Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Современные аспекты диагностики и терапии ювенильного идиопатического артрита. Учебное пособие
.pdf
21
ся результатом повышенной активности нейронов задних рогов спинного мозга
и приводит к длительному изменению нейрональной возбудимости, называемой центральной сенситизацией. Сенситизация центральных ноцицептивных
структур и хронический воспалительный процесс в суставах являются основными механизмами патогенеза боли и поддержания ее в хроническом состоянии при ЮИА.
Дефигурация является проявлением увеличения объема синовиальной
жидкости, гипертрофии синовиальной оболочки, утолщения суставной капсулы
и отека периартикулярных тканей. На начальной стадии артрита преобладают
либо экссудативные явления (отек периартикулярных тканей, выпот с минимальными рентгенологическими изменениями), либо пролиферативные с небольшими дефигурациями, но выраженным разрушением кости, либо доброкачественное течение с полным обратным развитием симптомов и в дальнейшем
появлением незначительной дефигурации (при этом варианте не отмечаются
стойкие контрактуры). В зависимости от сустава капсула достигает своего потенциально максимального объема при определенном угле сгибания. Любая
попытка согнуть или разогнуть сустав из положения его максимального объема
в момент значительного отека сустава и/или периартикулярных тканей создает
резкое повышение гидростатического давления в самом суставе и окружающих
тканях, что вызывает сильную болевую импульсацию и, как следствие, рефлекторное ограничение объема движений. Сильная боль провоцирует естественное
стремление пациента зафиксировать сустав в положении максимально возможного объема полости сустава с целью минимизации болевых ощущений из-за
растяжения капсулы сустава, а, следовательно, и уменьшения внутрисуставного
давления.
Деформация. Постепенно внутрисуставный хрящ исчезает, происходит
замена его грануляционной тканью, развивается анкилоз.
Деформации суставов могут быть обусловлены множеством причин: слабостью поддерживающих околосуставных структур, растяжением или повреждением связок, сухожилий и капсулы сустава, разрушением хряща, нарушением характера приложения мышечного усилия и распределения нагрузки на пораженный сустав.
Развитие пролиферативных изменений синовиальной оболочки и капсулы
суставов, деструкция суставного хряща и прилежащей костной ткани, атрофия
близлежащих мышц ведут к стойким контрактурам, деформациям, анкилозам и
подвывихам суставов.
22
Утренняя скованность обусловлена нарушением циркадного ритма сек-
реции глюкокортикоидов (максимум секреции кортизола наблюдается не в
утренние часы, а значительно позже) и накоплением цитокинов в синовиальной
жидкости воспаленных суставов во время сна. При первых движениях в суставе
усиливается кровообращение, и патологический биохимический сдвиг несколько уменьшается. Длительность утренней скованности при ЮИА находится в
прямой зависимости от выраженности воспалительных реакций.
Экстраартикулярные проявления
Нарушение роста. Иммунопатологические механизмы, лежащие в основе воспаления, при ЮИА находятся в тесном взаимодействии с рост-регулирующей системой в организме ребенка. Имеются данные о непосредственном
влиянии ИЛ-6, являющегося одним из ведущих провоспалительных цитокинов
при ЮИА, на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Задержка
роста при ЮИА возникает из-за нарушения функционирования нейроэндокринной оси, даже при отсутствии дефицита гормона роста, так как происходит
снижение концентрации в сыворотке крови его посредника — инсулиноподобного фактора роста — 1 (ИРФ-1). Среди причин этого феномена обсуждаются
нечувствительность рецепторов к ИРФ-1, а также влияние провоспалительных
цитокинов.
Нарушение роста является одним из ведущих среди множества внесуставных проявлений ЮИА. Задержка роста при ЮИА, несомненно, зависит от
воспалительной активности этого заболевания и особенно выражена при системном варианте течения. Системное хроническое воспаление вызывает общее
замедление и остановку роста, местное воспаление приводит к усиленному росту эпифизов и преждевременному закрытию зон роста. При этом не только
страдает сам процесс роста ребенка, но и формируется асимметрия развития тела. Она проявляется недоразвитием нижней и верхней челюстей, прекращением
роста костей в длину. Вследствие этого у детей старшего возраста сохраняются
пропорции тела, характерные для раннего детского возраста.
Негативное значение также имеет полиартикулярное поражение суставов,
деструкция хрящевой и костной ткани, снижение двигательной активности,
амиотрофия, хроническая интоксикация с последующим развитием дистрофии,
что также тормозит процесс роста.
23
Факторами риска развития низкорослости у больных ЮИА являются
начало заболевания в раннем возрасте, системные варианты ЮРА, полиартикулярный суставной синдром, высокая активность заболевания, лечение глюкокортикостероидными препаратами и развитие остеопороза.
Поражение мышц. Оно проявляется в начальной стадии заболевания ми-
алгиями, затем развиваются миозит с очагами некроза и атрофия мышц. Причин развития мышечной атрофии несколько: мобилизация пораженных сегментов конечностей из-за выраженной болезненности, гиподинамия и влияние провоспалительных цитокинов, вызывающих миолиз. Наиболее выражены изменения в мышцах, прилегающих к пораженным суставам, патоморфологически
определяется атрофия мышц. Поражение мышц — признак настолько ранний,
что может развиваться через 1–2 недели после появления первых симптомов
артрита.
Ревматоидные узлы. В основе их образования лежит васкулит (воспаление стенок) малых сосудов, вызванный причинами иммунологического характера. В самой синовиальной оболочке концентрируются активированные лимфоциты, которые в процессе кооперативного иммунного ответа выделяют различные лимфокины, оказывающие повреждающее действие на ткани сустава и
способствующие формированию гранулем (ревматоидных узелков). Подкожно
в околосуставной соединительной ткани могут образовываться ревматоидные
узлы (очаги фибриноидного некроза, окруженные гистиоцитами, макрофагами,
гигантскими многоядерными клетками), на ощупь они достаточно плотные, не
спаяны с окружающими тканями. Обычно узелки по размеру напоминают горошину, но могут быть размером с лесной орех.
Лихорадка. Развитие лихорадки является результатом воздействия вто-
ричных пирогенов на центр теплорегуляции, локализующийся в преоптической
зоне гипоталамуса. При ЮИА свойствами вторичных пирогенов обладают
ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α. Продукция вторичных пирогенов осуществляется в условиях активации их функции при контакте с первичными пирогенами в процессе
фагоцитоза поврежденных клеток, иммунных комплексов, продуктов деградации фибрина и коллагена. Действие пирогенов на нейроны гипоталамуса реализуется через образование простагландинов, которые в данном случае играют
роль медиаторов. Предполагается следующий механизм образования простагландинов: вторичные пирогены активируют фосфолипазу А2, которая расщепляет фосфолипиды нейрональных мембран с образованием арахидоновой кис-
24
лоты; из нее при участии фермента циклооксигеназы образуются простагландины (PG). PGE1 и PGE2 в нейронах центра терморегуляции повышают активность аденилатциклазы, что сопровождается повышением образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и перестройкой обмена веществ. Это, в
свою очередь, приводит к изменению порогов чувствительности «холодовых» и
«тепловых» нейронов к температурным влияниям и вызывает смещение «установочной точки» на более высокий уровень. «Установочная точка» — это механизм, локализующийся в нейронах преоптической области гипоталамуса и
регулирующий пределы колебания температуры «ядра» тела.
При полиартикулярном суставном варианте течения ЮРА лихорадка чаще носит субфебрильный характер, при системном варианте течения — субфебрильный и фебрильный. Лихорадка наблюдается в дневные и вечерние часы, может сопровождаться ознобом, усилением артралгий, появлением сыпи,
нарастанием интоксикации. Падение температуры нередко сопровождается
проливными потами.
Ревматоидная сыпь. Классическим признаком системного варианта яв-
ляется наличие кожных изменений в виде нефиксированной эритематозной сыпи, которая представляет собой пятнисто-папулезные, реже мелкоточечные
кожные элементы розового цвета, располагающиеся на груди, животе, руках,
ногах. Они исчезают при легком надавливании, не сопровождаются субъективными проявлениями и значительно усиливаются при лихорадке и на высоте активности патологического процесса. Сыпь, как правило, является проявлением
системных вариантов ЮИА, носит эфемерный характер, усиливается на высоте
лихорадки.
Серозит. В патогенезе серозита большое значение имеет васкулит и свя-
занные с ним микроциркуляторные нарушения, а также повреждение тканей
сенсибилизированными иммунными комплексами. Отложение иммунных комплексов в стенке сосуда приводит к повреждению эндотелия, что, в свою очередь, усиливает адгезию и агрегацию форменных элементов крови, а также
влияет на ее вязкость. Как правило, серозит наблюдается при системных вариантах ЮИА. Протекает по типу перикардита, поражение легких может проявляться пневмонитом или плевропневмонитом, реже наблюдаются перигепатит,
периспленит, серозный перитонит. При выраженном экссудативном перикардите имеется угроза тампонады сердца. Острый миоперикардит может сопровождаться также сердечно-легочной недостаточностью.
25
Лимфаденопатия. Лимфаденопатия обусловлена неспецифической фол-
ликулярной гиперплазией, характеризуется увеличением лимфатических узлов
практически всех групп, в том числе кубитальных и даже феморальных и биципитальных. Наиболее выражена лимфаденопатия при системных формах заболевания, когда лимфатические узлы увеличиваются до 4–6 см в диаметре. Как
правило, лимфатические узлы подвижные, безболезненные, неспаянные между
собой и с подлежащими тканями, мягко- или плотноэластической консистенции. Лимфаденопатия развивается не только при системных вариантах ЮИА,
но и при суставном поражении, особенно она выражена при полиартикулярных
вариантах заболевания.
Гепатоспленомегалия. В настоящее время общепризнанными являются
два типа функционально-морфологических изменений печени при ЮИА. Отложение амилоидных масс по ходу внутридольковых капилляров между звездчатыми эндотелиоцитами, в ретикулярной строме долек, стенках сосудов, протоков, межуточной ткани портальных трактов с атрофией гепатоцитов. Также
имеют место воспалительные и склеротические изменения портальных трактов
и стромы как морфологическое выражение иммунных нарушений. Гепатоспленомегалия развивается преимущественно при системных вариантах ЮИА, чаще
в сочетании с лимфаденопатией без поражения сердца, серозных оболочек и
легких при системном варианте. Стойкое увеличение размеров печени и селезенки, повышение плотности, паренхиматозных органов больных с системными
вариантами ЮРА могут свидетельствовать о развитии вторичного амилоидоза.
Увеит. Ранние признаки — покраснение глаза, светобоязнь, блефа-
роспазм.
Диагностические критерии: инъекции конъюнктивы, изменения эндотелия роговицы (в виде реакции запотелости, отложения на эндотелии форменных элементов), образование роговичных преципитатов, лентовидной дистрофии с различной степенью кальцификации и утолщения роговицы, гиперемия и
отек радужной оболочки, сглаженность ее рисунка, появление экссудативнофибринозных отложений, иногда геморрагий, формирование перихрусталиковых пленок в области зрачка, задних синехий, связывающих край радужной
оболочки с передней поверхностью хрусталика, изменение формы зрачка.
Вторичный амилоидоз. Изменения соединительной ткани выражаются
вначале мукоидным набуханием, затем фибриноидным изменением. Эти процессы сопровождаются распадом неклеточных структур соединительной ткани,
26
при котором нарушаются белково-мукополисахаридные связи и освобождаются
белковые компоненты мукополисахаридов. Последние очень быстро всасываются в кровь, а также обнаруживаются в лимфатических узлах.
В крови определяются значительные количества мукополисахаридов. А
так как при непрерывно рецидивирующем течении ревматоидного артрита процесс распада неклеточных структур соединительной ткани протекает хронически, то продукты распада постоянно поступают в общий ток крови и лимфатическую систему. Ретикулоэндотелиальная система при этом оказывается под
постоянным воздействием денатурированных белков собственного организма.
Возникает диспротеиноз, который при ревматоидном артрите нередко выражается в финале заболевания амилоидозом. Вот почему при данном заболевании
без наличия гнойного очага нередко возникает системный амилоидоз.
1.4. МИНИМАЛЬНОЕ ПЕРВИЧНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
1. Общий анализ крови с лейкоформулой.
Лейкоцитоз нехарактерен, но возможен нейтрофильный лейкоцитоз при
суставно-висцеральных формах болезни. На мембране нейтрофилов экспрессируются рецепторы, способные связывать компоненты комплемента, а также рецепторы для иммуноглобулинов. Иммунные комплексы и активированные компоненты комплемента, связываясь с этими рецепторами, индуцируют секрецию
воспалительных медиаторов, вызывающих тканевое повреждение. Сами нейтрофилы не обладают внутренней способностью дифференцировать чужеродные и
собственные клетки-мишени, а их специфическая активность зависит от действия других компонентов иммунной системы (антитела, комплемент, цитокины
и др.), в случае ошибочного распознавания нормальных тканей как чужеродных
активация нейтрофилов вызывает повреждение собственных клеток.
Анемия развивается из-за действия провоспалительных цитокинов —
ФНО-α и ИЛ-1, они подавляют выработку эритропоэтина в почках, что приводит к сокращению пула клеток-предшественников эритроидного ряда. Кроме
того, ФНО-α, ИЛ-1 и больше всего ИЛ-6 увеличивают экспрессию ферритина с
последующей задержкой железа в ретикулоэндотелиальной системе. ИЛ-6 также является сильным индуктором выработки печенью гепсидина, который
27
уменьшает всасывание железа в желудочно-кишечном тракте и блокирует высвобождение железа, связывающегося с ферритином в макрофагах. Сокращение
пула клеток-предшественников эритроидного ряда и дефицит железа приводят
к развитию микроцитарной анемии на фоне ЮИА.
Возникновение тромбоцитоза. На регуляцию выработки тромбоцитов
влияет тромбопоэтин (ТРО) — это цитокин, обладающий функцией фактора
специфического гемопоэтического роста линии тромбоцитов. Он синтезируется
в печени, почках и медуллярной строме. Печеночный синтез ТРО стимулируется выделением ИЛ-6. Этот компонент усиливает образование гормона тромбопоэтина, регулирующего механизмы созревания, деления и выброса тромбоцитов в кровоток, таким образом в крови повышается содержание тромбоцитов,
т.е. возникает тромбоцитоз.
Повышение СОЭ. При аутоиммунном воспалении в сыворотке крови
увеличивается содержание фибриногена — белка острой фазы воспаления, что
приводит к агглютинации эритроцитов и повышению СОЭ.
2. Общий анализ мочи выполняется для исключения поражения почек.
При выявлении даже незначительной протеинурии (не более 0,2–0,3 г белка в
сутки) рекомендовано обследование на амилоидоз, включающее биопсию.
Появление микрогематурии или макрогематурии, следов белка позволяет
заподозрить развитие тубулоинтерстициального нефрита. Существующие
иммунные нарушения и циркуляция иммунных комплексов у больных ревматоидным артритом являются причиной поражения почек по типу нефрита, которое сочетается с высокой активностью иммуновоспалительного процесса и
наиболее часто манифестируется изолированным мочевым синдромом (гематурия, протеинурия, цилиндрурия). Прогрессирующее поражение почек сопровождается развитием стойкой артериальной гипертензии, анемии, а также значительным снижением клубочковой фильтрации с формированием хронической
почечной недостаточности (ХПН) и уремии.
3. Биохимический анализ крови.
В протеинограмме: развивается диспротеинемия, характеризующаяся
увеличением концентрации грубодисперсных белков, таких как α2-глобулины и
γ-глобулиновые фракции. Цитокины аутоиммунного воспаления разрушают
ткань печени (см. выше), происходит замедление синтеза белка. При остром
воспалительном поражении печени под действием провоспалительных цитокинов и главным образом ИЛ-6 в крови увеличивается содержание α2-глобули-
28
нов, α-глобулины включают в себя глюкомукопротеины, гаптоглобин, церулоплазмин и др. Содержание γ-глобулинов в крови при патологии печени увеличивается по мере нарастания некробиотических процессов. В норме концентрация α2-глобулинов не превышает 7–11 % от общего белка крови. В норме концентрация γ-глобулинов не превышает 15–22 % от общего белка крови.
Ревматоидный фактор (РФ). Синтез РФ происходит в плазматических
клетках синовиальной оболочки, в связи с чем в начале заболевания (около
1 года), особенно при относительно благоприятных формах, РФ в крови может
не обнаруживаться. Это иммуноглобулины, специфичные к Fс-участку IgG.
Присутствие или отсутствие аутоантител в крови позволяет разделять ЮИА на
два субтипа: РФ-негативный (отрицательный) и РФ-позитивный (положительный). Высота титра РФ обнаруживает параллелизм с активностью и быстротой
прогрессирования болезни, наличием внесуставных проявлений ЮИА.
Повышение концентрации СРБ, фибриногена и других протеинов, отражающих интенсивность воспалительного процесса, снижение уровня альбумина, трансферрина можно объяснить повышением продукции ФНО-α. ФНО-α —
один из наиболее значимых цитокинов в патогенезе ЮИА. Такое повышение
приводит к увеличению продукции других провоспалительных цитокинов
(ИЛ-1, ИЛ-6 и др.). Эти субстанции, проходя через печень, влияют на гепатоциты и вызывают гиперпродукцию острофазовых белков. Молекулярный механизм провоспалительного действия ФНО-α определяется связыванием фактора
транскрипции NF-kB, что приводит к пролиферации синовиальной ткани, привлечению лейкоцитов в зону воспаления, выбросу агрессивных металлопротеаз,
активации остеокластов.
К острофазовым белкам относятся:
1) СРБ (норма 0–5 мг/л);
2) фибриноген (норма 2–4 г/л);
3) церулоплазмин (норма 13–36 месяцев — 260–550 мг/л; 4–5 лет — 270–
560 мг/л; 6–7 лет — 240–480 мг/л; 7–18 лет — 200–540 мг/л);
4) ферритин (норма 30–140 мкг/л);
5) сиаловые кислоты (норма 620–730 мг/л).
Антинуклеарный фактор (АНФ) — совокупность антител, реагирующих с различными антигенами клеточного ядра (ДНК, нуклеогистоном, рибосомами, нуклеолами и др.). Может быть как отрицательным (чаще при системном варианте), так и положительным.
29
Антитела к модифицированному цитруллинированному виментину
(анти-MCV) — это аутоантитела, направленные против собственного белка
организма виментина. Виментин — это один из белков цитоскелета, характерный для клеток мезенхимального происхождения, в том числе макрофагов и
фибробластов, в большом количестве обнаруживаемых в синовиальной оболочке суставов. Он относится к промежуточным нитевидным структурам и в
норме выполняет структурную роль. Под воздействием медиаторов воспаления
виментин подвергается цитруллинированию — процессу, при котором аминокислота аргинин в составе виментина преобразуется в цитруллин. Цитруллинированный виментин выступает в качестве антигена для аутоантител при ревматоидном артрите. Наибольшей иммуногенностью обладает один из биохимических вариантов цитруллинированного виментина — модифицированный
цитруллинированный виментин, в молекуле которого аминокислотные остатки
глицина заменены на аргинин. Обнаружение антител к модифицированному
цитруллинированному виментину (анти-MCV, от англ. anti-modified citrullinated
vimentin antibodies) является характерным признаком ревматоидного артрита.
4. Иммунологический анализ крови.
При оценке системы гуморального иммунитета — при ревматоидном
артрите выявляется дефицит системы Т-лимфоцитов, приводящий к гиперпродукции В-лимфоцитами иммуноглобулинов G и М, участвующих в создании повреждающих сосудистую стенку комплексов «антиген — антитело».
Определение концентрации С3-компонента комплемента в сыворотке крови.
Комплемент — это ферментативная система, состоящая из 20 видов бел-
ков-проэнзимов плазмы крови. Они могут быть активированы в определенной
последовательности по принципу биологического усиления при специфической
реакции «антиген — антитело» (классический путь активации комплемента), а
также неспецифическими факторами (альтернативный путь). С3-компонент
комплемента, рецепторы для которого экспрессированы на многих клетках,
усиливает хемотаксис лейкоцитов, активирует фагоцитоз и т.д. Взаимодействие
С3 и его субкомпонентов (С3b, С3с, С3d) с В-лимфоцитами играет определенную роль в индукции специфического иммунного ответа. Установлено также
участие С3 в регуляции продукции антител к Т-зависимым антигенам, взаимодействии Т- и В-клеток, клеток системы мононуклеарных фагоцитов и др.
30
Уровень содержания С3-компонента комплемента у больных ревматоидным артритом, как, правило, в норме или незначительно повышен даже в
остром периоде заболевания. Уменьшение его содержания наблюдается при
тяжелых суставно-висцеральных формах заболевания, что свидетельствует об
активации системы комплемента вследствие формирования иммунных комплексов.
5. Электрокардиограмма (ЭКГ). Оцениваются функции автоматизма,
возбудимости, проводимости, изменения метаболических процессов в миокарде. Особенно обращается внимание на перегрузку правых и/или левых отделов
сердца, повышение давления в легочной артерии, нарушение коронарного кровообращения. В настоящее время общепризнано, что в патогенезе ЮИА преобладает продукция цитокинов с провоспалительным, деструктивным действием,
таких как ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6. Действие цитокинов проявляется чаще всего в
зоне образования через высокоспецифичные клеточные рецепторы в виде развития гипертрофии кардиомиоцитов и поражения их мембран, нарушения эндотелийзависимой дилатации артериол, усиления апоптозакардиомиоцитов избыточного развития внеклеточного коллагенового матрикса. Повышение уровня
ФНО-α может привести к ремоделированию миокарда левого желудочка, его
дилатации с последующей дисфункцией путем активации рецепторов к ФНО-α
и запуска молекулярных и клеточных механизмов, в конечном итоге приводящих к изменению размеров кардиомиоцитов и их жизнеспособности. Активация рецепторов ФНО-α может вызвать индукцию протеолитических ферментов,
в частности металлопротеиназ, что также способствует ремоделированию левого желудочка. Установлено, что ФНО-α оказывает отрицательный инотропный
эффект и может вызвать патоморфологические изменения в миокарде, включая
интерстициальный фиброз и апоптоз кардиомиоцитов. Таким образом, длительное воздействие ФНО-α на миокард приводит к ремоделированию сердца,
прогрессированию диастолической и систолической дисфункции левого желудочка и тем самым способствует возникновению и прогрессированию хронической сердечной недостаточности.
Нарушения ритма чаще всего связаны с повышением возбудимости
блуждающего или симпатического нерва в результате дистонии вегетативной
нервной системы, функция которой нарушается из-за влияния провоспалительных цитокинов, а также изменения в самой проводниковой системе сердца.
Также на патогенез нарушения электрической и механической функции сердца
влияет атрофия мышечных волокон сердца, возникающая при амилоидозе, и
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]