Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Роль адипокинов, гормонов гастропанкреодуоденальной зоны в развитии инсулинорезистентности и восстановлении нормальной толерантности к глюкозе у больн
.pdf
Рис. 1. Регуляция центра голода и центра насыщения
в физиологических условиях
Адаптировано из [57].
В регуляции пищевого поведения важную роль играет инкретин — глюкагоноподобный пептид 1 (GLР1), имеющий общего предшественника с глюкагоном. GLР1 принимает участие в формировании чувства насыщения и, как показано в клинических испытаниях, снижает потребление пищи на фоне его
внутривенного введения пациентам [53].
11
Нарушение вышеописанных механизмов регуляции пищевого поведения, принимающих участие в формировании чувства насыщения, приводит к развитию первичного или вторичного ожирения.
1.2. Участие медиаторов желудочно-кишечного тракта,
жировой ткани в реализации инсулинового сигнала
Инкретины. GLP1 синтезируется и секретируется энтероэндокринными L-клетками в тонком и толстом кишечнике после посттрансляционного процессинга проглюкагона прогормон-конвертазой 1/3 (PC 1/3). Показано, что IL-6 стимулирует
продукцию GLP1 в α-клетках поджелудочной железы грызунов и человека [46]. Постоянная базальная секреция GLP1 в
энтероэндокринных клетках усиливается в ответ на поступление углеводов, жиров и белков в
GLP1 взаимодействует со специфическим рецептором, связанным с гуанин-нуклеотид-связывающим белком (G-белком)
(GPCR), который присутствует не только в поджелудочной
железе, но и в мозге, почках, легких, сердце и магистральных
кровеносных сосудах [152]. Хорошо изучен эффект GLP1 на
β-клетки поджелудочной железы, ответом на который является увеличение секреции инсулина, индуцированной глюкозой
После взаимодействия инкретина с GLP1R активируется аденилатциклаза (AC) и генерируется цАМФ, что, в свою очередь, приводит к активации протеинкиназы A (PKA) и протеина Epac (Exchange protein directly activated by cAMP). Взаимодействие GLP1 с GLP1R приводит к усилению не только секреции инсулина поджелудочной железой в ответ на повышение уровня глюкозы, но и пролиферации и регенерации β-клеток.
Наблюдается существенное улучшение толерантности к
глюкозе и увеличение секреции инсулина у пациентов с СД
2-го типа на фоне введения эксендина — природного агониста
GLP-R1 [43].
Помимо инкретинового эффекта GLР1 подавляет секрецию
желудочного сока и замедляет эвакуацию желудка [140], тем
самым способствуя понижению постпрандиального подъема
просвет кишечника [40].
.
12
количества глюкозы в крови. GIP секретируется энтероэндокринными К-клетками, которые не только присутствуют в
двенадцатиперстном и проксимальном отделах тощей кишки,
но и встречаются на протяжении всего тонкого кишечника.
Секрецию GIP стимулируют глюкоза, аминокислоты и длинноцепочечные жирные кислоты [49]. GIP в первую очередь усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина, во вторую —
снижает образование гастрина и
гастрин-зависимой секреции
соляной кислоты париетальными клетками желудка [146]. Рецепторы GIP широко распространены и встречаются в ЖТ,
костях, коре надпочечников, сердце, гипофизе и некоторых отделах головного мозга (кора головного мозга, гиппокамп и
обонятельная луковица) [143]. GIPR связаны с G-белком класса II [93]. Высокие уровни GIPR экспрессируются в β-клетках
островков поджелудочной железы. Взаимодействие GIP с
его
рецептором увеличивает внутриклеточные уровни цАМФ с
последующим ростом концентрации ионов кальция и экзоцитоза инсулина [96].
GLP1и GIP увеличивают секрецию инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в крови [120]. Оба инкретина улучшают толерантность к глюкозе и дополняют эффекты друг
друга. GIP, по-видимому, является наиболее важным стимулятором повышения объема
секреции инсулина, тогда как действие GLP1 в основном проявляется через ингибирование секреции глюкагона. Интерес клиницистов к инкретиновым гормонам объясняется тем, что их эффекты снижаются или отсутствуют у пациентов с СД 2-го типа [64].
Изучение особенностей влияния GIР и GLP1 на метаболизм тканей организма предоставляет возможность разрабатывать новые подходы
в лечении СД 2-го типа.
1.3. Роль адипокинов в регуляции углеводного обмена
Адипокины играют важную роль в регуляции пищевого
поведения, распределении жира, развитии воспаления, формировании кровяного давления, контролировании гемостаза и
13
функции эндотелия. Адипокины действуют в различных органах, включая ЖТ, мозг, печень, мышцы и сосуды [22]. Среди
адипокинов наиболее интересны адипонектин, лептин, TNFα,
IL-6, резистин, IL-1, апелин, висфатин, хемотаксический белок
моноцитов-1 (MCP-1), ингибитор активатора плазминогена-1
(PAI-1), ретинол-связывающий белок 4 (RBP4) и др. [144]. Метаболизм ЖТ во многом зависит от секреции адипокинов, поэтому чрезвычайно важно изучение
метаболических особенностей ЖТ для оценки риска развития заболеваний, сопутствующих ожирению [22]. После установления факта развития
воспаления в ЖТ при ожирении оказалось, что метаболический профиль адипокинов значительно изменяется в сторону
диабетогенного, провоспалительного и атерогенного [22].
Адипонектин. В отличие от других адипокинов циркули-
рующая концентрация адипонектина обратно пропорциональна ожирению; снижение
количества адипонектина способствует развитию СД 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [16]. Одна из стратегий, помогающая предотвратить
развитие СД 2-го типа и ССЗ, связана с повышением уровня
циркулирующего адипонектина. Адипонектин является одним
из факторов профилактики развития СД 2-го типа [79]. Продукция адипонектина в первую очередь определяется размером
адипоцитов и чувствительностью к инсулину. Обнаружено, что более крупные адипоциты производят меньше адипонектина [134]. Другие клетки и ткани также могут секретировать адипонектин, включая и кардиомиоциты [31].
Многие научные группы выявили инсулин-сенсибилизирующий эффект адипонектина [150]. Коллективом под руководством Т. Ямаучи (2001) было установлено, что повышение количества адипонектина снижает инсулинорезистентность
и
гипертриглицеридемию [157]. Описано, что резкое повышение
концентрации адипонектина вызывает временное снижение
уровня глюкозы за счет ингибирования глюконеогенеза и скорости глюконеогенеза как у мышей дикого типа, так и у мышей с диабетом 2-го типа, повышению чувствительности организма к инсулину [150].
14
Адипонектин взаимодействует с двумя разными трансмембранными рецепторами: AdipoR1 (экспрессируется во всех
тканях, наиболее интенсивно — в скелетных мышцах) и AdipoR2 (экспрессируется преимущественно в печени) [124]. Показано, что делеция как AdipoR1, так и AdipoR2 у мышей приводит к увеличению накопления липидов в различных тканях,
развитию инсулинорезистентности и нарушению толерантности к глюкозе. Так, делеция AdipoR1
способствует дизрегуляции активации аденозинмонофосфатактивируемой протеинкиназы (AMPK). Нокаут гена AdipoR2 приводит к нарушению
передачи сигналов рецептора альфа, активируемого пролифератором пероксисом α (PPARα) [157]. Н.
Й. Йунго и соавт.
(2014) выявили, что уровни AdipoR2 были значительно ниже у
больных СД 2-го типа относительно контроля [69]. Показано,
что пероральные активные агонисты AdipoR (AdipoRON) вызывают эффекты, аналогичные таковым при воздействии адипонектина через AdipoR1 и AdipoR2 как в печени, так и в скелетных мышцах у мышей с диабетом. Поэтому рецепторы
адипонектина могут
быть перспективной терапевтической мишенью для лечения СД 2-го типа [106]. Рецепторы адипонектина экспрессируются в β-клетках поджелудочной железы; их
экспрессия увеличивается при воздействии свободных жирных кислот, что позволяет предположить участие адипонектина и его рецепторов в регуляции секреции инсулина [79].
Установлено, что взаимодействие адипонектина с AdipoR1
активирует AMPK-киназу, способствуя захвату глюкозы
мышечными клетками, вызывая транслокацию переносчиков
GLUT4 на клеточную мембрану [52]; блокирует глюконеогенез, ингибируя печеночный фермент фосфоенолпируваткарбоксилазу; подавляет синтез жирных кислот и стимулирует их
окисление [124]. Более того, адипонектин также увеличивает
окисление жирных кислот и потребление энергии при взаимодействии с AdipoR2 посредством активации PPARα и PPARγ,
что приводит к поглощению глюкозы
и снижению содержания
15
триглицеридов в печени и скелетных мышцах. Данные механизмы объясняют, почему адипонектин способствует повышению чувствительности к инсулину in vivo [79]. Интересно,
что AMPK может напрямую повышать чувствительность клеток к инсулину, стимулируя фосфорилирование коактиватора
1α-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом
(PGC-1α) — коактиватора транскрипции, который играет важную роль в биосинтезе митохондрий и окислительном
фосфо-
рилировании. Это показывает перекрестную связь между двумя рецепторами адипонектина [124]. Наконец, адипонектин
косвенно увеличивает чувствительность к инсулину, увеличивая экспрессию субстрата 1 рецептора инсулина в печени
(IRS-1) с участием IL-6 макрофагального происхождения. Таким образом, описанные механизмы действия адипонектина
объясняют его протекторные свойства развития ИР [52].
Лептин. Впервые лептин был описан в
классической статье Ю. Жанг и соавт. (1994) [159]. Лептин — это адипокин,
специфичный для ЖТ, известный как ключевая молекула, регулирующая углеводный и энергетический обмен [8]. Адипокин, проникая через гематоэнцефалический барьер, связывается со специфическими рецепторами в гипоталамусе, что приводит к снижению аппетита и увеличению потребления энергии [47]. Кроме того, он ингибирует
образование нейропептида Y-нейронами [47]. Концентрация лептина в плазме увеличивается пропорционально массе ЖТ [14]. Данный адипокин
действует на клетки-мишени через трансмембранные рецепторы. Последних выявлено 6 изоформ (от Ob-Ra до Ob-Rf) [8].
При ожирении, несмотря на повышенный уровень лептина,
наблюдается развитие лептинорезистентности [126]. Резистентность к лептину опосредована нарушением транспорта
лептина через гематоэнцефалический барьер и
влиянием супрессора цитокинового сигнала (SOCS3), а также стрессом
эндоплазматического ретикулума [108]. Ожирение сопровождается хроническим воспалением, что также вызывает разви-
16
тие резистентности к лептину за счет активации TLR4-рецептора, JNK (N-концевые киназы) и ингибитор-субъединицы бета-субъединицы киназы каппа-В ядерного фактора (IKKβ) [160].
Структура лептина аналогична провоспалительным спиральным цитокинам, включая IL-2, IL-6 и фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF). В связи с этим лептин
вызывает развитие воспалительных реакций, взаимодействуя с
изоформой рецептора лептина
b (LepRb), янус-киназой 2
(JAK2) и активатором транскрипции из семейства белков
STAT (STAT3). Лептин активирует выработку провоспали-
тельных цитокинов IL-6, TNF-α и IL-12 моноцитами и макрофагами [58]; CCL2 и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)
звездчатыми клетками печени человека [13]. Другие воспалительные медиаторы, такие как TNF-α и липополисахарид (ЛПС),
стимулируют экспрессию лептина и его рецептора [58]. Лептин также увеличивает
выработку провоспалительных цитокинов Th1-клетками и подавляет выработку противовоспалительных цитокинов Th2-клетками [85].
Согласно концепции селективной резистентности к лепти-
ну при ожирении, сформулированной А.
Л. Марком и соавт. в
2002 г., гиперлептинемия активирует САС и повышает АД, од-
нако не возбуждает центр насыщения гипоталамуса [92]. Важно подчеркнуть, что экзогенный лептин эффективен для
снижения веса у больных ожирением и мышей с генетическим
дефицитом лептина [22].
Лептин играет важную роль в регуляции гомеостаза глю-
козы независимо от его
воздействия на пищевое поведение и
ИМТ [69]. Лептин в норме подавляет биосинтез и секрецию
инсулина, так как β-клетки поджелудочной железы экспрессируют рецепторы к лептину (рис. 2). Ингибирование секреции
инсулина под влиянием лептина реализуется через подавление
экспрессии мРНК препроинсулина, ингибирование индуцированной GLP1 продукции инсулина, нарушение транспорта
глюкозы через GLUT 2 [14]. Существует петля обратной свя
зи, при которой инсулин стимулирует секрецию лептина в ЖТ
-
17
в постпрандиальный период [14], а при снижении уровня инсулина уровень лептина также понижается [10]. В скелетных
мышцах на фоне повышения количества лептина, адипокин
может нарушать транслокацию GLUT 4, что способствует развитию инсулинорезистентности [139]. Было продемонстрировано, что инсулинорезистентность связана с повышенным
уровнем лептина в плазме [125]. Таким образом, гиперлептинемия может рассматриваться как патогенетический фактор
развития инсулинорезистентности при ожирении.
Рис. 2. Роль лептина в регуляции метаболических процессов
Адаптировано из [14].
Учитывая, что ожирение сопровождается повышением
уровня лептина с его провоспалительным и десенсибилизирующим действием на инсулин, снижение массы тела является
необходимым условием для сохранения эффективности инсулина у пациентов с СД 2-го типа.
18
Адипсин, являющийся фактором комплемента D, был первым описанным адипокином [37]. Адипсин поддерживает гомеостаз ЖТ и увеличивает секрецию инсулина в ответ на повышение глюкозы в крови, а также катализирует выработку
C3a (активная форма компонента 3 — C3) [60].
Адипсин играет важную роль в формировании цитолитического комплекса C5-C9 и генерации различных сигнальных
молекул, включая анафилатоксины — 3a (C3a) и C5a [83].
Адипсин, расщепляя С1-фактор комплемента, активирует C3-конвертазу и запускается каскад гидролиза, который производит
различные фрагменты комплемента, включая C3a, C3b, C5a и
C5b [129]. Сообщалось, что семейный дефицит C3 связан с
ожирением и метаболическими заболеваниями и является фактором риска развития СД 2-го типа [129].
Адипсин, стимулируя активность β-клеток, способствует
повышению секреции инсулина в ответ
на гипергликемию
[83]. Согласно исследованию Н. Гомез-Баной и соавт. (2019),
введение адипсина мышам с диабетом не только нивелировало
гипергликемию, но и сохраняло массу β-клеток за счет повышения их выживаемости. Кроме того, высокий уровень адипсина снижает риск развития диабета у людей [60].
У пациентов с СД 2-го типа наблюдается снижение
уровня
адипсина; существует независимая отрицательная связь между
плазменным уровнем адипсина и HOMA-IR. Концентрация
адипсина у пациентов с СД 2-го типа в плазме снижается
[162].
При ожирении, осложненном СД 2-го типа, наблюдается
нарушение взаимоотношений между адипсином и лептином.
Увеличение продукции адипсина при ожирении без СД 2-го
типа можно рассматривать как компенсаторную реакцию на
нормализацию параметров липидного и углеводного обмена
[145].
Доклинические исследования позволили выявить, что введение адипсина мышам с диабетом снижает гипергликемию и
повышает продукцию инсулина, сохраняя при этом β-клетки.
19
Обнаружено, что адипсин способен стимулировать секрецию
инсулина и стабилизировать уровень глюкозы в плазме. Кроме
того, у мышей с диабетом, получавших адипсин, наблюдалось
значительное снижение тощакового уровня глюкозы, в то время как тощаковые и индуцированные глюкозой уровни инсулина повышались [55]. Адипсин также может стимулировать
транспорт глюкозы в ЖТ для накопления триглицеридов
и ингибировать липолиз. Принимая во внимание, что свободные
жирные кислоты могут усугублять недостаточность β-клеток
поджелудочной железы и развитие инсулинорезистентности,
можно утверждать, что адипсин обладает протекторным эффектом в отношении развития инсулинорезистентности при
ожирении [145] (рис. 3).
Рис. 3. Роль адипсина в регуляции углеводного обмена
С другой стороны, отрицательная корреляция между
адипсином и инсулинорезистентностью у диабетических крыс
свидетельствует, что адипсин может повышать чувствительность к инсулину и снижать непереносимость глюкозы при СД
20
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]