Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Современные аспекты диагностики и терапии ювенильного идиопатического артрита. Учебное пособие
.pdf
71
Известно, что иммуносупрессивная и биологическая терапии зачастую
приостанавливают развитие системных проявлений и прогрессирование деструкции суставов. Иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной, начинаться сразу после верификации диагноза в течение первых 3–6 месяцев болезни.
Все противоревматические препараты подразделяются на:
1) симптом-модифицирующие (НПВС — неселективные и селективные
ингибиторы циклооксигеназы, гюкокортикоиды);
2) болезнь-модифицирующие (цитотоксические иммунодепрессанты, не-
цитоксические иммунодепрессанты, биологическе агенты);
3) болезнь-контролирующие (согласно теории контролирования течения
заболевания болезнь — контролирующий препарат должен достоверно снижать
активность воспалительного синовита, а также предотвращать или существенно
снижать скорость развития костно- хрящевой деструкции. Ни один из существующих в настоящее время противоревматических препаратов в полной мере
этим требованиям не удовлетворяет).
Симптом-модифицирующие — НПВП и КГ.
Болезнь-модифицирующие — базисные препараты:
- цитотоксические — метотрексат, циклофосфамид, хлорамбуцил;
- нецитотоксические — антималярийные препараты (Делагил, Плакве-
нил), сульфасалазин, Д-пеницилламин, соли золота.
«Золотым стандартом» в терапии ЮИА можно считать метотрексат
(МТХ) — цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонистов
фолиевой кислоты. МТХ оказывает выраженное иммуносупрессивное действие
даже в относительно низких дозах, не характеризующихся заметной гематологической токсичностью. Несмотря на это, при приеме МТХ рекомендовано
проводить клинико-лабораторный мониторинг, который необходим для предупреждения побочных эффектов. По данным различных авторов, около 70 % пациентов, получающих терапию МТХ, входят в ремиссию по заболеванию.
Этапы лечения ЮИА можно представить с помощью схемы, приведен-
ной на рис. 14.
72
Рис. 14. Схема этапного лечения ЮИА
Следует учесть, что больные, получившие высокие (30 мг/м2/неделю) дозы МТХ, не дали большего терапевтического ответа, чем те пациенты, которые
получили в средней дозе по 15 мг/м2 (Ruperto и соавторы).
В 2011 г. Американской коллегией ревматологии (American College of
Rheumatology, ACR) были выпущены рекомендации по лечению ЮИА. Авторами были рассмотрены 4 схемы терапии.
Первая схема относится к больным с поражением до 4 суставов. При отсутствии высокой активности рекомендуется начинать лечение с монотерапии
НПВС, в случае неэффективности и прогрессирования рекомендовано переходить к внутрисуставному введению глюкокортикоидов, в дальнейшем предусматривалось назначение МТХ. МТХ может быть заменен на сульфасалазин, у
больных с энтезит-ассоциированной формой ЮИА. В случае высокой активности или быстрого прогрессирования рекомендовано начинать лечение с внутрисуставных введений глюкокортикоидов или назначения внутримышечно МТХ.
При неэффективности этих схем или прогрессирования заболевания назначаются блокаторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа).
73
Вторая схема предназначена для больных с поражением 5 суставов и более. Таким пациентам рекомендовано назначение МТХ (или лефлуномида), а
также возможно назначение НПВС и глюкокортикоидов (локально). Через 3–
6 месяцев при отсутствии положительной динамики или сохранении активности рекомендуется назначать ингибиторы ФНО-альфа. В случае, если в течение
4 месяцев положительная динамика не получена, авторы предлагают назначение другого препарата анти-ФНО-альфа или абатацепта.
Для лечения детей с системным вариантом ЮИА используются две вышеописанные схемы.
Третья схема предусматривает терапию пациентов с активными системными проявлениями. Таким детям рекомендовано назначение системных глюкокортикоидов, в случае невысокой активности можно начинать с курса НПВС.
В дальнейшем рекомендован переход на ингибитор ИЛ-1 (анакинру). В тяжелых случаях заболевания ингибитор ИЛ-1 предлагается как препарат выбора
для начального лечения.
В четвертой схеме описывается терапия пациентов с сЮИА, в настоя-
щий момент имеющих активный артрит. Таким больным рекомендовано начинать терапию с МТХ в сочетании с НПВС и глюкокортикоидами (локально), затем через 3 месяца решать вопрос о назначении блокаторов ФНО-альфа или ингибитора ИЛ-1 (рис. 14).
По рекомендациям Американской коллегии ревматологии по лечению
ЮИА 2011 г. больным, получающим терапию МТХ, необходимо проводить
клинический анализ крови, определять уровни аланинаминотрансферазы
(АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и креатинина в сыворотке крови перед назначением терапии, а также через 1 месяц после первого введения препарата. При повышении дозы МТХ необходимо контролировать показатели крови
через 1–2 месяца после изменения дозировки. При нормальном течении заболевания и стабильной дозе МТХ рекомендовано повторять анализ крови 1 раз в 3–
4 месяца.
В 2012 г. в журнале «Клиническая иммунология» были опубликованы
немецкие рекомендации по лечению ЮИА. При олигоартрикулярном варианте
рекомендовано начинать терапию с НПВС, затем применяются внутрисуставные введения глюкокортикоидов, при неэффективности такой терапии назначается МТХ.
Пациентам с полиартикулярной формой ЮИА в дебюте, кроме НПВС,
рекомендовано назначать глюкокортикоиды как локально, так и системно. На
втором этапе назначается МТХ.
74
При сохранении активности добавляется терапия анти-ФНО-альфа, а при
невысокой активности и недостаточном эффекте МТХ рекомендуется заменить
его на препараты анти-ФНО-альфа. У больных с системным вариантом ЮИА,
кроме НПВС, в дебюте назначаются глюкокортикоиды в виде пульс-терапии,
на следующем этапе — МТХ, который в дальнейшем рекомендовано комбинировать с биологической терапией (рис. 15, 16).
Рис. 15. Схема терапии ЮИА, рекомендованная Американской коллегией ревматологии
Рис. 16. Схемы терапии ЮИА с комбинированной биологической терапией
75
Биологическая терапия — это использование в терапевтических целях
активных веществ, играющих существенную роль в естественном функционировании основных биологических систем организма, — антител, цитокинов,
клеточных рецепторов, их антагонистов:
- моноклональные антитела (-маб);
- антагонисты рецепторов (-цепт);
- антивоспалительные цитокины;
- растворимые рецепторы (-цепт).
Единственным человеческим растворимым рецептором к ФНО-альфа является этанерцепт (энбрел), применяемый у детей с 2 лет. Клиническое значение заключается в подавлении ведущего патогенетического механизма заболевания. При этом не вырабатываются нейтрализующие антитела, не развиваются
анафилактоидные реакции. Возможны монотерапия, «амбулаторный» режим
лечения. Энбрел назначается в дозе 0,8 мг/кг 1 раз в неделю.
Адалимумаб (хумира) — это рекомбинантное человеческое монокло-
нальное антитело (IgG1), которое содержит только человеческие пептидные последовательности. Хумира связывается с растворимым ФНО (ФНО-альфа),
нейтрализует биологические эффекты ФНО. Показана эффективность адалимумаба (АДА) в комбинации с метотрексатом (МТ) и без него в отношении снижения частоты обострений у детей с полиартикулярным ЮИА в возрасте
с 2 лет. Известна достаточно высокая эффективность адалимумаба при ЮИА,
ассоциированном с энтезитами, и при увеитах. Aдалимумаб назначается в дозе
24 мг/м2 (но не более 20 мг) 1 раз в 2 недели в сочетании с метотрексатом или
без него.
Эффективно блокирует ФНО-альфа инфликсимаб (ремикейд), назначаемый при тяжелом течении ЮИА: высокая активность заболевания (преимущественно III степень), несмотря на упорную попытку подбора базисной терапии,
кортизонозависимость, наличие тяжелых внесуставных проявлений. Лечение
инфликсимабом проводится при ЮРА в сочетании с метотрексатом 10–
15 мг/неделю, который должен быть назначен минимум за 1 месяц до начала
терапии инфликсимабом. Минимальная доза препарат составляет 3 мг/кг, максимальная — 10 мг/кг. Лечение проводится по схеме: 0, 2, 4 и далее каждые
8 недель.
Исходя из патогенеза заболевания одним из важных направлений в терапии ЮИА является подавление патологической активности Т- лимфоцитов. С
76
этой целью применяется абатацепт (оренсия), который селективно модулирует
процесс активации Т-лимфоцитов. Абатацепт показан для уменьшения проявлений и симптомов у детей от 6 лет и старше с умеренно выраженным или тяжелым течением активного ювенильного идиопатического артрита с множественным поражением суставов. Абатацепт может применяться в виде монотерапии или в сочетании с базисными противовоспалительными препаратами
(например, метотрексатом) в дозе 10 мг/кг внутривенно по схеме 0, 2, 4 и далее
каждые 4 недели.
Ключевым звеном в развитии заболевания является ИЛ-6 — центральный
цитокин, регулирующий развитие заболевания. С эффектами ИЛ-6 связано
большинство проявлений сЮИА, как системных, так и суставных. Ингибитором рецепторов ИЛ-6 является тоцилизумаб (Актемра), который воздействует
на механизм заболевания в его ключевом звене и приостанавливает его дальнейшее развитие. Актемра назначается детям старше 6 лет в дозе 10 мг/кг внутривенно по схеме 0, 2, 4 и далее каждые 4 недели.
При тяжелых системных вариантах ЮРА, рефрактерных к стандартной
терапии, в детской практике применяются моноклональные антитела к рецепторам СD20 на поверхности В-лимфоцитов. К ним относится ритуксимаб (мабтера). Доза составляет 375 мг/м2 на введение по схеме: 0, 1, 2, 3 неделя, затем
1 раз в 6 месяцев.
Необходимо помнить, что ГИБП потенциально обладают рядом серьезных побочных эффектов: тяжелые инфекции, злокачественные новообразования, аутоиммунные процессы, туберкулез. Их применение требует тщательного
мониторирования с целью выявления серьезных побочных реакций и предотвращения неблагоприятных исходов.
В правилах ведения детей с ЮИА, получающих ГИБП, представленных в
Протоколах, составленных в НЦЗД (2013), и в Клинических рекомендациях для
педиатров «Детская ревматология. Ювенильный артрит» под редакцией
А.А. Баранова, Е.И. Алексеевой (2013) обозначен перечень обследований, которые необходимо проводить перед назначением ГИБП и в процессе лечения:
- общий анализ крови;
- общий анализ мочи;
- анализ мочи по Нечипоренко;
77
- биохимический анализ крови: АЛАТ, АСАТ, общий белок, белковые
фракции, билирубин общий и прямой, глюкоза, К, Са, креатинин, КФК, ЛДГ,
мочевая кислота, холестерин, щелочная фосфатаза, АСЛО, СРБ, мочевина;
- иммунологический анализ крови (АНФ, антитела к двуспиральной ДНК,
IgG, IgM, IgA, RF);
- исследование системы гемостаза: АЧТВ, фибриноген, МНО, ПТИ, про-
тромбиновое время);
- рентгенологическое исследование грудной клетки, суставов; УЗИ суста-
вов; ЭКГ, ЭхоКГ; консультация узких специалистов (офтальмолога, оториноларинголога, стоматолога и др. — по показаниям);
- обследование на наличие латентного туберкулеза — проведение тубер-
кулиновых проб, по показаниям — консультация фтизиатра.
Оценка сравнительной эффективности ГИБП при ЮИА (непрямое сравнение по данным рандомизированных контролируемых исследований (РКИ))
показала, что различия в эффективности различных ГИБП отсутствуют. Необходимо проведение прямого сравнения.
При выборе ГИБП педиатр-ревматолог должен учитывать:
- клинические наблюдения;
- безопасность;
- практические аспекты;
- финансовые аспекты.
К факторам, определяющим выбор ГИБП, относятся:
- возраст больного;
- подтип ЮИА;
- течение болезни;
- степень активности;
- наличие увеита;
- стоимость препарата;
- возможности обеспечения;
- доказанная долгосрочность и безопасность терапии.
Дифференцированный выбор ГИБП отражен в табл. 4.
78
Таблица 4
Дифференцированный выбор ГИБП
Критерий выбора
Препараты выбора
Возраст
Этанерцепт — с 2 лет.
Адалимумаб — с 4 лет (клинические исследования — с 2 лет).
Абатацепт — с 6 лет.
Тоцилизумаб — с 2 лет.
Канакинумаб — с 2 лет.
Варианты течения
Системный артрит с системными прояв-
лениями (тоцилизумаб, канакинумаб).
Системный артрит с активным артритом
(ингибиторы ФНО).
Полиартрит (ингибиторы ФНО, абатацепт).
HLA-B27-ассоциированный (энтезитный)
артрит (ингибиторы ФНО).
Псориатический артрит (ингибиторы ФНО)
Степень активности
«Сухой» синовит (абатацепт).
Высокая активность (ингибиторы ФНО,
тоцилизумаб)
Наличие увеита
Адалимумаб, абатацепт
Механизм обеспечения
Первичная медико-санитарная помощь:
этанерцепт, адалимумаб подкожно (п/к).
Специализированная помощь: абатацепт,
инфликсимаб внутривенно (в/в)
Доказанная долгосрочная эффективность и
безопасность («выживаемость» терапии)
Ингибиторы ФНО (адалимумаб, этанерцепт)
79
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алексеева Е.И. Ювенильный идиопатический артрит: клиническая кар-
тина, диагностика, лечение // Вопросы современной педиатрии. — 2015. —
№ 14 (1). — С. 78–94.
2. Алексеева Е.И., Дворяковская Т.М., Исаева К.Б. и др. Прогностические
факторы ответа на терапию тоцилизумабом у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом без системных проявлений: когортное исследование // Вопросы современной педиатрии. — 2018. — № 17 (3). — С. 28–32.
3. Алексеева Е.И., Ломакина О.Л., Бзарова Т.М. Опыт успешного лечения
канакинумабом пациентки с системным ювенильным идиопатическим артритом. // Вопросы современной педиатрии. — 2017. — № 16 (2). — С. 17–20.
4. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит:
этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Руководство
для врачей, преподавателей, научных сотрудников / под общей редакцией
А.А. Баранова. — Москва : ВЕДИ, 2007. — 308 с.
5. Амосова Е.А., Плахотникова С.В., Санталова Г.В. и др. Анализ струк-
туры и течения ювенильного идиопатического артрита у детей Самарского региона // Врач. — 2021. — № 32 (3). — С. 56–60.
6. Винярская И.В., Терлецкая Р.Н., Черников В.В. и др. Новые подходы к
оценке нарушения функционирования у детей-инвалидов с позиции качества
жизни // Российский педиатрический журнал. — 2019. — Т. 22. — № 3. —
С. 176–181.
7. Воробьев П.А., Алексеева Е.И., Безмельницына Л.Ю. Изучение эпиде-
миологии, лекарственной терапии и функционального статуса пациентов с
ювенильным ревматоидным артритом в России // Клиническая фармакология и
фармакоэкономика. — 2011. — № (4). — С. 74–77.
8. Галстян Л.А., Жолобова Е.С., Старикова А.В., Денисова Е.В. Эффек-
тивность терапии абатацептом у пациентки с ювенильным идиопатическим
артритом и двухсторонним увеитом // Вопросы современной педиатрии. —
2017. — № 15 (1). — С. 123–127.
80
9. Давыдова М.А., Санталова Г.В., Стадлер Е.Р., Гасилина Е.С. Динамика
деструктивных изменений суставов при ювенильном идиопатическом артрите у
детей, получавших метотрексат или комбинацию метотрексата и тоцилизумаба:
результаты когортного исследования // Вопросы современной педиатрии. —
2017. — № 16 (6). — С. 84–92.
10. Клинические рекомендации «Юношеский артрит у детей» (утвержде-
ны Минздравом России). — Москва, 2018.
11. Кравцова О.Н., Багирова Г.Г. Эпидемиология артритов среди подрост-
ков // Актуальные проблемы современной ревматологии. Сборник научных работ / под редакцией акад. РАМН, проф. А.Б. Зборовского. — Москва, 2008. —
С. 25–53.
12. Санталова Г.В., Бородулина Е.А, Бородулин Б.Е., Кудлай Д.А. Слож-
ности подбора терапии у пациента с тяжелым течением пауциартикулярного
варианта юношеского артрита, ассоциированного с hla-в27 антигеном // Педиатрия. — 2020. — № 99 (5). — С. 238–232.
13. Санталова Г.В., Бородулина Е.А., Кудлай Д.А., Бородулин Б.Е. Ревма-
тические заболевания и туберкулезная инфекция у детей и взрослых // Туберкулез и болезни легких. — 2019. — № 97 (2). — С. 50–55.
14. Санталова Г.В., Бородулина Е.А., Кудлай Д.А. и др. Мониторинг ту-
беркулезной инфекции у детей с ювенильным идиопатическим артритом, получающих генно-инженерные // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. —
2019. — № 98 (2). — С. 209–213.
15. Санталова Г.В., Плахотникова С.В., Амосова Е.А. Давыдова М.А. Ди-
агностика и лечение ювенильного (юношеского) ревматоидного артрита // Медицинская сестра. — 2021. — № 2 (23). — С. 27–30.
16. Солошенко М.А., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М. и др. Вакцинация паци-
ентов с ювенильным идиопатическим артритом против пневмококка: обзор
международного опыта // Вопросы современной педиатрии. — 2017. —
№ 16 (1). — С. 62-65.
17. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской
помощи детям с юношеским анкилозирующим спондилитом / главный внештатный специалист педиатр Минздрава России академик РАН А.А. Баранов. — Москва, 2015.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]