Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Технология изготовления жидких лекарственных форм. Учебное пособие для СПО
.pdf
11
воды (очищенной или ароматной), в котором последовательно растворяются порошкообразные лекарственные средства и вспомогательные
вещества с учетом растворимости и возможного их взаимодействия.
Для ускорения растворения лекарственных средств применяются:
предварительное измельчение лекарственных средств, нагревание раствора, перемешивание, комплексообразование и солюбилизация.
Сначала в отмеренном объеме очищенной воды растворяются
наркотические, психотропные, сильнодействующие лекарственные
средства; далее — остальные лекарственные средства с учетом их
растворимости.
После растворения порошкообразных лекарственных средств
растворы фильтруются через фильтрующий материал, который подбирают с учетом свойств растворителя и лекарственного средства.
Вместо порошкообразных лекарственных средств в составе жидкой лекарственной формы могут использоваться заранее изготовленные концентрированные растворы (приложение 4), которые добавляются после растворения порошкообразных лекарственных средств и
фильтрования раствора.
При изготовлении водных растворов лекарственных средств, содержащих в составе молекулы значительное количество кристаллизационной воды, способных выветриваться, а также гигроскопичных лекарственных средств, следует использовать их концентрированные
растворы.
Жидкие ингредиенты, входящие в состав лекарственной формы,
добавляются к водному раствору в следующей последовательности:
✓ водные нелетучие и непахучие жидкости;
✓ иные нелетучие жидкости, смешивающиеся с водой;
✓ водные летучие жидкости;
✓ жидкости, содержащие этиловый спирт, в порядке возраста-
ния его концентрации;
✓ другие неводные летучие и пахучие жидкости.
12
1.2. ИСТИННЫЕ РАСТВОРЫ
НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
1.2.1. Теоретические основы образования растворов
Растворы могут быть получены растворением твердых, жидких и
газообразных веществ.
Вещество, которое в процессе изготовления раствора не меняет
своего агрегатного состояния, выписано в большем количестве (объеме или массе) и растворяет наибольшее количество ингредиентов лекарственного препарата, называют растворителем.
Если в прописи рецепта растворитель не указан, то в соответствии с ГФ изготавливают водный раствор.
Истинные растворы охватывают две категории дисперсных систем: молекулярно-дисперсные и ионно-дисперсные системы. Молекулярно-дисперсные системы охватывают растворы неэлектролитов
(например, глюкозы, спирта) с размером частиц менее 1 нм, в которых
растворенное вещество распадается на отдельные кинетические самостоятельные молекулы. К ионно-дисперсным системам относятся растворы электролитов (например, натрия хлорид, магния сульфат) с размером частиц менее 0,1 нм. Растворенное вещество в них находится в
виде отдельных гидратированных ионов.
Истинные растворы гомогенны даже при рассмотрении в электронном микроскопе, хорошо диффундируют.
Процесс растворения не является обычным распределением растворяемого вещества в среде растворителя. Растворение происходит в
результате взаимодействия физического и химического характера.
По закону Кулона притяжение между отдельными ионами описывается уравнением:
F = e1 e2 / ε × l2,
где е1, e2 — заряды взаимодействующих ионов;
13
l — расстояние между зарядами;
ε — диэлектрическая постоянная.
Диэлектрическая постоянная неэлектризуемых тел в вакууме
равна 1. Ипсилон воды равен 80,4. Следовательно, сила взаимодействия в воде ионов уменьшится в 80 раз. Ипсилон является количественной характеристикой растворения. Для неэлектролитов растворение обусловлено движением молекул растворяемого вещества и силой
притяжения молекулами растворителя.
Если молекулы растворяемого вещества и растворителя вступают
в химическое взаимодействие, то происходит выделение теплоты
(сольватация, а в случае воды — гидратация) и/или ее поглощение в
результате разрушения кристаллической решетки.
Конечный тепловой эффект растворения (Q) нужно рассматривать как сумму двух слагаемых — положительного теплового эффекта
сольватации (q) и отрицательного теплового эффекта разрушения кристаллической решетки (–с):
Q = q + (–с).
Знак теплового эффекта растворения будет зависеть от того, какое слагаемое преобладает. Часто положительный или отрицательный
тепловые эффекты оказываются почти одинаковыми, в таких случаях
не замечается охлаждение или разогревание раствора.
В форме водных растворов жидких лекарственных средств используются чаще смешивающиеся компоненты. В случае растворения
в воде полярных соединений происходит гидратация полярных молекул и диссоциация их в растворе на свободные гидратированные ионы.
Как правило, положительный эффект гидратации в растворах жидких
лекарственных веществ значительно выше отрицательного теплового
эффекта разрушения ассоциатов молекул. В результате мы можем
наблюдать понижение температуры раствора (например, растворение
в воде минеральных кислот, спирта), при этом может отмечаться уве-
14
личение суммарного (разрушение ассоциатов молекул за счет повышения температуры) или уменьшение его (сжатие за счет образования соединений между смешиваемыми жидкостями, например спирт —
вода).
Растворимость газов в жидкостях зависит от природы жидкостей
и газа, давления и температуры и выражается коэффициентом поглощения. Последний указывает, сколько объемов газа при температуре
0 °С и давлении 1 атм растворяется в одном объеме жидкости при данной температуре и парциальном давлении газа 1 атм. Зависимость растворимости газа от давления выражается законом Генри, согласно которому растворимость газа в жидкости прямо пропорциональна его
давлению над раствором при неизменной температуре. С повышением
температуры растворимость газа в жидкости уменьшается.
1.2.2. Растворители
Растворители являются дисперсионной средой растворов. Под
растворителями подразумевают индивидуальные химические соединения или смеси, способные растворять различные вещества, то есть
образовывать с ними однородные системы — растворы, состоящие из
двух или большего числа компонентов.
Требования, предъявляемые к растворителям:
✓ должны быть устойчивыми при хранении, химически и фар-
макологически индифферентными;
✓ должны обладать высокой растворяющей способностью;
✓ должны быть дешевыми, общедоступными и иметь простой
способ получения;
✓ не должны обладать неприятным вкусом и запахом;
✓ не должны быть огнеопасными и летучими;
✓ не должны служить средой для развития микроорганизмов.
15
Рис. 1. Классификация растворителей
Водные растворители
Наиболее распространенным растворителем для приготовления
жидких лекарственных форм является вода. Преимущества использования воды в качестве растворителя можно объяснить и с физиологической точки зрения: в количественном отношении главной составной
частью всех секретов организма и одновременно основным веществом, транспортирующим питательные вещества и продукты обмена
веществ в организме, является именно вода.
Вода как растворитель лекарственных средств обладает положительными качествами:
✓ фармакологической индифферентностью;
✓ доступностью и невысокой стоимостью;
✓ хорошей растворяющей способностью;
✓ химической совместимостью с лекарственными средствами;
✓ устойчивостью при хранении.
Для получения растворов может использоваться вода для инъекций и вода очищенная.
Классификация растворителей
Органические
Неорганические
Вода очищенная
Вода для инъекций
Спирт этиловый
Эфир медицинский
Хлороформ
Глицерин
Жирные масла
Димексид
Полиэтиленоксид-400
16
Вода для инъекций (Aqua pro injectionibus).
Вода для инъекций должна соответствовать требованиям
ФС 2.2.0019 «Вода для инъекций». Согласно требованиям ФС 2.2.0019
«Вода для инъекций», такая вода должна удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к воде очищенной, а также должна быть стерильной и апирогенной (под последними понимают довольно сложные
продукты жизнедеятельности микроорганизмов, заносимые в дистиллят с мельчайшими капельками воды; следствием попадания пирогенов с инъекцией в организм являются повышение температуры и артериального давления, головная боль и т.д.). Предъявление дополнительных требований связано с тем, что вода для инъекций используется для
приготовления инъекционных лекарственных форм, а также глазных
капель, растворов для орошения и промывания раневых поверхностей.
Воду для инъекций получают из воды, соответствующей требованиям качества воды, предназначенной для потребления человеком,
или из воды, очищенной путем:
✓ перегонки в аппарате, части которого, контактирующие с во-
дой, изготовлены из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла и который оснащен эффективным устройством для предотвращения захватывания капель;
✓ очистки, эквивалентной дистилляции. Подходящим является
обратный осмос, который может быть однопроходным или двухпроходным в сочетании с другими подходящими методами, такими как
электродеионизация, ультрафильтрация или нанофильтрация.
Для всех методов производства необходимы регулярный мониторинг работы и техническое обслуживание системы. Для обеспечения
надлежащего качества воды применяют валидированные процедуры,
текущий контроль электропроводности, а также регулярный контроль
общего органического углерода подходящим валидированным методом и микробного загрязнения. Первую порцию воды, полученную в
начале работы системы, сбрасывают.
Вода для инъекций хранится и транспортируется в условиях,
предотвращающих рост микроорганизмов и исключающих любое другое загрязнение.
17
Вода очищенная (Aqua purificata).
Согласно требованиям ФС 2.2.0020 «Вода очищенная», такая вода
не должна содержать антимикробных консервантов или других добавок. По внешнему виду она представляет собой бесцветную прозрачную жидкость без запаха. Растворы лекарственных средств для наружного и внутреннего применения готовят только на очищенной воде.
Воду очищенную получают путем дистилляции, ионного обмена,
обратного осмоса, комбинацией этих методов или любым другим подходящим методом из воды, соответствующей нормативным требованиям, установленным к воде питьевой. Нефасованная очищенная вода
хранится и транспортируется в условиях, предотвращающих рост микроорганизмов и исключающих любое другое загрязнение.
Неводные растворители
Известно, что ряд лекарственных средств плохо растворяются в
воде (стероидные соединения, антисептики, алкалоиды, гликозиды и
др.), поэтому для приготовления их растворов применяют неводные
растворители (рис. 2).
Рис. 2. Классификация неводных растворителей
Неводные растворители
Летучие
Спирт этиловый
Хлороформ
Эфир
медицинский и др.
Нелетучие
Глицерин
Жирные масла
Вазелиновое масло
Димескид
ПЭО-400
Эсилон
Комбинированные
Различные сочетания
растворителей
18
Помимо требований, предъявляемых ко всем растворителям,
неводные растворители:
✓ должны быть нетоксичными;
✓ не должны оказывать местное раздражающее действие;
✓ должны быть устойчивыми;
✓ должны быть прозрачными;
✓ должны иметь небольшую вязкость.
Применение неводных растворителей имеет ряд преимуществ перед водными. На неводных растворителях можно получить растворы
из веществ, нерастворимых или трудно растворимых в воде. Их применение способствует пролонгации действия веществ, повышению
стабильности. Кроме того, некоторые неводные растворители обладают стабилизирующими и бактерицидными свойствами.
Далеко не все неводные растворители могут быть использованы
для получения стерильных растворов вследствие фармакологической
активности, токсичности, а иногда и гемолитического действия. В этой
связи в большинстве случаев растворы на неводных растворителях ис-
пользуют для наружного применения, например для смазывания слизистых оболочек, кожных покровов, примочек, ингаляций, полосканий, промываний, капель для носа и уха, втираний.
Наиболее распространенными растворителями после воды являются растительные масла.
С химической точки зрения растительные масла можно рассматривать как смеси эфиров ненасыщенных жирных кислот, фосфатидов,
свободных жирных кислот и других веществ. Масла, используемые в
производстве растворов, должны быть полностью обезвоженными, так
как присутствие малейшего количества воды вызывает омыление
масла. В результате этого процесса образуются свободные жирные
кислоты, которые могут взаимодействовать с лекарственными и другими вспомогательными веществами, изменяя их свойства; кроме того,
кислые масла раздражают нервные окончания и могут вызывать болевые ощущения.
19
По внешним признакам жирные масла представляют собой слабоокрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым запахом, маловязкие, нерастворимые в воде, мало растворимые в спирте
жидкости.
Наиболее часто в фармацевтической технологии используют
масла: миндальное, персиковое, абрикосовое, оливковое и подсолнечное. Качество растительных масел, применяемых при получении лекарственных средств, регламентируется требованиями ОФС.1.5.2.0002
«Масла жирные растительные».
Наряду с жирными маслами в качестве неводных растворителей применяют спирт этиловый, глицерин, эфир медицинский,
хлороформ и др.
Спирт этиловый представляет собой прозрачную бесцветную
подвижную, летучую жидкость с характерным спиртовым запахом и
жгучим вкусом. Температура кипения спирта 78 °С. Спирт этиловый
можно отнести к неводным растворителям с определенной долей
условности, так как на практике применяют не абсолютный этанол, а
водно-спиртовые растворы различной крепости. Качество спирта регламентируется Государственной фармакопеей. Для приготовления
лекарственных средств применяется только спирт-ректификат и его
растворы в воде.
Концентрация этанола выражается в объемных и весовых процентах. Объемные проценты показывают, сколько объемов абсолютного спирта содержится в 100 объемах водно-спиртовой смеси при
температуре 20 °С. Эту температуру принято называть нормальной
или стандартной. Весовые проценты показывают, сколько весовых
единиц абсолютного спирта содержится в 100 весовых частях водноспиртовой смеси. При определении спирта в лекарственных препаратах под процентом подразумевают объемный процент.
Глицерин — бесцветная сиропообразная жидкость сладкого
вкуса без запаха. Глицерин смешивается с водой и спиртом во всех соотношениях, почти нерастворим в эфире и жирных маслах.
20
Глицериновые растворы широко применяются в качестве разных смазываний. Безводный глицерин весьма гигроскопичен и обладает раздражающим и обезвоживающим действием на кожу. Поэтому в фармацевтической практике применяют не абсолютный глицерин, а 86–90 % — водный раствор с относительной плотностью 1,224–1,235.
Государственная фармакопея разрешает применять также глицерин чистый или дистиллированный первого сорта при условии разбавления его водой до относительной плотности 1,225–1,235. Растворы
глицерина в концентрации 25 % и выше не подвергаются микробной
контаминации, более разбавленные растворы являются хорошей средой для микроорганизмов.
Эфир медицинский — бесцветная прозрачная легковоспламеня-
ющаяся летучая жидкость со своеобразным запахом и жгучим вкусом.
Хорошо смешивается с этанолом, жирными и эфирными маслами. По
своей растворяющей способности сопоставим с хлороформом. Так же
как хлороформ, эфир оказывает наркотическое действие, легко воспламеним и взрывоопасен. Используется довольно редко и только в комбинации с другими растворителями при изготовлении некоторых
настоек и экстрактов.
Хлороформ — бесцветная прозрачная подвижная, летучая жид-
кость с характерным запахом и сладким жгучим вкусом. Хорошо растворим в органических растворителях: этаноле, эфире, жирных маслах, но мало растворим в воде и не смешивается с глицерином. Хлороформ используется для растворения кислоты бензойной, бутадиона,
камфоры, левомицетина, ментола и др. В неводных растворах хлороформ используют в комбинации с каким-либо основным растворителем: этанолом, жирными маслами. Более широко хлороформ используется в технологии линиментов. Хлороформ обладает наркотическими свойствами, поэтому его применение ограничено.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]