ры, сделали возможным расшифровку физиологиче­ских механизмов таких пси­хических состояний, как мотивации и эмоции.

Мотивация. В опытах были обнаружены центры голода, жажды, сексуаль­ной активности, центры страха, ярости и др. Раздра­жение этих центров приво­дило к организации соот­ветствующих поведенчес­ких реакций. Основным субстратом этих видов дея­тельности оказалась лимбическая система. В состав лимбической системы вхо­дят структуры: извилины коры, гиппокамп, свод, мин­далины, ядра гипоталамуса и некоторые другие подкор­ковые образования. В раз­личных структурах лимби­ческой системы заложены центры упомянутых моти-вационных программ.

Мотивационное возбуж­дение формируется по типу доминанты. В определен­ных структурах устанавли­вается очаг возбуждения, подавляя возбуждение дру­гих центров.

Мотивации бывают био-

гические, основанные на изменениях внутренней среды или гормональной сферы (голод, жажда, половое влечение). К таковым относятся и мотивации защиты индивидуума и защита вида, оборонительные и родительские инстинкты. У человека, кроме того, развились социальные мотивации. Последние представляют собой сложные психические явления (напр. стремление к власти, богатству, знаниям, фанатизм различного характера и т. д.).

Любая мотивация сопровождается напряжением, требует поведенческой реакции, достижения результатов, устраняющих мотивацию. Например, голод чувство неудовлетворения поиски пищи насыщение чувство удовлетворения. У человека мотивации могут носить социально позитивную и социально негативную окраску. Без мотиваций невозможна целенаправленная деятельность.

Эмоции. Жизнь, лишенная эмоций, была бы бессмысленной. Эмоции возникают в теспой связи с мотивациями, а, следовательно, кора и лимбическая система играют решающую роль в их реализации.

Эмоции могут быть отрицательные и положительные. По своей силе и значимости они подразделяются таким образом: 1). отрицательные эмоции: недовольство — огорчение — отчаяние и 2). положительные: удовлетворение — радость — восторг. Отрицательные эмоции протекают с широким вовлечением висцеральных систем. Обычным гуморальным фо-

121

ном служат катехоламины. Отрицательные эмоции могут быть выражены в 2-х формах: астенической — шока, страха и стенической — злости, ярости. Обе формы сопровождают­ся сдвигами в деятельности внутренних органов, нарушением нейро-гуморальной регуля­ции деятельности той или иной системы (известно, что в результате стрессовых ситуаций возникают такие заболевания как гипертиреоз, язва желудка, гипертония и др.).

Сдерживаемые проявления эмоций, особенно, стенического типа, сопровождаются на­рушением гормонального статуса. В древние времена гнев и ярость немедленно разреша­лись в двигательной активности (набросился на противника — драка). В век цивилизация такая разрядка невозможна, и нарушения нейрогуморального статуса, не устраняемые дви­гательной активностью, могут привести к невротическим и висцеральным заболеваниям.

УПРАВЛЯЕМОЕ ПОВЕДЕНИЕ

Положительные эмоции в высшей степени благотворно влияют на висцеральные систе­мы. Врачи говорят: «Оптимисты быстрее выздоравливают». Умение врача завоевать распо­ложение больного, вселить в него надежду на выздоровление, бодрость — все это создает реальные позитивные сдвиги в течении заболевания.

Раздражение положительных эмоциогенных зон вживленными электродами в виде эксперимен­та применялось в клинике и ока­зывало помощь в извлечении де­прессивных состояний у боль­ных. Вживление электродов в центр ярости или центр тормо­жения ярости применялось ис­панским ученым X. Дельгадо для управления поведением живот­ных. Так, например, нескольким обезьянам вживлялись в мозг маленькие приборы, включающие в себя миниатюрный приемник ра­диоволн, запускающий стимуля­тор и подающий ток на электро­ды. Устройство помещалось в мозг так, что концы электродов совмещались с «центром ярос­ти». Экспериментатор с помо­щью радиопередатчика дистантно посылал сигнал, приемное устройство в мозгу, воспринимая сигнал, запускало стимулятор, я ток раздражал центр ярости. В ре­зультате обезьяны, до того мир­но игравшие, вступали в драку.

Поведение можно корректи­ровать с помощью нейропептидов. Однако, это проблема буду­щего. Исследователи в экспери-­

ментах с введением микродоз изучаемых пептидов в различные структуры мозга наблюда­ли изменения определенных функций. Такие исследования открывают широкие возможнос­ти для управления поведением.

122

Глава 10 общая физиология желез внутренней секреции (общая эндокринология)

Понятие о железах внутренней секреции сформулировано И. Мюллером (1830). Не­мецкий физиолог Адольф Бертольд в 1849 году впервые установил, что пересадка кастри­рованному петуху в брюшную полость семенников другого петуха приводит к восстанов­лению исходных свойств у кастрата. Эту дату считают датой рождения эндокринологии. В 1889 г. Броун-Секар сообщил об опытах, проведенных на самом себе — вытяжки из семенников животных оказали на старческий организм ученого (а ему было 72 года) «омо­лаживающее» действие. Однако эффект омоложения длился недолго — через 2—3 меся­ца он пропадал. Но главное, что дали эти опыты — это мощный импульс для развития эндокринологии.

В 1901 г. русский исследователь Соболев Л. В. доказал, что панкреатическая железа обладает способностью секретировать физиологически активное вещество, которое было идентифицировано в 1921 г. Ф. Бантингом и Ч. Бестом как инсулин. В 1902 г. Старлинг и Бенлис выдвинули идею о существовании секрета, способствующего выделению панкреа­тического сока. Именно Старлинг дал ему название «гормон» — побуждаю к действию, к активности. В дальнейшем эндокринология интенсивно развивалась и продолжает разви­ваться в наши дни. Все больше становится очевидным, что продукция физиологически ак­тивных веществ — это функция не только желез внутренней секреции, но и многих тради­ционно неэндокринных органов. Желудочно-кишечный тракт, почки, печень, сердце проду­цируют гормоны и гормоноиды.

Еще в конце прошлого века в кишечнике были обнаружены хромаффинные клетки, ко­торые интенсивно окрашивались хромом. В последующем подобные клетки были выявлены в пищеводе, бронхах и других отделах дыхательной системы. Австрийский патолог Фейртер, обнаруживший эти клетки, объединил их в паракринную систему, считая, что в них продуцируются вещества, подобные гормонам. Английский гистолог Пирс в 50-х годах нашего века обнаружил, что все эти клетки способны поглощать вводимые извне аминокисло­ты — предшественники гормонов и расщеплять их путем декарбоксилирования, а из их остатков синтезировать гормоны. Он назвал этот процесс «Амине Прекурсор Аптейк энд декарбоксилейшн». Первые буквы четырех этих слов составили аббревиатуру — АПУД

Клетки получили название — «апудоциты». Сейчас уже известно более 50 типов апудоцитов, синтезирующих около 50 гормонов, в том числе — серотонин, мелатонин, адреналин, гистамин, инсулин, гастрин, секретин, панкреозимин (холецистокинин), вазоактивный интестинальный гормон, бомбезин, энкефалииы, эндорфины, инсулин и многие другие. В целом, системе АПУД уделяют большое внимание в связи с тем, что без апудоцитов нарушается нормальная деятельность организма.

ТИПЫ ГУМОРАЛЬНЫХ ВЛИЯНИЙ

Эндокринологня — наука, изучающая развитие, строение и функции желез внутренней секреции и клеток-продуцентов гормонов, биосинтез, механизм действия и особенности гормонов, их секрецию в норме и при патологии, а также болезни, возникающие в результате нарушения продукции гормонов.

Различают следующие варианты действия гормонов (по классификации Балаболкина М.М.,1989).

123

1) Гормональное — или собственно эндокринное: гормон выделяется из клетки-проду­цента, попадает в кровь и с током крови подходит к органу-мишени, действуя на расстоя­нии от места продукции гормона.

2) Паракринное действие — из места синтеза гормон попадает во внеклеточное прост­ранство, а из него — воздействует на клетки-мишени, расположенные в округе.

3) Изокринное действие — аналогично 2), но в данном случае контакт клетки-продуцен­та гормона и клетки-мишени очень тесный.

4) Нейрокринное действие — это действие гормона, подобное действию медиатора.

5) Аутокринное действие — клетка продуцирует гормон, который сам и воздействует на эту же клетку-продуцент, т. е. клетка-мишень = клетка-продуцент.

Главное, следует четко различать эндокринный и паракринный эффекты.

ФУНКЦИИ ГОРМОНОВ

Их много. Но главные из них — это обеспечение роста, физического, полового и интел­лектуального развития (1), обеспечение адаптации организма в различных условиях (2), поддержание гомеостаза (3). Гормоны оказывают метаболический эффект и тем самым ре­ализуют указанные функции. Более детально функции гормонов рассматриваются при из­ложении частных вопросов эндокринологии.

ХИМИЧЕСКАЯ ПРИРОДА ГОРМОНОВ И ДРУГИХ БАВ

Все гормоны с точки зрения их химической структуры делятся на 3 класса — белковые, стероидные (липидные) и производные аминокислот.

Группа белковых гормонов представлена, во-первых, гормонами-протеидами (сложными белками). Это глюкопротеиды. К этой группе относятся тиреотропный гормон (ТТГ), фолли-кулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ). Вторая группа — это пептидные гормоны, состоящие из 30—90 аминокислотных остатков. К этой группе относят­ся адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ), меланоцитстиму-лирующий гормон (МСГ), пролактин, паратгормон, инсулин, глюкагон. Например, АКТГ содержит 39 аминокислотных остатков, СТГ — 191, пролактин — 198. Третья группа белко­вых гормонов — это группа олигопептидов (малых пептидов), она представлена гормонами, состоящими из небольшого числа аминокислотных остатков: это либерины, статины, гормо­ны желудочно-кишечного тракта. Например, соматостатин содержит 14 аминокислот, гона-долиберин — 10 аминокислот, окситоцин содержит 9 аминокислотных остатков.

Важно отметить, что белковые гормоны, во-первых, являются гидрофильными и потому они не способны проходить пассивно через фосфолипидные барьеры (плазматические мем­браны), во-вторых, их гидрофильность позволяет самостоятельно транспортироваться с кровью, так как они растворимы в крови.

Стероидные, или липидные, гормоны представляют собой производные холестерина (хо­лестерин переходит в прегненолон, из которого происходят все основные стероидные гор­моны) — кортикостерон, кортизол, альдостерон, прогестины, эстрадиол, эстриол, эстрон, тестостерон, стеролы витамина Д. Кроме того, к этой группе гормонов относятся арахидоновая кислота и ее производные — простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены. Для всех этих гормонов характерна гидрофобность. Поэтому они хорошо прохо­дят из мест своего синтеза через клеточную мембрану и попадают беспрепятственно в дру­гие среды (кровь, межклеточное пространство). В крови они требуют специальных носите­лей, так как гидрофобны.

Группа гормонов — производных аминокислот, представлена такими гормонами, ках адреналин, норадреналин, дофамин, тироидные гормоны (трийодтиронин, тироксин) — все они являются производными аминокислоты тирозин. Серотонин — производное триптофана, гистамин — производное гистидина. Только тиреоидные гормоны способны проходить

124

через клеточные барьеры, все остальные производные аминокислот не могут проходить через плазматическую мембрану внутрь клетки.

В целом, знание химической природы гормона позволяет в определенной степени по­нять отдельные этапы сложного процесса, который возникает при воздействии гормона на орган-мишень.

СИНТЕЗ И ТРАНСПОРТ ГОРМОНОВ

1. Белковые гормоны (белково-пептидные гормоны) образуются путем процессинга бел­ковых предшественников (прогормонов) или даже препрогормонов. Как правило, синтез осуществляется в рибосомах шероховатого ретикулюма эндокринной клетки. Принцип син­теза таков — во внутреннем пространстве ретикулюма на рибосомах синтезируется препрогормон. Затем от него отщепляется 20—25 аминокислотных остатков и в таком виде образовавшийся прогормон отшнуровывается от ретикулюма в виде везикул или гранул и попадает в аппарат Гольджи. В этом аппарате содержимое гранул (везикул) высвобождает­ся, происходит отщепление от прогормона лишних аминокислотных фрагментов и таким образом образуется гормон. Этот синтезированный гормон окружается мембранами и вы­носится в виде везикулы к плазматической мембране. По мере транспорта везикулы в ней происходит дозревание гормона, например, ацетилирование его конца. После слияния ве­зикулы с плазматической мембраной происходит разрыв везикулы и излитие гормона в ок­ружающую среду — происходит явление экзоцитоза.

Вот пример синтеза инсулина: в результате рибосомального синтеза на мембранах ше­роховатого ретикулюма образуется пропроинсулин — 109 аминокислотных остатков; здесь же, в ретикулюме, от него отщепляется гидрофобный фрагмент, состоящий из 23 аминокис­лотных остатков, и остается проиисулин. Везикула с проинсулином переносится в аппарат Гольджи, где мембранная протеиназа выщепляет из молекулы проинсулина (1-86) фраг­мент 31-65. В результате образуется инсулин — две цепи А и В, соединенные между собой двумя S-S мостиками. Здесь же в аппарате Гольджи заготовленная заранее везикула захва­тывает инсулин, а также ионы цинка. После присоединения везикулы к плазматической мембране ее содержимое — инсулин — выбрасывается в межклеточное пространство. Син­тез молекулы происходит за 1—2 минуты, транспорт проинсулина от ретикулюма до аппа­рата Гольджи занимает 10—20 минут, а «созревание» везикул, несущих инсулин от аппара­та Гольджи до плазматических мембран, происходит за 1—2 часа.

В целом от начала синтеза белковых гормонов до момента их появления в местах секре­ции проходит 1—3 часа. Самое «узкое» место — это процесс секреции — процесс от эндо-плазматического ретикулюма до плазматической мембраны. Поэтому в основном регуля­ция уровня гормонов в крови осуществляется на этапах секреции, а не на этапах синтеза.

Некоторые гормоны образуются из общего предшественника, например, АКТГ, МСГ, липотропины, эндорфины, энкефалины образуются из общего предшественника — пропио- омеланокортина. Поэтому индукция или репрессия синтеза этого предшественника сказы­вается одновременно на каждом из перечисленных гормонов.

Белковые гормоны в силу их гидрофильности хорошо растворимы в крови и поэтому не требуют специальных переносчиков. Их разрушение в крови и тканях осуществляется с участием специфических протеиназ, содержащихся в клетках-мишенях, а также протеиназ жрови, печени, почек. Например, окситоцин разрушается окситоциназой. Полупериод жиз­ни их в крови составляет 10—20 минут и меньше.

2. Синтез стероидных гормонов. Он осуществляется в клетках, начиная с подготовки холестерина, основного источника всех стероидов. В клетках-продуцентах стероидов име­ется холестерин, который частично поступает из плазмы. Обычно холестерин связан с жирными кислотами. Поэтому первый этап синтеза — это отщепление жирных кислот, оно происходит под влиянием фермента холестеринэстеразы. Свободный холестерин поступает в митохондрии и здесь он превращается в прегненолон. В его образовании принимают

125

участие цитохром Р450, десмолаза и другие ферменты. Затем, образованный прегненолон поступает из митохондрий в эндоплазматический ретикулюм и микросомы. Здесь вначале образуется прогестерон, из которого с помощью различных ферментов образуются все сте-роидные гормоны. Один путь — это превращение прогестерона в кортикостерон и альдостерон. Второй путь — превращение прогестерона в кортизол, из которого образуются андрогены (тестостерон), которые в свою очередь превращаются в эстрогены. Суть всех пре­вращений, начиная от процесса преобразования холестерина в прегненолон в митохондриях и последующих реакций в микросомах, заключается в гидроксилировании молекул стероидов. Эти процессы осуществляются специальными ферментами — гидроксилазами и оксидазами. Набор этих ферментов и определяет те стероидные гормоны, которые синтези­руются в конкретной эндокринной клетке (глюкокортикоиды, минералокортикоиды, поло­вые гормоны, прогестины). Интенсивность синтеза стероидных гормонов контролируется АКТГ и ЛГ, которые за счет изменения уровня цАМФ и (как следствие этого) повышения активности протеинкиназ активируют ферменты, участвующие в стероидогенезе, усиливая скорость образования соответствующих гормонов.

Период полужизни в крови для стероидов примерно равен 0,5—1,5 часа. Транспорт осу­ществляется транскортином (для кортикостероидов), тестостерон-эстроген-связывающим глобулином.

3. Синтез катехоламинов. Он осуществляется за счет последовательного превращения аминокислоты тирозина в ДОФА (диоксифенилаланин), дофамин, норадреналин, адрена­лин. Превращение тирозина в ДОФА происходит в цитоплазме хромаффинной клетки под влиянием фермента тирозингидроксилазы. Это наиболее медленная стадия в биосинтезе катехоламинов. Инсулин, глюкокортикоиды, ацетилхолин повышают активность этого фер­мента и ускоряют процесс образования катехоламинов. Образовавшийся ДОФА в цитоплазме превращается в дофамин. Дофамин проникает в специально образованные гранулы (вези­кулы), в которых при наличии фермента дофамин-бета-оксидазы и кофакторов превращает­ся в норадреналин. Из этих везикул норадреналин может выбрасываться в синаптическую щель (если речь идет о синапсе) или в цитоплазму. В цитоплазме с помощью фермента метилазы образуется адреналин, который поступает в специальные гранулы (везикулы) и с помощью этих гранул секретируется клеткой во внеклеточное пространство. Считается, что полупериод жизни катехоламинов в крови человека 1—3 минуты. Катехоламины в кро­ви связываются белками и лишь 5—10% их находится в свободном состоянии. Благодаря этому белки выполняют функцию буфера, поддерживая на постоянном уровне концентра­цию гормона в крови.

РЕЦЕПТОРЫ ГОРМОНОВ

Гормональные рецепторы — а число идентифицированных рецепторов в настоящее вре­мя достигло 60, в 50% случаев локализуются на мембранах клетки-мишени, а в остальных случаях — внутри клетки. Гормоны, которые не способны проникать через плазматичес­кую мембрану, должны иметь рецепторы на поверхности клетки. Плазматические рецепто­ры имеют белковые гормоны — ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионический гормон, СТГ, пролактин, хорионический соматотропин (плацентарный лактоген), инсулин, инсулиноподобный фак­тор роста I и II, соматомедин, релаксин, гастрин, холецистокинин, глюкагон, ВИП, АКТГ, альфа-МСГ, энкефалины, эндорфины, бета-липотропин, окситоцин, вазопрессин (АДГ), эпидермальный фактор роста, паратирин (паратгормон), кальцитонин, тиролиберин, гонадо-либерин, соматостатин, соматолиберин. На поверхности клетки имеются рецепторы для вос­приятия катехоламинов (альфа- и бета-адренорецепторы), простагландинов (пока идентифи­цировано лишь 6 видов рецепторов), серотонина, нейротензина, вещества Р, гистамина.

Внутриклеточные рецепторы служат для восприятия стероидных гормонов — глюко-кортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, андрогенов, прогестинов, а также тирео-идных гормонов — тироксина и трийодтиронина.

126

Ко многим гормонам рецепторы еще не выявлены.

Все гормональные рецепторы представляют собой специфические структуры клетки, связывание с которыми — обязательное условие для проявления эффектов гормонов. Ре­цепторы обладают высоким средством и избирательностью к гормонам, но в то же время они могут связывать структурные аналоги гормонов. Поэтому в литературе принято такое понятие: вещества, имитирующие действие гормона — это агонисты, или миметики, а ве­щества, которые связываются с рецепторами, но при этом не вызывают биологического эффекта или препятствуют связыванию гормона —антагонисты, или литики.

В одной и той же клетке и даже на одной и той же мембране клетки могут располагаться десятки разных типов рецепторов. Рецепторы представляют собой белковые структуры. Их синтез происходит в эндоплазматическом ретикулюме (в рибосомах). После образования они проходят «дозревание» в аппарате Гольджи, откуда транслоцируются в плазматичес­кие мембраны или в цитозоль. Количество рецепторов одного и того же типа, например, адренорецепторов, на поверхности клетки варьирует. Существуют несколько видов регуля­ции концентрации рецепторов. Один из них — это регуляция за счет изменения синтеза рецепторов. Например, при беременности у женщин в миометрии существенно меняется концентрация окситоциновых, серотониновых рецепторов, холино- и адренорецепторов. Так, согласно нашим данным, при беременности миометрии женщин лишается М-холинорецепторов, но в то же время в нем возрастает концентрация окситоциновых, серотонино­вых и гистаминовых рецепторов, повышается концентрация бета-адренорецепторов и сни­жается уровень альфа-адренорецепторов. Все эти изменения, вероятнее всего, происходят под влиянием эстрогенов и прогестерона.

Концентрация рецепторов на поверхности клетки зависит также от уровня гормонов. Например, когда содержание в крови гормона возрастает, то число рецепторов для этого гормона на поверхностной мембране снижается. Этим самым как бы происходит сниже­ние чувствительности клетки к гормону, находящемуся в крови в избыточном состоянии. И наоборот, если уровень гормона в крови снижается, то концентрация рецепторов для этого гормона возрастает, повышается чувствительность клетки к данному гормону. Этот принцип регуляции числа гормональных рецепторов внутри и на поверхности клетки-ми­шени получил название «даун-регуляции».

Для взаимодействия гормона с рецептором важно его сродство к этому рецептору. Эта величина тоже может модулироваться. Например, при закислении среды с рН 7,4 до 7,0 связывание инсулина с инсулиновыми рецепторами снижается на 50%. Установлено, что «пустые» рецепторы имеют высокое сродство к гормону, когда же «оккупированы», то их сродство к гормону снижается.

Сродство к гормону, или количество функционально активных рецепторов, может регу­лироваться (в условиях патологии) за счет появления аутоантител к специфическим рецеп­торам. Например, при некоторых формах сахарного диабета несмотря на достаточно высо­кий уровень инсулина в крови имеет место функциональная недостаточность инсулярного аппарата — часть инсулиновых рецепторов оккупирована антителами.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

Взаимодействие гормона с рецептором — это обязательный начальный этап, запускаю­щий целый каскад реакций, в результате которого гормон оказывает свой физиологический эффект, например, повышение синтеза специфических белков-рецепторов, повышение син­теза гормона, сокращение гладкомышечных клеток и т. п. Рассмотрим более конкретно эти каскады.