Кора надпочечников. Минералокортикоиды

В коре надпочечников имеются три зоны: наружная — клубочковая, или гломерулярная, средняя — пучковая, или фасцикулярная, и внутренняя — сетчатая, или ретикулярная. Считается, что во всех этих зонах продуцируются стероидные гормоны, источником для которых служит холестерин.

В клубочковой зоне в основном продуцируются минералокортикоиды, в пучковой - глюкокортикоиды, а в сетчатой — андрогены и эстрогены, т. е. половые гормоны.

К группе минералокортикоидов относятся: альдостерон, дезоксикортикостерон, 18-ок-сикортикостерон, 18-оксидезоксикортикостерон. Основной представитель минералокорти­коидов — альдостерон.

Механизм действия альдостерона связан с активацией синтеза белка, участвующего в реабсорбции ионов натрия. Этот белок можно назвать как калий-натрий-активируемая АТФ-аза, или белок, индуцированный альдостероном. Место действия (клетки-мишени) — это эпителий дистальных канальцев почки, в которых за счет взаимодействия альдостерона с альдостероновыми рецепторами повышается продукция мРНК и рРНК и активируется син­тез белка — переносчика натрия. В результате этого почечный эпителий усиливает процесс обратного всасывания натрия из первичной мочи в интерстициальную ткань, а оттуда — в кровь. Механизм активного транспорта натрия (из первичной мочи в интерстиций) сопря­жен с противоположным процессом — экскрецией калия, т. е. удалением ионов калия из крови в конечную мочу. В процессе реабсорбции натрия пассивно возрастает и реабсорбция воды. Таким образом, альдостерон является натрийсберегающим, а также калийуретическим гормоном. За счет задержки в организме ионов натрия и воды альдостерон способ­ствует повышению уровня артериального давления.

Альдостерон также влияет на процессы реабсорбции натрия в слюнных железах. При обильном потоотделении альдостерон способствует сохранению натрия в организме, пре­пятствует его потере не только с мочой, но и с потом. Калий же, наоброт, потом удаляется при действии альдостерона.

Регуляция продукции альдостерона осуществляется с помощью нескольких механиз­мов: главный из них — ангиотензиновый — под влиянием ангиотензина-П (а его продукция возрастает под влиянием ренина — см. выше), повышается продукция альдостерона. Второ механизм — повышение продукции альдостерона под влиянием АКТГ, но в этом слу­чае усиление выброса альдостерона намного меньше, чем под влиянием ангиотензина-П. Третий механизм — за счет прямого влияния натрия и калия на клетки, продуцирующие альдостерон. Не исключено существование других механизмов (простагландинового, кининового и пр.). Выше уже отмечалось, что натрийуретический гормон, или атриопептин, является антагонистом альдостерона: он, во-первых, сам по себе снижает реабсорбцию натрия, а во-вторых, блокирует продукцию альдостерона и механизм его действия.

Глюкокортикоиды

Среди различных глюкокортикоидов наиболее важными являются кортизол, кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол, 11-дегидрокортикостерон. Наиболее сильный физио­логический эффект принадлежит кортизолу.

151

В крови глюкокортикоиды на 95% связываются с альфа-2-глобулинами. Этот транспорт­ный белок получил название транскортин, или кортикостероидсвязывающий глобулин. До 5% глюкокортикоидов связывается с альбумином. Эффект глюкокортикоидов определяет­ся свободной его порцией. Метаболизируются глюкокортикоиды в печени под влиянием ферментов 5-бета- и 5-альфа-редуктазы.

Физиологические эффекты глюкокортикоидов весьма разнообразны. Часть из них пред­ставляют собой полезный для организма эффект, позволяющий организму выживать в ус­ловиях критических ситуаций. Часть эффектов глюкокортикоидов является своеобразной платой за спасение.

Итак:

1) Глюкокортикоиды вызывают повышение содержания в крови глюкозы (поэтому — соответствующее название). Это повышение происходит за счет того, что гормоны вызыва­ют активацию глюконеогенеза — образование глюкозы из аминокислот и жирных кислот. Этот процесс происходит в печени за счет того, что глюкокортикоиды, соединяясь в гепато-цитах с соответствующими рецепторами, попадают в ядра, где вызывают активацию про­цесса транскрипции — повышение уровня мРНК и рРНК, активацию синтеза белков-фер­ментов, участвующих в процессах глюконеогенеза — тирозинаминотрансферазы, триптофанпирролазы, серинтреониндегидратазы и т. д. Одновременно в других органах и тканях, в частности, в скелетных мышцах глюкокортикоиды тормозят синтез белков для того, что­бы создать депо аминокислот, необходимых для глюконеогенеза.

2) Глюкокортикоиды вызывают активацию липолиза для появления еще одного источни­ка энергии—жирных кислот.

Итак, главный эффект глюкокортикоидов — это мобилизация энергетических ресурсов организма.

3) Глюкокортикоиды угнетают все компоненты воспалительной реакции — уменьшают проницаемость капилляров, тормозят экссудацию, снижают интенсивность фагоцитоза. Это свойство используется в клинической практике — для снятия воспалительных реакций, на­пример, после проведения операции на глазу по поводу катаракты больному рекомендуется ежедневно вводить глазные капли, содержащие глюкокортикоиды (кортизон, гидрокортизон).

4) Глюкокортикоиды резко снижают продукцию лимфоцитов (Т- и В-) в лимфоидной ткани — при массивном повышении уровня в крови глюкокортикоидов наблюдается опус­тошение тимуса, лимфатических узлов, снижение в крови уровня лимфоцитов. Под влияни­ем глюкокортикоидов снижается продукция антител, уменьшается активность Т-киллеров, снижается интенсивность иммунологического надзора, снижается гиперчувствительность и сенсибилизация организма. Все это позволяет рассматривать глюкокортикоиды как ак­тивные иммунодепрессанты. Это свойство глюкокортикоидов широко используется в кли­нической практике для купирования аутоиммунных процессов, для снижения иммунной защиты организма хозяина и т. п. В то же время получены данные о том, что из-за депрессии иммунологического надзора возрастает опасность и вероятность развития опухолевого процесса, т. к. появляющиеся ежедневно опухолевые клетки не могут эффективно элими­нироваться из организма в условиях повышенного уровня глюкокортикоидов.

5) Глюкокортикоиды, вероятно, повышают чувствительность гладких мышц сосудов к катехоламинам, поэтому на фоне глюкокортикоидов повышается спазм сосудов, особенно мелкого калибра, и возрастает артериальное давление. Это свойство глюкокортикоидов, вероятно, лежит в основе таких явлений, как язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушение микроциркуляции в сосудах миокарда и как следствие — развитие аритмий, на­рушение физиологического состояния кожных покровов — экземы, псориаз.

Все эти явления наблюдаются в условиях повышенного содержания эндогенных глюко­кортикоидов (при стресс-реакции) или в условиях длительного введения глюкокортикоидов с лечебной целью.

6) В низких концентрациях глюкокортикоиды вызывают повышение диуреза — за счет увеличения скорости клубочковой фильтрации и, возможно, за счет угнетения выброса АДГ.

152

Но при высоких концентрациях глюкокортикоиды ведут себя как альдостерон — вызывают задержку натрия и воды в организме.

7) Глюкокортикоиды повышают секрецию соляной кислоты и пепсина в желудке, что вместе с сосудосуживающим эффектом приводит к появлению язв желудка.

8) При избыточном количестве глюкокортикоиды вызывают деминерализацию костей, остеопороз, потерю кальция с мочой, снижают всасывание кальция в кишечнике, ведут себя как антагонист витамина Дз.

В этих же условиях вследствие торможения синтеза белка в скелетных мышцах наблю­дается у человека мышечная слабость.

9) За счет активации липолиза при действии глюкокортикоидов повышается интенсив­ность перекисного окисления липидов (ПОЛ), что приводит к накоплению в клетках про­дуктов этого окисления, существенно нарушающих функцию плазматической мембраны.

10) Глюкокортикоиды влияют и на деятельность ЦНС, на функцию ВНД — они повышают обработку информации, улучшают восприятие внешних сигналов, действующих на мно­гие рецепторы — вкусовые, обонятельные и т. п. Однако при недостатке и особенно при избыточном содержании глюкокортикоидов наблюдаются существенные изменения в со­стоянии ВНД — вплоть до возникновения шизофрении (при длительном стрессе!).

Регуляция продукции глюкокортикоидов осуществляется за счет двух гормонов — кор-тиколиберина и АКТГ.

Кортиколиберин представляет собой 41-аминокислотный пептид, который продуциру­ется нейронами аркуатного, дорсомедиального, вентромедиального ядер гипоталамуса, но особенно его много продуцируется в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Этот гор­мон, поступая через портальную систему в аденогипофиз, взаимодействует с кортиколибериновыми рецепторами клеток, продуцирующих АКТГ (гипофиз) и за счет цикла событий (активация аденилатциклазы, повышение внутриклеточной концентрации цАМФ, активация протеинкиназы, фосфорилирование белка), увеличивает продукцию и выброс АКТГ.

На продукцию кортиколиберина влияют многие факторы. Ее усиливают всевозможные стрсссоры, которые через кору, лимбическую систему и ядра гипоталамуса влияют на кор-тиколиберинпродуцирующие нейроны. Аналогичный эффект вызывают ацетилхолин, серо-тонин, а также импульсы, идущие из центра суточной биоритмики — супрахиазматического ядра гипоталамуса. Торможение продукции кортиколиберина происходит под влиянием ГАМК (гамма-аминомасляная кислота, компонент стресс-лимитирующей системы), норадреналина, мелатонина (гормон эпифиза) и за счет самих глюкокортикоидов: когда их кон­центрация в крови возрастает, то по механизму отрицательной обратной связи происходит торможение продукции кортиколиберина.

АКТГ продуцируется в аденогипофизе. Представляет собой 39-аминокислотный пептид, который синтезируется из предшественника проопиомеланокортина.

Достигая клеток пучковой зоны коры надпочечников АКТГ взаимодействует со специфическими рецепторами, расположенными на этих клетках, активирует аденилатциклазу, величивает внутриклеточную концентрацию цАМФ, повышает активность протеинкиназы, в результате чего возрастает ряд процессов:

а) АКТГ ускоряет поступление свободного холестерина из плазмы в клетки надпочечников, усиливает синтез холестерина, активирует внутриклеточный гидролиз эфира холестерина, в конечном итоге существенно повышает внутриклеточную концентрацию холестерина;

б) усиливает активность фермента, переносящего холестерин в митохондрии, где осуществляется превращение холестерина в прегненолон;

в) усиливает скорость образования прегненолона в митохондриях из поступающего туда холестерина;

г) за счет повышения синтеза белка (цАМФ — зависимая активация) нарастает масса надпочечников, что повышает возможности органа как продуцента глюкокортикоидов;

д) одновременно АКТГ за счет взаимодействия с рецепторами жировой ткани вызывает явление липолиза (побочный эффект АКТГ);

е) за счет способности АКТГ активировать переход тирозина в меланин под влиянием АКТГ происходит усиление пигментации.

Для продукции АКТГ характерна ритмичность, которая определяется ритмичностью выделения кортиколиберина; максимальная секреция либерина, АКТГ и глюкокортикоидов наблюдается утром в 6—8 часов, а минимальная — между 18 и 23 часами. Торможение продукции АКТГ происходит под влиянием самих глюкокортикоидов — кортизола и дру­гих. В тех случаях, когда надпочечники поражены (например, туберкулезный процесс), то из-за низкого содержания глюкокортикоидов гипофиз постоянно продуцирует в повышен­ных количествах АКТГ, что вызывает ряд эффектов, в том числе пигментацию (бронзовая болезнь).

Такая подробная информация о глюкокортикоидах, кортиколиберине, АКТГ обусловле­на важностью этой системы в процессах жизнедеятельности организма, в том числе в про­цессах адаптации организма к действию неблагоприятных факторов среды, которые полу­чили название стресс-реакции. Изучение проблемы стресса является одной из важных за­дач теоретической медицины.