Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Биохимия пищевых продуктов и их метаболизм. Учебно-методическое пособие
.pdf
тиоридазин метаболит 3-меркапто-10-[ β-(метил-2-
пиперазинил)этил]-фенатиазин
Окислительное дезаминирование. Отщепление аминных
групп от лекарственных препаратов чаще всего приводит к потере фармакологического эффекта. Что касается токсического
действия, то оно может и уменьшиться, и увеличиться в зависимости от строения исходного вещества. Наиболее изученной
реакцией окислительного дезаминирования в микросомах печени является метаболизм амфетамина:
½ О
амфетамин
-NH
2
2
фенилацетон
S-окисление и десульфирование. Это наименее изученный
тип монооксигеназных реакций. Однако участие в этих реакциях цитохрома Р-450 было доказано посредством ингибиторного
анализа. Примером S-окисления можно привести метаболические превращения хлорпромазина:
.
хлорпромазин (аминазин) хлорпромазинсульфоксид
Реакция десульфирования, т.е. замещения серы кислородом, также протекает с участием цитохрома Р-450 по схеме:
131
паратион параоксон
Реакции окисления не связаны с действием монооксигеназ. Некоторые энзиматические системы способны окислять
ксенобиотики. К ним относятся:
флавинсодержащие монооксидазы, локализованные в
микросомах, катализирующие окисление вторичных и четвертичных аминов, гидразинов, серу и фосфорсодержащих соединений;
алкоголь- и альдегиддегидрогеназные системы, локализованные в микросомах и цитозоле. В присутствии НАДФН и
кислорода окисляют этанол до альдегида и уксусной кислоты
соответственно;
пероксидазно-каталазные системы окисляют органические субстраты, а также участвуют в окислении этанола;
ксантиноксидаза катализирует окисление ксантина и
ксантинсодержащих веществ до мочевой кислоты;
аминооксидаза катализирует окисление аминов до соответствующих альдегидов.
НАДФН-зависимые реакции окисления ксенобиотиков.
Микросомальные ферментные системы катализируют следующие
реакции окисления (гидроксилирования) ксенобиотиков (рис. 7):
Рис. 7. Механизм гидроксилирования ксенобиотиков
микросомальными монооксигеназами: SН - восстановленный
субстрат
132
Окисление ароматических соединений. Этот процесс
приводит к образованию соединений фенольного типа в результате включения гидроксильной группы в ароматическое
кольцо. Гидроксилированию в организме подвергаются многие
барбитураты. В качестве примера можно привести метаболическое превращение фенобарбитала:
.
фенобарбитал метаболит
Окисление алифатических соединений. В общем виде
его можно представить следующим образом: RСН3
RСН2ОН. Данные вещества легко гидроксилируются в соответствующие спирты при помощи микросомальных ферментов.
Например, пропилбензол в результате α-окисления превращается в этилфенилкарбинол. В другом варианте (α-окисление) из
пропилбензола образуется бензойная кислота:
С6Н5СН2СН2СН3
пропилбензол
ώ-окисление α-окисление
С6Н5СН2СН2СН2ОН С6Н5СНОНСН2СН
3-фенилпропан-1-ол этилфенилкарбинол
3
С6Н5СН2СН2СООН
фенилпропионовая кислота
С6Н5СООН
бензойная кислота
По данному механизму в результате α-окисления гидроксилируются, в частности, боковые цепи барбитуратов.
N-окисление. Многие лекарственные вещества содержат
в своем составе атом азота, окисление которого изменяет как
фармакологические, так и токсические свойства ксенобиоти-
133
ков. Образование N-оксидов характерно для первичных, вторичных и третичных аминов, однако цитохром Р-450 способен
окислять только первичные амины:
диметиланилин N-оксид диметиланилина
N-оксид диметиланилина может быть конечным продук-
том окисления или же интермедиантом в реакции метаболизма
диметиланилина. Для ряда соединений, например импрамина,
никотинамида и др., образование N-оксидов - основной путь их
метаболизма.
Микросомальные ферменты катализируют не только
окисление жирных кислот, гидроксилирование стероидов,
окисление терпенов и алкалоидов, но и окисление различных
лекарств, пестицидов, канцерогенных ПАУ и других ксенобиотиков.
Такое многообразие субстратов, на которое воздействует
цитохром Р-450, является следствием множественных форм
фермента, число которых достигает сотни. В ответ на воздействие различных ксенобиотиков в печени и других органах происходит индукция синтеза тех изоформ цитохрома Р-450, которые метаболизируют данные токсиканты, что эквивалентно реакции иммунной системы организма на воздействие чужеродных белков. Поэтому весь спектр этих ферментов обозначают
как генное суперсемейство цитохрома Р-450, для которого была
предложена специальная номенклатура. Например: цитохромы
Р-450 1А1 и 1А2 метаболизируют полиароматические углеводороды (1-я арабская цифра обозначает генное семейство, латинская буква - генное подсемейство, 2-я цифра - конкретный
фермент); цитохром Р-450 3А4 - афлатоксин В, цитохром Р-450
2Е1 метаболизирует нитрозоамины и т. п.
134
Восстановление. Чаще всего имеют место реакции восстановления нитро- и азотсоединений в амины, восстановление
кетонов во вторичные спирты.
НАДФН - зависимые реакции восстановления ксенобиотиков. Реакции восстановления в эндоплазматическом ретикулуме протекают при участии НАДФН - зависимого флавопротеина и цитохрома Р-450. Наиболее часто встречается восстановление нитро- и азотсоединений:
нитровосстановление
Хлорамфеникол 1-n-аминофенил-2-дихлор-1,3 ацетаминопропандиол
азовосстановление
нтозил сульфаниламид 1,2,4-бензолтриамин
НАДН – зависимые реакции. Данный тип реакций вносит
значительно меньший вклад в биотрансформацию ксенобиотиков. В микросомах локализованы по крайней мере две энзиматические системы, способные восстановливать ксенобиотики.
Обе системы – флавопротеины с ФАД в качестве простетической группы. Классическим примером микросомального восстановления является превращение нитробензола в анилин.
Гидролиз. Наиболее распространненными реакциями
гидролиза ксенобиотиков являются эстеразные реакции. Они
играют очень важную роль в развитии токсического эффекта
при гидролизе фосфорорганических веществ. Можно также отметить гидролиз под действием неспецифических эстераз
сложных эфиров, амидов, гидроксамовых кислот, гидразидов и
др. Например:
135
2-я фаза (реакции конъюгации) - это реакции, приводя-
щие к детоксикации. Наиболее важные из них - это реакции
связывания активных —ОН, —NН2, —СООН и —SН-групп и
метаболита первичного ксенобиотика. Интересно, что некоторые ксенобиотики, в частности лекарственные средства, могут
стимулировать активность ферментов, участвующих в метаболизме различных веществ (не только собственном). Такая ферментативная индукция может считаться выгодной, т. к. метаболизм и выведение токсических веществ ускоряется, если только
промежуточные метаболиты не окажутся более токсичными,
чем исходные вещества.
Наиболее широка и многообразна активность ферментов
семейства глутатионтрансфераз. Они участвуют в реакциях
конъюгации с восстановленным глутатионом, которые могут
протекать по следующей схеме:
R + Г-SН → НR-S-Г
RХ-Г-SН → К-SГ + НХ.
Кроме того, глутатионтрансферазы восстанавливают органические гидроперекиси в спирты.
136
1.10.2.2. Метаболические реакции второй фазы
биотрансформации
В реакциях второй фазы ксенобиотики ассоциируются с
гидрофильными эндогенными соединениями. В результате общая гидрофильность увеличивается настолько, насколько необходимо для быстрого выведения вещества из организма. В
качестве эндогенных гидрофильных веществ чаще всего выступают глюкуроновая кислота, метальные, ацетильные или
сульфогруппы, глутатион и глицин. Ферменты, принимающие
участие в этих реакциях, найдены практически во всех организмах: в бактериях, дрожжах, растениях и во всех видах животного царства.
Значительное количество реакций второй фазы биотрансформации представляют собой реакции биоинактивации. Однако существует ряд исключений, в которых наблюдается противоположный эффект.
Среди реакций конъюгации наиболее важными в количественном отношении являются реакции образования глюкуронидов. Следует отметить, что конъюгация субстрата с глюкуроновой кислотой может иметь место только после активации
последней. Образование глюкуронидов является двухстадийным процессом, который включает, во-первых, биосинтез коферментного донора, УДФГК и, во-вторых, перенос посредством УДФ-трансглюкуронидаз глюкуронидной части УДФГК на
агликон:
137
Глюкуронидные конъюганты ксенобиотиков обладают βпиранозидной структурой и классифицируются следующим
образом.
О-глюкурониды образуются из фенолов, спиртов и карбоновых кислот. Например:
6О10Н6
С
меперидин
D-глюкуронидов известно несколько типов. Атом азота
этих соединений, к которому присоединяется глюкуронидная
часть, может находиться в аминогруппе, сульфамидной, карбомильной группах или в гетероциклическом азотистом соединении.
S-глюкурониды - тиоловые соединения с глюкуроновой
кислотой, например, глюкурониды образуются из тиофенола,
2-меркаптобензтиозола и др.:
дапсон дапсон-глюкуронид
Р-глюкуронидаза — фермент, гидролизующий глюкуроновые конъюгаты с высвобождением глюкуроновой кислоты и
агликонов. Этот фермент находится в большинстве тканей жи-
138
вотного организма, например, в печени, почках, эндокринных
железах, селезенке. Некоторые формы тканевой рглюкуронидазы не связаны с гидролизом чужеродных соединений, и, возможно, их функция заключается в регуляции гормональной активности посредством высвобождения активных
гормонов из неактивных глюкуронидных конъюгатов.
Другим общим классом конъюгатов являются сложные
эфиры серной кислоты, или эфирсулъфаты. Существует несколько различных типов эфирсульфатов, в том числе:
- арилсульфаты - сложные эфиры фенольных соединений,
например фенилсульфат;
- алкилсульфаты - сложные эфиры первичных алифатиче-
ских спиртов, например этилсульфат;
- сульфаматы - сложные эфиры серной кислоты и аминов,
содержащих сульфамидную группу, например фенилсульфамид;
- стероидные сульфаты - сложные эфиры первичных
спиртовых групп стероидной боковой цепи, например ранолсульфат;
- углеводные сульфаты - сложные эфиры гидроксильных
групп углеводов, например хондроитилсульфат.
Ферментативный гидролиз эфирсульфатов катализируется
группой гидролаз - сульфатазами, из которых наибольшее значение имеет арилсульфатаза.
Часто в качестве конъюгируюших агентов идентифицируют метилъные группы. Метилирование - обычная биохимическая реакция - заключается в переносе метальных групп от
кофермента -аденозилметионина на амины, фенолы и тиоловые
соединения с образованием Н-, О- и S -метиловых конъюгатов,
причем метальные группы переносятся на субстрат метилтрансферазами. Известно несколько ферментных систем, катализирующих ТУ-металирование природных и чужеродных
аминов. Фенилэтаноламин-ТУ-метилтрансфераза катализирует
образование адреналина из норадреналина и метилирование
других фенилэтаноламиновых производных.
Катехоламиновые гормоны, а также ряд чужеродных соединений, таких как галловая и кофейная кислоты, метилируются катехол-0-метилтрансферазой. Для реакции требуется S-
139
аденозилметио-нин в качестве метилового донора, а также Mg2+
или другие двухвалентные ионы.
катехол-О-метил
трансфераза
кофейная кислота
феруловая кислота
При S-метилировании метильные группы переносятся к
тиоловым группам чужеродных соединений, таких как метил- и
этилмеркаптаны, меркалтоэтанол и др.
эпинефрин метилэпинефрин
Ацетилирование - это основной путь метаболизма ароматических аминов, сульфамидов и некоторых чужеродных ароматических аминокислот. Ацетилирование обычно считают
функцией печени, однако у кроликов ацетилирование сульфаниламида и парааминобензойной кислоты происходит в ретикуло-эндотелиальных клетках селезенки, а не в печени.
.
сульфапиридин N4-ацетилсульфапиридин
Конъюгация с глицином и другими аминокислотами является характерной метаболической реакцией ароматических
карбоновых кислот, таких как бензойная и гетероциклические
карбоновые кислоты. Механизм пептидной конъюгации заключается в образовании коэнзим-А-производных чужеродных
140
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]