Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Фармакология. Нейротропные средства лекарственные средства, регулирующие функции периферического отдела нервной системы. Учебное пособие
.pdf
Различают:
1) М1-холинорецепторы: в вегетативных ганглиях, центральной
нервной системе, энтерохромафиноподобных клетках желудка;
2) М2-холинорецепторы: в сердце;
3) М3-холинорецепторы: в круговой мышце радужки, реснитча-
той мышце глаза, мышцах внутринних органов - матки, бронхов, желудочно-кишечном тракте, в железах внешней секреции.
Н-холинорецепторы.
Расположены:
1) в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у
окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях);
2) в мозговом слое надпочечников;
3) в синокаротидной зоне;
4) на концевых пластинках скелетных мышц;
5) в центральной нервной системе (нейрогипофиз, клетки рен-
шоу и др.)
Различают:
1) Н-холинорецепторы нейтрального типа (Нн-холинорецеп-
торы): в центральной нервной системе, симпатических и парасимпатических ганглиях, мозговом слое надпочечников, синокаротидной
зоне;
2) Н-холинорецепторы мышечного типа (Нм-холинорецепторы):
на концевых пластинках скелетных мышц.
Роль ацетилхолина и ацетилхолинэстеразы
Клетка в покое находится в состоянии поляризации, то есть
между внутренней поверхностью ее мембраны, которая заряжается
отрицательно, и ее наружной поверхностью, которая заряжена положительно, существует разность потенциалов.
В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных
синапсах
принимают участие пресинаптические холинорецепторы и
адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.
При поступлении нервного импульса выделяется ацетилхолин,
который взаимодействуя с М/Н-холинорецепторами изменяет их
21
конформацию, тем самым повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина положительно заряженные ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет
к деполяризации постсинаптической мембраны, возникает локальный синаптический потенциал, который достигнув определенной
величины, генерирует потенциал действия.
Для того чтобы импульс передался на эффектор, необходимо,
чтобы вслед за деполяризацией наступила
реполяризация. Для этого
действие ацетилхолина должно прекратится.
Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро
гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в
нервно-мышечном синапсе) или диффундирует из синаптической
щели (например, в вегетативных ганглиях).
Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь
используется для
биосинтеза ацетилхолина.
Следовательно, холинэстераза придает функциональную подвижность синапсу, за счет прекращения действия эффекта ацетилхолина. Синапс не может функционировать как без ацетилхолина,
так и без холинэстеразы, они функционируют по закону единства и
борьбы противоположности.
С помощью лекарственных средств можно либо возбудить холинорецепторы и заблокировать холинэстеразу, тем самым
стимулировать проведени е импульсов через синапс, либо заблокировать холинорецепторы и ослабить проведение импульсов через синапс.
В зависимости от этого вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический) или
угнетающий (холиноблокирующий) эффект.
Средства, влияющие на М- и Н-холинорецепторы
К препаратам, оказывающим влияние на М- и Н-холинорецепторы относятся:
1) М- и Н-холиномиметики;
2) М- и Н-холиноблокаторы.
22
М- и Н-холиномиметики
Холиномиметики – лекарственные средства, стимулирующие Мхолинорецепторы и Н-холинорецепторы, чувствительные к медиатору ацетилхолин.
Классификация холиномиметиков
Все холиномиметики делятся на прямые и непрямые.
Прямые холиномиметики:
1) М- и Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин (практиче-
ски не используются в медицине);
2) М-холиномиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин;
3) Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелина гидрохло-
рид.
Непрямые холиномиметики.
1. Антихолинэстеразные средства: физостигмина салицилат, га-
лантамина гидробромид, прозерин, армин.
К М- и Н-холиномиметикам относятся ацетилхолин и его аналоги
(карбахолин). Ацетилхолин, являющийся медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты. В качестве лекарственного препарата
его практически
не применяют, так как действует он очень кратковременно (несколько минут).
Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и
Н-холинорецепторы.
При системном действии ацетилхолина преобладают его М-
холиномиметические эффекты:
1) брадикардия;
2) расширение сосудов;
3) повышение тонуса и сократительной активности мышц брон-
хов и желудочно-кишечного тракта;
4) увеличение секреции желез бронхов;
5) увеличение секреции желез пищеварительного тракта и др.
Эффекты ацетилхолина на Н-холинорецепторы:
1) усиливает работу сосудодвигательного центра, что приводит к
повышению артериального давления;
23
2)
усиливает работу дыхательного центра, что приводит к повы-
шению легочной вентиляции;
3) увеличивает тонус и сократительную активность скелетной
мускулатуры;
4) стимуляция мозгового слоя надпочечников, что приводит к
повышенному выбросу адреналина, который будет оказывать стимулирующее действие на сердце и сосуды (повышение чсс и ад), а
также к стимуляции гликогенолиза в печени и скелетной мускулатуре (повышение уровня глюкозы в крови).
В медицинской практике при глаукоме изредка применяют ана-
лог ацетилхолина карбахолин
. Карбахолин отличается от ацетилхолина стойкостью. Он не гидролизуется ацетилхолинэстеразой и поэтому действует довольно продолжительно (в течение 1-1,5 ч). Считается, что карбахолин не только оказывает прямое холиномиметическое влияние, но и стимулирует высвобождение ацетилхолина из
пресинаптических окончаний.
М- и Н-холиноблокаторы
Смотри: «Фармакология Нейротропные средства: лекарственные
средства, регулирующие
функции центрального отдела нервной си-
стемы». Раздел: «Противопаркинсонические средства».
Антихолинэстеразные средства
Инактивация медиатора ацетилхолина осуществляется в основном ферментом ацетилхолинэстеразой. Данный фермент локализуется в значительных количествах у мест выделения ацетилхолина, в
постсинаптической мембране. Это способствует быстрому энзиматическому гидролизу ацетилхолина с превращением его в холин и
уксусную кислоту.
Ацетилхолинэстераза
взаимодействует с ацетилхолином преимущественно в двух участках молекул - анионном и эстеразном центрах. С анионным центром за счет электростатических сил связывается положительно заряженный четвертичный атом азота ацетилхолина, а с эстеразным центром – углерод его карбонильной группы.
24
Рис. 2. Принцип действия антихолинэстеразных средств
25
Холинергическая передача в большей степени зависит от соотношения концентрации выделяющегося ацетилхолина и активности
ацетилхолинэстеразы. Одна из возможностей облегчения передачи
возбуждения заключается в ингибировании ацетилхолинэстеразы.
Для достижения этой цели и применяют антихолинэстеразные средства.
Основной эффект их действия связан с тем, что эти средства блокируют ацетилхолинэстеразу и, следовательно, препятствуют гидро
лизу ацетилхолина. Это проявляется более выраженным, и более
длительным действием на холинорецепторы (рис. 2).
На основании стойкости взаимодействия антихолинэстеразных
препаратов с ацетилхолинэстеразой, их можно подразделить на две
группы.
1. Препараты обратимого действия, их эффект непродолжите-
лен, так как они блокируют ацетилхолинэстеразу нестойко и после
прекращения взаимодействия с ферментом его активность вновь
восстанавливается. (Например: прозерин, физостигмина салицилат,
галантамина гидробромид.)
2. Препараты необратимого действия, образуют с ферментом
прочный комплекс, эффект длится до тех пор, пока образуется новая
ацетилхолинэстераза. (Например: армин, который из-за высокой
токсичности применяется только при глаукоме.)
Препятствуя гидролизу ацетилхолина, антихолинэстеразные
средства усиливают и пролонгируют его мускарино- и никотиноподобные эффекты.
-холиномиметические эффекты (рис. 3):
М
1) повышение тонуса и сократительной активности ряда глад-
ких мышц (круговая мышца радужки, реснитчатая мышца глаза,
мышцы бронхов, желудочно-кишечного тракта, желчных путей и
др.);
2) миоз;
3) снижение внутриглазного давления;
4) спазм аккомодации;
5) брадикардия (в терапевтических дозах);
6) тахикардия (в больших дозах);
7) снижение работы сердца;
8) замедление скорости распространения возбуждения по про-
водящим путям сердца;
26
-
9)
снижение артериального давления;
10) усиление секреции желез имеющих холинергическую иннер-
вацию (бронхиальных, пищеварительных, потовых и др.).
Рис. 3. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию
Н-холиномиметические эффекты:
1) облегчение проведения возбуждения на скелетные мышцы и в
вегетативные ганглии (в малых дозах);
27
2)
угнетение проведения возбуждения на скелетные мышцы и в
вегетативные ганглии (в больших дозах);
3) стимуляция центральной нервной системы (в малых дозах);
4) угнетение центральной нервной системы (в больших и осо-
бенно в токсических дозах).
Практический интерес представляет влияние антихолинэстеразных препаратов на некоторые функции глаза, тонус и моторику желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, нервно-мышечную
передачу и на центральную нервную систему.
Эффекты на глаз, вызываемые антихолинэстеразными средствами.
1. Вызывают сужение
зрачка (миоз), что связано с опосредован-
ным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки
и ее сокращением.
2. Снижение внутриглазного давления, что является результатом
миоза. Радужная оболочка становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается
отток внутриглазной жидкости через пространства радужно-роговичного угла (фонтановы) в венозный синус склеры (шлеммов канал).
3. Вызывает спазм аккомодации, что связано с опосредованной
стимуляцией М-холинорецепторов реснитчатой мышцы, имеющей
только холинергическую иннервацию. Сокращение цилиарной
мышцы расслабляет ресничный поясок (циннову связку), что приводит к увеличению кривизны хрусталика. Глаз устанавливается на
ближнюю точку видения.
Показания к применению.
-холиномиметические эффекты используют при:
М
1) глаукоме;
2) послеоперационной атонии мочевого пузыря и кишечника;
3) остром отравлении м-холиноблокаторами;
4) начальной стадии деменции в старческом возрасте (болезнь
альцгеймера).
Н-холиномиметические эффекты используют при:
1) радикулитах, невритах, невралгиях, полиневритах;
2) миастении, которая сопровождается слабостью скелетных
мышц, когда либо образуется дефектный ацетилхолин, либо очень
активная ацетилхолинэстераза;
3) для ослабления антидеполяризующих миорелаксантов;
28
4)
двигательных нарушениях после черепно-мозговых травм, по-
лиомиелита и др.
Препараты и показания к их применению.
1. Для лечении глаукомы назначают – прозерин, физостигмина
салицилат, армин. (Галантамина гидробромид для лечения глауком
не назначается, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы).
2. Для резорбтивного действия (при миастении, атонии кишеч
ника и мочевого пузыря), после полиомиелита, в качестве антагонистов антидеполяризующих миорелаксантов назначают – прозерин,
галантамина гидробромид, реже физостигмина салицилат.
3. Для лечения остаточных явлений после перенесенного полиомиелита назначают – галантамина гидробромид, за счет его способности проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать активацию холинергической передачи не только на периферии,
но и в
центральной нервной системе.
4. Для лечения отравлений М-холиноблокаторами и центрально
действующими веществами (например, некоторыми психотропными средствами) назначают – физостигмина салицилат.
Отравление антихолинэстеразными препаратами. Отравле-
ние связано в основном с накоплением в организме высоких концентраций ацетилхолина, а также с прямым возбуждением холинорецепторов.
Наиболее часто отравление
происходит фосфорорганическими соединениями (ФОС), куда помимо лекарственных средств, относится
большая группа инсектицидов, используемых в сельском хозяйстве,
для борьбы с насекомыми (хлорофос, карбофос, дихлофос и др.).
ФОС вследствие своей выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном
нанесении) и способны на длительный срок ингибировать ацетилхо
линэстеразу.
За счет ингибирования ацетилхолинэстеразы происходит накопление во всех холинергических синапсах ацетилхолина, который и вызывает соответствующую клинику. У больного появляются миоз, бронхоспазм, брадикардия, которая может смениться тахикардией, гиперсаливация, боль в животе, в тяжелых случаях возникают судороги.
Лечение отравления антихолинэстеразными препаратами.
Острые отравления ФОС требуют безотлагательного вмешательства
29
-
-
врача. Прежде всего следует удалить ФОС с мест введения. Если это
кожные покровы или слизистые оболочки, их необходимо промыть
3-5 % раствором натрия гидрокарбоната.
При попадании веществ в пищеварительный тракт промывают
желудок, дают адсорбирующие и слабительные средства, назначают
высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводить многократно, до исчезновения выраженных проявлений интоксикации.
ФОС поступил в кровь, следует ускорить их выведение с
Если
мочой (с помощью форсированного диуреза).
Важный компонент лечения острых отравлений ФОС – применение М-холиноблокаторов (атропин и атропиноподобные средства), а
также так называемых реактиваторов холинэстеразы (дипироксим
(тримедоксима бромид), изонитрозин).
Средства, влияющие на М-холинорецепторы
К препаратам, оказывающим влияние на М-
холинорецепторы от-
носятся:
1) М-холиномиметики;
2) М-холиноблокаторы.
М-холиномиметики
М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние
на М-холинорецепторы т.е. воспроизводят эффект ацетилхолина.
Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий
избирательным эффектом в отношении М-холинорецепторов.
Эффекты местного действия (действия на глаз):
1) миоз (сужение зрачка), прямой эффект;
2) снижение внутриглазного давления, косвенный эффект;
3) спазм аккомодации, фармакологическая близорукость.
Эффекты резорбтивного действия (после всасывания в
кровь):
1) повышение тонуса и сократительной активности ряда гладких
мышц (круговая мышца радужки, реснитчатая мышца глаза, мышцы
бронхов, желудочно-кишечного тракта, желчных путей и др.);
30
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]