Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Роль адипокинов, гормонов гастропанкреодуоденальной зоны в развитии инсулинорезистентности и восстановлении нормальной толерантности к глюкозе у больн
.pdf
уровнями GLР1 и глюкагона имеют положительный характер.
Учитывая противоположный механизм действия GLР1 и глюкагона на углеводный обмен, можно предположить, что период толерантности к глюкозе у больных может зависеть от преобладания эффектов GLР1 или глюкагона.
Заключение
1. Нормальный уровень глюкозы в группе больных ожирением без СД 2-го типа обусловлен снижением плазменных
уровней глюкагона и грелина.
2. У больных ожирением с СД 2-го типа и без него отмечается нарушение грелинового механизма регуляции пищевого
поведения.
3. У больных ожирением с СД 2-го типа инсулинотропный
эффект GIР наиболее вы
ражен в сравнении с больными ожирением без СД 2-го типа, что подтверждается ростом постпрандиальной продукции инсулина и данного инкретина, а
также положительной корреляционной взаимосвязью между
данными метаболитами.
4. Продолжительность периода сохранения толерантности
к глюкозе у больных ожирением может зависеть от «реципрокных взаимодействий» GLР1 и лептина, от преобладания
эффектов GLР1 или глю
кагона.
Глава 3
Влияние реконструкции ЖКТ на состояние углеводного обмена
у больных ожирением с СД 2-го типа
3.1. Методы лечения ожирения
Несмотря на то что диета и изменение образа жизни могут
быть эффективны в лечении и профилактике ожирения, тем не
менее у больных после консервативной терапии часто наблюдается возврат к исходному ИМТ. В настоящее время существуют терапевтические и хирургические подходы к лечению
ожирения.
Ожирение представляет собой ключевой фактор риска
развития СД 2-го типа. Стратегия мониторирования СД 2-го типа
направлена на достижение долгосрочного гликемического
контроля и снижение риска развития сердечно-сосудистой недостаточности [118]. За последние десятилетия количество антигипергликемических препаратов заметно возросло, и применение комбинированной терапии является общепризнанной
тактикой лечения СД 2-го типа. Одобренные FDА противодиабетические препараты, наиболее
часто используемые для лечения СД 2-го типа, включают бигуанид метформин [142], инсулинотерапию [15], агонисты GLР1R [30], агонисты РРАRγ
(такие, как тиазолидиндионы (ТZD)) [112], ингибиторы котранспортер натрия-глюкозы 2 (SGLТ2) [129; 113], сульфонилмочевину [15], меглитиниды [98], ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (DРР4) [41] и α-глюкозидазы [44].
Активация некоторых рецепторных систем для достижения терапевтической эффективности может быть эффективна
в лечении СД 2-го типа. Так, агонисты рецепторов основных
инкретиновых гормонов — GLР1R и GIРR — обладают антигипергликемической и инсулинотропной эффективностью
[44]. Рецепторы для GLР1 обнаружены и на адипоцитах. Сле-
52
довательно, агонисты GLР1R непосредственно воздействуют
на адипоциты, а также на другие типы клеток. Связываясь с
GLР1R, такие соединения, как лираглутид, могут способствовать пролиферации преадипоцитов и ингибированию апоптоза
адипоцитов [44]. Кроме того, лираглутид, активируя 5'-АМФ
протеинкиназу (АМФК), подавляет липогенез и уменьшает
массу висцеральной ЖТ, а также снижает экспрессию липогенных факторов
транскрипции РРАRγ и С/EBРα. Поэтому
было исследовано более широкое использование агонистов
GLР1R при лечении ожирения. Лираглутид был первым агонистом GLР1R, одобренным для лечения ожирения в 2014 г.
[107].
Способность бариатрических операций снижать ИМТ и
клинические проявления СД 2-го типа, а также уменьшать кардиометаболические факторы риска [32] поставила вопрос о
том, могут ли наиболее выраженные биохимические изменения, вызванные хирургическим вмешательством, быть результатом терапевтической тактики лечения. Реконструкция ЖКТ
вызывает функциональную тонкую перестройку выработки
гормонов кишечника, желчных кислот, состояния микрофлоры кишечника [148].
Молекулярные механизмы перестройки метаболизма могут значительно различаться у прооперированных пациентов в
зависимости от типа бариатрической операции [70; 147]. Следовательно, представляется невероятным существование единственного механизма нормализации углеводного обмена после
проведения различных видов бариатрической операции.
Основным критерием проведения бариатрических операций, направленных первоначально на снижение массы тела,
является недостаточно контролируемое течение СД 2-го типа
и ИМТ >
30 кг/м
2
. Включение хирургии в стандартную тера-
пию диабета представляет собой прогресс в его лечении.
В результате хирургического лечения ожирения регистрируется восстановление чувствительности тканей к инсулину и
снижение ИМТ, что разрывает порочный круг развития СД
2-го типа.
53
Все бариатрические операции делятся на три группы:
— рестриктивные, которые создают сужение в области
верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, бандажирование желудка);
— мальабсорбтивные, снижающие всасывание питательных веществ в желудочно-кишечном тракте (например, билиопанкреатическое шунтирование);
— комбинированные, сочетающие оба принципа (например, желудочное шунтирование) [3].
Наиболее эффективным хирургическим методом лечения
ожирения считается лапароскопическое гастрошунтирование —
комбинированная операция, снижающая у больных массу тела
на 65—75
% относительно дооперационного показателя. ГШ
представляет собой комбинированную операцию: рестриктивный компонент — уменьшение объема желудка и обход из пищеварительного процесса дна желудка, где сосредоточена грелин-продуцирующая зона; шунтирующий — ограничение всасывания нутриентов. Инкретины и грелин влияют на метаболизм и пищевое поведение человека. Так, уровень грелина
максимально увеличивается перед
приемом пищи, тогда как
продукция инкретинов GIР и GLР-1 повышается в постпрандиальный период [5].
В процессе хирургического вмешательства основная часть
желудка не удаляется, но при этом полностью прекращает
свое участие в пассаже пищи. Секреция пищеварительных соков (желудочный сок, желчь и сок поджелудочной железы) не
нарушается, поступление осуществляется через 12-перстную
кишку и смешивание с пищей происходит в тонком кишечнике. Прооперированные пациенты потребляют
в несколько раз
меньше пищи в сравнении с дооперационным периодом.
Быстрое попадание химуса в тонкий кишечник вызывает
быстрое развитие устойчивого чувства насыщения и прекращение приема пищи. ГШ вызывает стабильное снижение
ИМТ, сокращает избыток веса на 65—75 %. У некоторых прооперированных больных ИМТ соответствует норме.
54
Бариатрическая хирургия благотворно влияет на течение
СД 2-го типа, поэтому в зарубежных публикациях появился новый термин — «метаболическая хирургия». В основном проведение хирургического лечения приводит к отмене гормонзаместительной терапии или к снижению дозировки лечебных
препаратов. Кроме того, ГШ положительно влияет на клиническое течение заболеваний, ассоциированных с ожирением (ды
хательная недостаточность, бронхиальная астма, артериальная
гипертония, заболевания периферических вен, опорно-двигательного аппарата, дисфункции яичников и др.) [2].
Понимание того факта, что увеличение массы ЖТ с целью
депонирования липидов представляет собой защитную реакцию организма для тех тканей, где отложение липидов привело бы к серьезным липотоксическим побочным эффектам, меняет
наше представление о терапевтических подходах к лечению ожирения. Снижение веса при ожирении может достигаться разными методами лечения. Актуальная задача современной медицины заключается в адекватном выборе консервативного или хирургического лечения для достижения эффективного снижения веса и нормализации углеводного обмена у больных СД 2-го типа.
3.2. Влияние гастрошунтирования на изменение индикаторов
инсулинорезистентности у больных морбидным ожирением
с СД 2-го типа
В проведенном нами исследовании было выявлено, что на
фоне высокого ИМТ через несколько дней после ГШ плазменный уровень глюкозы снижался до референсных значений и не
повышался на протяжении всего периода наблюдения (2 года).
Полученные нами данные свидетельствуют о значительном
понижении ИМТ в группе прооперированных больных
(45,66
± 9,86 — до операции, 32,35 ± 5,36кг/м
< 0,05).
(р
2
— после ГШ
-
55
Основные показатели углеводного обмена (сывороточный
уровень глюкозы, HbА1с, плазменный уровень С-пептида и
инсулина) в группе прооперированных больных независимо от
ИМТ достоверно снижались в сравнении с дооперационными
показателями и не отличались от контрольных значений. Важно отметить, что через 18 месяцев после проведения операции
у больных ИМТ был равен 35—39,9 кг/м
2
, а содержание глю-
козы не превышало референсные показания в сравнении с неоперированными пациентами с сопоставимым ИМТ (р
< 0,05)
(табл. 4). Представленные результаты подтверждаются зарубеж-
ными и отечественными исследованиями. Реконструкция ЖКТ
у больных СД 2-го типа разрывает «порочный круг» нарушения углеводного обмена при ожирении и улучшает качество
жизни [119]. Приведенные данные указывают на существование зависимости состояния углеводного обмена от структурно-функциональных особенностей ЖКТ.
Таблица 4
Содержание глюкозы, гликированного гемоглобина
в сыворотке периферической крови и плазменные уровни
инсулина и С-пептида у пациентов с ожирением с СД 2-го типа
до и после ГШ (Mе (Q
1-Q3
))
Характеристика обследованных
Регистрируе-
мый параметр
ИМТ, кг/м² < 25 (1) 26—30 (2) > 40 (3) 32,45 ± 5,35 (4)
Глюкоза,
мМоль/л
HbА1с, %
Здоровые
доноры
(n
= 25)
5,3
(5,0—5,9)
5,15
(5,0—5,3)
Предожирение
(n = 17)
5,5
(5,0—6,0)
Больные МО
(до лечения)
(n = 75)
7,9
(7,5—9,8)
p
< 0,05
1—3
p
< 0,05
2—3
5,8(5,1—6,2) 8,52
(7,3—9,7)
p
< 0,05
1—3
p
< 0,05
2—3
После ГШ
(n = 31)
5,5
(4,8—5,7)
p
< 0,05
3—4
5,65
(5,5—5,9)
p
< 0,05
3—4
56
Окончание табл. 4
Характеристика обследованных
Регистрируе-
мый параметр
Инсулин,
мкЕд/мл
С-пептид,
пг/мл
HОMА-IR,
усл. ед.
Здоровые
доноры
(n = 25)
5,45
(3,12—8,23)
648,5
(474,5—754,5)
1,26
(0,76—1,91)
Предожирение
(n = 17)
6,10
(2,51—10,41)
656,8
(490,1—766,4)
1,42
(0,92—1,98)
Больные МО
(до лечения)
(n = 75)
35,02
(29,79—70,01)
p
< 0,05
1—3
p
< 0,05
2—3
1320,2
(1100,0—2050,1)
p
< 0,05
1—3
p
< 0,05
2—3
12,4
(10,3—30,9)
p
< 0,05
1—3
p
< 0,05
2—3
После ГШ
(n = 31)
5,85
(2,15—9,35)
p
< 0,05
3—4
591,0
(504,8—908,6)
p
< 0,05
3—4
1,46
(0,46—2,37)
p
< 0,05
3—4
Осуществленное исследование показало, что, хирургическое лечение больных ожирением приводило к значительному
снижению ИМТ (с 45,65
± 9,87 до 32,46 ± 5,35кг/м
Спустя 18 месяцев после хирургического лечения (ГШ)
количество больных, имеющих ИМТ 26—30 кг/м
% (n = 12) в группе хирургической коррекции МО (n = 31).
39
2
, р < 0,05).
2
, составило
В группе прооперированных показатели глюкозы и HbAс в
крови достоверно понижались в сравнении с дооперационными величинами (р
= 0,04 и р = 0,001 соответственно) и не отли-
чались от значений в группах контроля и предожирения, составляя 5,5 (4,8—5,7) и 5,65 (5,5—5,9) мМоль/л. Сходная динамика была выявлена при изучении показателей инсулина и
С-пептида (р
< 0,05 во всех случаях) (табл. 4). Значения индек-
са HОMА-IR были сопоставимы с контролем.
Для изучения влияния хирургического лечения на изменение биохимических показателей, продукции адипокинов и
провоспалительных цитокинов были обследованы 75 больных
с СД 2-го типа с ИМТ 45,65
± 9,87 кг/м² (III степень ожирения)
57
(41 женщина и 34 мужчины, средний возраст которых составлял 47,62
щин и 13 мужчин со средним возрастом 46,82
32,46
± 8,91 года) до ГШ и 31 пациент после ГШ (18 жен-
± 8,5 года) с ИМТ
± 5,35кг/м
2
. В группу контроля были включены 25 условно
здоровых доноров с нормальным ИМТ (18,9—24,9 кг/м²).
Сравнительный анализ метаболических показателей у больных ожирением после ГШ выявил достоверное снижение уровня глюкозы и гликированного гемоглобина до нормальных значений у всех прооперированных пациентов.
Интерес представлял анализ динамики клинически важных
показателей для мониторирования лечения
СД 2-го типа в течение 24 месяцев после ГШ. В клиническую группу исследования были включены больные СД 2-го типа с ИМТ >
(III степень ожирения, или морбидное ожирение). Через 24 месяца данный показатель снизился до 32,6 кг/м
2
40 кг/м
, что соответ-
ствует I степени ожирения (рис. 9).
2
58
Рис. 9. Динамика изменения ИМТ
у больных морбидным ожирением после ГШ
Для изучения динамики биохимических показателей, инсулина и С-пептида, ИМТ через 6, 12, 18 и 24 месяца после ГШ
были обследованы 49 пациентов (36 женщин и 13 мужчин,
средний возраст которых составил 48
ции соответствовал 45,2
± 8 кг/м
жающей терапии находились 67
рапии с инсулином — 33
% от общего количества пациентов.
± 7,3 года), ИМТ до опера-
2
; на пероральной сахаросни-
%, а на комбинированной те-
В течение двух лет после операции у пациентов главные
показатели углеводного обмена — плазменный уровень глюкозы и гликированного гемоглобина — нормализовались
(рис. 10, 11). Дооперационный уровень глюкозы у больных в
среднем соответствовал 9,34 ммоль/л, а в течение несколько
дней после операции данный показатель снижался и на протяжении двух
лет наблюдения не выходил за границы референсных показателей. При этом количество гликированного гемоглобина до лечения соответствовало в среднем 8,24
± 0,9 %, а
через год после операции данный показатель нормализовался
в среднем до 5,97
± 0,4 % и в течение двух лет наблюдения со-
ответствовал референсным значениям.
Рис. 10. Динамика изменения уровня глюкозы
у больных морбидным ожирением после ГШ
59
Рис. 11. Динамика изменения HbА1С
у больных морбидным ожирением после ГШ
Несмотря на то что основные исходные показатели липидного спектра у больных ожирением с СД 2-го типа не выходили за пределы референсных значений, уровень холестерина и
ТГ достоверно снижался через год и не повышался в течение
второго года наблюдения (рис. 12, 13).
Рис. 12. Динамика изменения уровня общего холестерина
у больных морбидным ожирением после ГШ
60
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]