Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3339_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
Оказалось, что в первую очередь интернисты озабочены риском спровоцировать
гормонотерапией РMЖ (более половины опрошенных - 53,6±6,7%). Во вторую -
получить острые сосудистые осложнения (преимущественно венозные тромбоэмболии),
которых опасались около 40% врачей (39,3±6,53%). И только третью позицию в рейтинге
рисков у врачей занимала потенциальная угроза прибавки массы тела, которая
беспокоила примерно каждого седьмого анкетируемого (14,3±4,68%).
Важно отметить, что из 56 участвующих в опросе врачей 53 были женщины, причем
большая часть из них, судя по анкетным данным, вступила или скоро вступит в
переходный возраст, то есть многие из них являлись или являются потенциальными
пoльзoвaтелями MГТ.
Тaким образом, женщины переходного возраста и врачи-интернисты, как показали наши
данные, действительно обнаруживают достаточно сдержанное отношение к MГТ.
Причем как у первых, так и у вторых в той или иной мере (с разными акцентами)
лидируют одни и те же опасения перед MГТ. Это - увеличение массы тела, рост
онкологических рисков, сосудистых осложнений.
Рассмотрим, насколько эти опасения обоснованы с учетом современных данных.
https://t.me/med1917
ВЛИЯНИЕ МЕНОПАУЗАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
НА МАССУ ТЕЛА ЖЕНЩИНЫ
К числу устойчивых предубеждений по поводу любого использования гормональных
средств, и MГТ, в частности, относится их якобы безусловная способность
провоцировать прибавку массы тела.
Ошибочному представлению о MГТ как возможном провокаторе набора массы тела
могли способствовать, как полагают, результаты отдельных исследований, показавших,
что у женщин, использующих MГТ, масса тела выше, чем у женщин, не применяющих
этот вид терапии. Однако сведения, приведенные в рекомендациях IMS (2016),
указывают на несостоятельность этих опасений.
Оказывается, увеличение массы тела у женщин в зрелом возрасте связано не столько с
менопаузой, сколько с возрастом, поведенческими факторами и факторами внешней
среды. Обычно в переходном возрасте женщина прибавляет около 0,5 кг в год.
Вероятность ожирения увеличивают урбанизация, низкий уровень образования,
гиподинамия, число родов в анамнезе, наследственная предрасположенность и
вступление в брак в раннем возрасте. Имеют значение нарушение суточных ритмов
вследствие сменной работы, недостаток сна и наличие депрессии.
Изменение гормонального фона в менoпaузaльнoм периоде значимо скорее не для
увеличения жировой массы, а для ее перераспределения. Убедительно показано, что у
женщин в перименoпaузе происходит ощутимое накопление жировой ткани в области
живота, что сказывается на увеличении окружности талии. Словом, свойственный по
прирoде женщинам гиноидный тип распределения жира в менопаузе имеет склонность к
трансформации в андроидный тип. Причем такая трансформация в перераспределении
жира свойственна даже женщинам без ожирения.
Судя по результатам экспериментальных исследований, значительную роль в
перераспределении жира играет снижение уровня эстрогенов. Дефицит этих гормонов
обусловливает накопление абдоминальной жировой ткани, а их восполнение
способствует ее редукции.
В настоящее время самым действенным подходом к предупреждению набора жировой
массы у женщин в зрелом возрасте считается ограничение калорийности пищевого
рациона и сохранение физической активности. Важно также корректировать факторы,
связанные с увеличением массы тела, например депрессию. В тех случаях, когда
депрессия требует лекарственной терапии, следует по возможности избегать назначения
таких препаратов, способствующих увеличению массы тела, как клозапин, имипра-мин
и амитриптилин.
Что касается гормональной терапии, то в большинстве рандомизированных
контролируемых исследований показано ее позитивное влияние на жировой обмен. В
частности, указывается, что эстрогены в составе МГТ способствуют снижению
накопления жира в области живота и предотвращают так называемое андроидное
ожирение. В исследовании WHI установлено, что в подгруппе участниц, получавших в
течение 3 лет комбинацию эстрогенов с прогестагенами, не происходило трансформации
гиноидного распределения жира в андроидное и не возрастала доля жировой массы тела.
В заключении раздела, посвященного изменению массы тела у женщин в зрелом
возрасте, в рекомендациях IMS 2016 г. на основании обобщения современных данных
https://t.me/med1917
делается вывод, что вопреки широко распространенному мнению МГТ не связана с
увеличением массы тела и может ослабить накопление абдоминальной жировой ткани в
перименопаузе. Гормональные изменения, сопровождающие менопаузу, связаны с
увеличением общей массы жировой ткани и абдоминального жира даже у стройных
женщин. Накопление абдоминальной жировой массы в менопаузальном периоде
ослабляется на фоне терапии эстрогенами, при этом уменьшается общая жировая масса,
улучшается чувствительность к инсулину и снижается частота развития СД 2-го типа.
Таким образом, МГТ у женщин зрелого возраста не провоцирует ожирение, а скорее
даже в некоторой степени служит мерой его профилактики, особенно в плане
предотвращения формирования абдоминального ожирения, которое, как известно,
увеличивает у женщин сердечно-сосудистые риски. Именно поэтому с полным
основанием можно утверждать, что предубеждения относительно набора массы тела,
связанные с МГТ, не обоснованы.
Как уже указывалось, вторым, после набора массы тела, при планировании МГТ у
женщин является опасение спровоцировать гормонами онкопатологию.
https://t.me/med1917
МЕНОПАУЗАЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ И
ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ РИСКИ
Из онкологических заболеваний, как было показано нами, при обсуждении перспектив
назначения МГТ женщины зрелого возраста и врачи-интернисты чаще всего опасаются
РМЖ.
МГТ и риск РМЖ.
Установлено большое число факторов риска РМЖ (наследственность, возраст,
избыточная масса тела, злоупотребление алкоголем, курение и др.), тем не менее, в
сознании многих женщин и немалой части интернистов прочно закрепилась мысль, что
основным провоцирующим моментом для возникновения и прогрессирования этой
патологи являются гормоны. Причем для обывателя это просто половые гормоны как
таковые, а для медицинских работников - именно эстрогены.
Значительный урон репутации МГТ был нанесен предварительными выводами уже
упомянутого исследовании WHI, в ходе которого было зафиксировано увеличение
частоты РМЖ у женщин, получающих МГТ комбинированными гормональными
препаратами. Несмотря на все последующие замечания о некорректности этих выводов,
в том числе из-за серьезных методических недостатков, допущенных при формировании
групп женщин-участниц WHI, применении в исследовании «устаревших» гормональных
средств, негативные отголоски этого исследования все еще дают о себе знать.
В этой связи есть смысл напомнить, что средний возраст женщин, участвовавших в WHI,
составил 63 года, то есть возраст, на который приходится самый пик заболеваемости
РМЖ. Тогда как, согласно современным подходам, проведение системной МГТ у
женщин в возрасте старше 60 лет не рекомендуется.
Кроме того, в ходе WHI использовались конъюгированные эквинные (конские)
высокодозные (0,625 мг) эстрогены (КЭЭ), которые в настоящее время практически не
используются, а в качестве про-гестагена применяли МПА, который известен своей
способностью усиливать пролиферацию эпителия молочных желез и увеличивать риск
РМЖ. Если же использовать в качестве эстрогенного компонента современные
биоидентичные эстрогены ЭВ или Э17β, а вместо МПА натуральные прогестагены типа
микронизированного прогестерона или дидрогестерона, то риск РМЖ окажется
невысоким.
Еще одной существенной особенностью женщин, участвовавших в WHI, явилось
преобладание среди них лиц с избыточной массой тела и ОЖ, что могло также повлиять
на риск РМЖ, так как значение ОЖ в качестве независимого фактора риска РМЖ на
сегодняшний день является общепризнанным фактом.
Считается, что при корректировке результатов WHI с учетом всех очевидных факторов
риска РМЖ вывод о провоцирующем влиянии МГТ на развитие этой патологии
выглядит статистически неубедительным.
Есть мнение, что МГТ скорее не провоцирует развитие РМЖ, а стимулирует рост
изначально имеющейся опухоли. Если, как полагают эксперты IMS, МГТ и повышает
риск РМЖ, то совсем незначительно: менее чем 0,1% в год, или менее одного случая на
1000 женщин на год использования. Этот уровень схож или даже ниже, чем при наличии
у женщины таких очевидных факторов риска РМЖ, как гиподинамия, ОЖ, употребление
алкоголя.
https://t.me/med1917
Таким образом, при назначении МГТ важно учитывать уже имеющиеся у женщины
риски РМЖ и ориентировать ее в первую очередь на устранение управляемых рисков.
Как следует из данных табл. 11, устранение таких поведенческих факторов риска РМЖ,
как курение, употребление алкоголя, МС, ключевым компонентом которого, как
известно, является абдоминальное ОЖ, могут принести куда более значительную пользу
в плане профилактики РМЖ, чем потенциальный вред, связанный непосредственно с
МГТ.
Таблица 11. Группы и факторы риска рака молочной железы (по с дополнениями и
уточнениями)
Группы и факторы риска
Относительный
риск
Избыточное употребление алкоголя*
1,2
МГТ комбинированными гормональными средствами в
исследовании WHI **
1,26
Курение
1,26
Менархе до 12 лет
1,3
Менопауза в возрасте старше 55 лет
1,5
Метаболический синдром в постменопаузе***
1,6
Нерожавшие женщины или женщины с первыми родами в возрасте
старше 30 лет
1,7
Семейный анамнез рака молочной железы****:
• до менопаузы;
• после менопаузы
1,8 1,3
Возраст старше 65 лет
5,8
* Риск напрямую зависит от дозы, а не вида употребляемого алкоголя. Прием 10 г
алкоголя в день увеличивает риск на 10% [52].
** В качестве эстрогенного компонента использовались КЭЭ, в качестве гестагена -
синтетический прогестаген медроксипрогестерона ацетат.
*** Прибавка массы тела в пре- и постменопаузе повышает риск развития РМЖ на 50%,
и наоборот, снижение массы тела на 5-10% может снизить риск на 25-40%.
**** Наличие одного родственника первой степени родства с РМЖ увеличивает риск в 2
раза, двух - в 3 раза, трех и более - в 4 раза.
Надо иметь в виду, что комбинированная МГТ может повышать плотность молочных
желез, что в свою очередь осложняет скрининг и увеличивает частоту проведения
маммографии. У женщин, принимающих МГТ, в случае высокой плотности молочных
желез маммографию следует проводить ежегодно.
Если речь идет о МГТ у женщины с удаленной маткой, то риск РМЖ еще ниже. В этих
случаях женщине достаточно получать монотерапию эстрогенами, которая в сравнении с
комбинированной МГТ ассоциирована с меньшими рисками РМЖ. Есть даже сведения,
что монотерапия эстрогенами способна снижать риск РМЖ. Об этом, в частности,
свидетельствовали результаты исследования WHI, в котором при монотерапии
использованы КЭЭ. Их назначение в течение 7,1 года наряду со снижением смертности
обеспечивало снижение риска РМЖ. Предполагается, что в низкой эстрогеновой среде
https://t.me/med1917
дополнительно введенные эстрогены способны запускать в раковых клетках молочной
железы процессы апоптоза.
Относительно настороженности по поводу возможного возникновения рака молочной
железы у женщин зрелого возраста следует еще раз подчеркнуть важность скрининга
этой патологии.
Несмотря на то, что скрининг доброкачественных заболеваний, предопухолевой и
онкологической патологии молочных желез в Российской Федерации регламентируется
приказами Минздрава России по порядку оказания медицинской помощи взрослому
населению по профилям «акушерство и гинекология» и «онкология», где отводится
важная роль гинекологам, врачи-терапевты (особенно врачи общей практики) в решении
этих вопросов также не остаются безучастными.
Врачи-терапевты - ключевые фигуры в процессе диспансеризации взрослого населения,
уже на первом этапе которого предусмотрена обязательная (начиная с возраста 39 лет)
маммография обеих молочных желез. Для врачей общей практики (семейных врачей)
соответствующей российской профессиональной ассоциацией подготовлены достаточно
подробные рекомендации «Рак молочной железы», где отражены вопросы ранней
диагностики этой патологии, что представляет чрезвычайную ценность для врачей
общей практики и участковых терапевтов. К этим врачам в первую очередь обращаются
женщины «уязвимых» возрастных групп, следовательно, вероятность того, что они
первыми могут заподозрить наличие признаков РМЖ, достаточно высока.
Кроме РМЖ, у врачей и пациенток перед началом МГТ могут возникать опасения по
поводу злокачественных поражений других органов.
МГТ и рак различных локализаций. Получить представление о соотношении МГТ с
раком различных локализаций можно из данных табл. 12, где мы в адаптированном для
интернистов виде попытались отразить ключевые положения рекомендаций IMS (2016),
посвященных данной проблеме.
Таблица 12. Соотношение менопаузальной гормональной терапии и рака различных
локализаций
Локализация рака
Имеющиеся сведения о влиянии МГТ
Рак эндометрия
• Монотерапия эстрогенами связана с повышением риска.
• Для защиты эндометрия нужны адекватные дозы и
продолжительность приема прогестагена
Рак шейки матки
• Отсутствие повышения риска
Рак яичников
• Взаимосвязь остается неизвестной
Гепатоцеллюлярный рак
• Четкая связь отсутствует
Рак желудка, пищевода и
желчного пузыря
• Мало исследований, в которых бы оценивалась связь.
• Применение МГТ может быть связано со снижением риска
рака желудка
Рак легких
• Ни одно из двух исследований WHI (монотерапия
эстрогенами и эстрогены + прогестины) не выявило
увеличения риска рака.
• Курение при комбинированной МГТ (эстрогены + прогестины)
в течение 10 и более лет является важным фактором риска рака
легких
https://t.me/med1917
Колоректальный рак
• В большинстве наблюдательных исследований показано
уменьшение риска при использовании пероральной МГТ.
• В трех метаанализах установлено снижение риска при МГТ и
сохранение данного позитивного эффекта в течение 4 лет после
прекращения терапии.
• В исследовании WHI зафиксировано, что монотерапия
эстрогенами не влияет на риск, тогда как комбинированная МГТ
(эстрогены + прогестагены) его снижает, но только при
локализованных формах рака. Там, где отмечалось
распространенное заболевание, было большее вовлечение
лимфатических узлов и выявлялась более запущенная стадия
рака.
• При оценке влияния тиболона на частоту возникновения
переломов было показано, что он снижал риск рака толстой
кишки у женщин в возрасте 60-79 лет.
• МГТ не следует применять с единственной целью
профилактики колоректального рака
Как следует из представленных сведений, ни про одно из перечисленных
онкологических заболеваний нельзя сказать, что оно может быть спровоцировано МГТ.
Назначение МГТ предполагает дифференцированный подход. К примеру, при сохранной
матке в схему МГТ наряду с эстрогенами следует обязательно включать для защиты
эндометрия прогестагены, в противном случае риск рака эндометрия будет возрастать.
В рекомендациях IMS указано на протективное действие МГТ в плане предупреждения
отдельных видов рака. Однако, судя по тональности данных рекомендаций, отношение к
этим благоприятным эффектам МГТ со стороны клиницистов должно быть сдержанное.
В частности, указывается, что, несмотря на профилактические эффекты МГТ в плане
колоректального рака, это не может служить единственной целью при ее назначении
женщинам зрелого возраста. То же самое, видимо, касается и снижения при
использовании МГТ риска рака желудка.
Установлено нейтральное действие комбинированной МГТ в отношении рака легких, и
оно, судя по всему, никак не модифицирует влияние на легкие такого важного фактора
риска, как курение.
Таким образом, современная МГТ при учете противопоказаний, дифференцированном
подходе к ее назначению с акцентом на индивидуальные особенности женщины
(наличие внутренних и поведенческих факторов риска), соблюдении рекомендуемой
длительности проведения и соответствующем контроле состояния органов-мишеней
позволяет достичь целевых результатов лечения без увеличения онкологических рисков.
https://t.me/med1917
МЕНОПАУЗАЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ И
ОСТРЫЕ СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Теоретические предпосылки, экспериментальные работы, наблюдательные
исследования, указывающие на то, что устранение дефицита половых гормонов
благоприятно влияет на сосудистую систему женщины, после публикации первых
результатов исследования WHI были не только подвергнуты сомнению, но и
практически опровергнуты. Согласно предварительным результатам WHI напрашивался
вывод, что комбинированная МГТ (эстрогены + прогестагены) не только не защищает
сердечно-сосудистую систему женщины в постменопаузе, а, наоборот, увеличивает риск
ее острых поражений - инфаркта миокарда, мозгового инсульта и венозных тромбозов.
Потребовалось около 10 лет, чтобы после ревизии первоначальных выводов WHI и
получения новых данных, основанных на использовании современных подходов и
гормональных средств, восстановить «репутацию» МГТ в плане сосудистой
безопасности. Тем не менее среди врачей-интернистов, как показано нами, опасения
спровоцировать посредством гормональных средств сосудистые осложнения достаточно
сильны (40% респондентов). На лидирующих позициях эта предубежденность находится
и у женщин, которым МГТ показана.
Рассмотрим связь МГТ с основными острыми сосудистыми осложнениями
МГТ и острый инфаркт миокарда.
Повторный анализ совокупных данных исследования WHI, охватывающий 13-летний
период наблюдения за женщинами, получавшими МГТ, самым серьезным образом
заставил изменить взгляды на связь МГТ и острого инфаркта миокарда. Установлено, что
на долгосрочном временном отрезке эстрогенотерапия в группе женщин 50-59 лет,
осуществляемая посредством ККЭ, уже обеспечивала ощутимое снижение риска острого
инфаркта миокарда и общей смертности. Что же касается комбинированной МГТ, то
было показано, что дополнительное подключение в схему лечения прогестагена МПА
несколько лишает МГТ преимуществ, достигаемых монотерапией эстрогенами.
Заслуживают внимания результаты крупного многолетнего Датского исследования,
посвященного изучению профилактики остеопороза (Danish Osteoporosis Prevention Study
- DOPS). Оно примечательно тем, что в нем участвовали более молодые женщины
(средний возраст - 50 лет) с недавно наступившей (в среднем 7 мес) менопаузой. Одна
группа (502 женщины) получала МГТ (эстрадиол в комбинации с НЭТА или
только эстрадиол), другая группа (504 женщины) - не получала. Общий период
наблюдения составил не менее 16 лет. В результате исследований авторы пришли к
заключению, что группа женщин, получавших МГТ в течение 10 лет в ранней
постменопаузе, характеризовалась значимым снижением риска общей смертности,
сердечной недостаточности или инфаркта миокарда.
Эти и другие подобные исследования позволили сформулировать концепцию «окна
терапевтических возможностей», которую на сегодняшний день разделяют все ведущие
эксперты. Согласно этой концепции, как уже отмечалось, рекомендуется МГТ начинать в
возрасте от 45 до 60 лет (при своевременной менопаузе) и не позднее 10 лет после
менопаузы. В этот период МГТ не сопровождается риском сердечно-сосудистых и
метаболических нарушений.
https://t.me/med1917
Мало того, если в этот временной период использовать в качестве МГТ только
монотерапию эстрогенами (у женщин с гистерэктомией), то можно достигнуть и более
существенных позитивных эффектов. По крайней мере, на сегодняшний день экспертами
IMS (2016) постулируется, что у женщин в возрасте до 60 лет с недавно наступившей
менопаузой и отсутствием данных о ССЗ монотерапия эстрогенами снижает смертность
от ИБС и общую смертность.
Таким образом, при надлежащем подходе к назначению МГТ этот вид терапии не только
не увеличивает, но иногда и снижает риски острого инфаркта миокарда.
МГТ и инсульт.
Риск ишемического инсульта связан с возрастом, его частота может увеличиваться, если
МГТ начата у женщин в возрасте >60 лет. Если МГТ проводится в период
«терапевтического окна» (возраст <60 лет и/или <10 лет после наступления менопаузы),
то по данным 13-летнего наблюдения в рамках WHI и известного Кокрановского анализа
гормональная терапия уже не оказывает ощутимого влияния на частоту возникновения
инсульта.
Установлено, что риск ишемического инсульта при применении МГТ может быть связан
только с пероральной терапией. При этом наблюдается зависимость от дозы: чем ниже
дозы, тем меньше риск. Что касается трансдермального применения МГТ, то этот способ
лечения, согласно имеющимся в литературе сведениям, к увеличению риска инсульта не
приводит.
МГТ и венозные тромбоэмболические осложнения.
Под венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) подразумевают наличие у
пациента одного или нескольких из перечисленных состояний: тромбоз глубоких вен,
тромбоз поверхностных (подкожных) вен, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).
Считается, что ВТЭО - наиболее распространенный побочный эффект при применении
пероральных эстрогенов у женщин в ранней постменопаузе. Однако важно отметить, что
они не всегда диагностируются, протекая под «масками» других состояний.
Частота таких ВТЭО, как тромбозы глубоких вен и ТЭЛА, составляет от одного до двух
случаев на 1000 женщин в год. Частота ВТЭО существенно увеличивается с возрастом.
Кроме возраста заметное влияние на возрастание риска ВТЭО оказывают ожирение,
тромбоз в личном анамнезе (поверхностных или глубоких вен) и генетическая
тромбофилия. Имеют значение также высокие дозы эстрогенов, АГ, курение,
оперативное вмешательство и длительная иммобилизация.
Считается, что наиболее вероятно развитие ВТЭО в первый год использования МГТ.
Причем независимо от того, используются ли при МГТ только эстрогены или их
сочетание с прогестагенами.
Одним из самых эффективных способов снижения рисков ВТЭО, связанных с
эстрогенным компонентом МГТ, является использование их трансдермальных форм.
Именно поэтому при состояниях, ассоциированных с повышенным риском ВТЭО,
рекомендуется применять трансдермальный путь доставки эстрогенов.
Имеет значение тип прогестагена. Риск ВТЭО выше при использовании МПА и
производных непрегнанового ряда, а потому в целях его минимизации следует отдавать
предпочтение микронизированному прогестерону или дидрогестерону.
https://t.me/med1917
Что касается необходимости проведения скрининга на тромбофилию, то современные
рекомендации единодушны в том, что его проведение перед МГТ на популяционном
уровне не оправдано. Показанием для скрининга могут служить только подозрения на
генетически детерминированную тромбофилию, основанные на данных личного и
семейного анамнеза.
Для выявления женщин с повышенным риском ВТЭО в российские рекомендации по
МГТ включен специальный опросник.
Женщинам предлагается ответить на следующие вопросы:
1. Были ли у Вас или ближайших родственников инсульты или инфаркты миокарда в
молодом возрасте?
2. Проходили ли Вы или кто-нибудь из ближайших родственников тестирование на
наследственную (генетическую) предрасположенность к тромбообразованию?
3. Было ли у Вас в анамнезе привычное невынашивание беременности и/или
преждевременные роды, мертворождения?
4. Страдаете ли Вы варикозным расширением вен?
5. Были ли у Вас тромбозы/тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен голени,
тромбоэмболия легочной артерии) ранее?
6. Повышалось ли у Вас артериальное давление во время беременности?
7. Отмечались ли периоды неподвижности (болезнь, травма) более суток в последние 2
недели?
8. Предстоит ли Вам в ближайшее время плановая хирургическая операция?
9. Больны ли Вы раком или страдали раком ранее?
Утвердительный ответ на один или несколько вопросов должен настораживать врача в
плане повышенного риска ВТЭО и определить его дальнейшие рекомендации
относительно планируемой МГТ:
• конкретизировать риски ВТЭО (проведение скрининга на генетически
детерминированную тромбофилию);
• отложить МГТ, например, при планируемой операции;
• применение парентеральных эстрогенов (при сохранной матке в сочетании с
микронизированным прогестероном или дидрогестероном) вместо пероральных с целью
минимизации риска ВТЭО, когда проведение МГТ особо показано (молодые женщины,
выраженные климактерические расстройства, плохо купируемые симптоматическими
средствами и т.д.).
• полный отказ от МГТ (в случае необходимости с назначением симптоматических
средств), например, при наличии подозрений на онкологический процесс.
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана