и частица погружается в цитоплазму вместе с окружающим участком плазматической мембраны, т.е. формируется фагосома. При интенсивном фагоцитозе вместе с частицами в цитоплазму может погрузиться до 50 % всей мембраны клетки, однако утраченная мембрана полностью ресинтезируется вместе с рецепторами за 4–8 часов.

Поглощение частиц — это активный энергозависимый процесс, стимулирующий выработку АТФ и ее распад, гликолиз и гликогенолиз в нейтрофилах и перитонеальных макрофагах и окислительное фосфорилирование в альвеолярных макрофагах.

Фагоцитоз сопровождается метаболическим, или дыхательным, «взрывом», проявляющимся в увеличении в 15 раз и более потребления кислорода и окисления глюкозычерезгексозмонофосфатныйшунт(ГМФШ).Засчетокисленияникотинамидадениндинуклеотидовиникотинамидадениндинуклеотидфосфатовобразуютсяосновные продукты восстановления кислорода — супероксидный анион-радикал и Н2О2.

Реакционные кислородные метаболиты могут выходить из фагосомы внутрь клетки и дальше за ее пределы, повреждать сам фагоцит и окружающие его клетки, поэтому фагоциты имеют сложную систему защиты, представленную каталазой, миелопероксидазой, глутатионпероксидазой, восстановленным глутатионом. У нейтрофилов в отличие от макрофагов существует относительный недостаток супероксиддисмутазы, фермента, который катализирует превращение супероксида в перекись водорода. Таким образом, нейтрофилы находятся во власти собственных супероксидов и поглощение микробов равносильно для них самоубийству.

Дыхательный взрыв сопровождается усилением метаболизма углеводов, липидов, синтеза РНК, повышением уровня циклического ГМФ, снижением синтеза белка и транспорта аминокислот.

Стадии киллинга (убиения) и переваривания. После формирования фа-

госомы, состоящей из поглощенной частицы и инвагинированной в цитоплазму цитоплазматической мембраны, происходит взаимное сближение фагосомы с лизосомами и первичными азурофильными гранулами и вторичными специфическими гранулами фагоцита. Сближение завершается контактом мембран, последующим повреждением слитой гранулярной мембраны и излиянием содержащихся в гранулах ферментов в фагосому. Такой процесс называется дегрануляцией, так как он сопровождается исчезновением изолированных гранул и формированием фаголи-

240