Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Роль адипокинов, гормонов гастропанкреодуоденальной зоны в развитии инсулинорезистентности и восстановлении нормальной толерантности к глюкозе у больн

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

1 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 114 5 6 7 8 9 10 11 > Следующая >>>

< 0,05

51,5

1—8

2—8

3—8

(29,6—59,64)

< 0,05

23,80

31,46

19,7

< 0,05

1—7

2—7

3—7

(21,79—30,47)

< 0,05

1—6

2—6

3—6

(24,26—38,79)

< 0,05

1—5

(12,5—32,6)

16,9

4—8

5—8

7—8

1—8

2—8

< 0,05

7,8

6—7

< 0,05

11,9

4—6

5—6

7,7

3—8

(12,9—25,9)

< 0,05

1—7

2—7

3—7

(7,0—8,8)

< 0,05

1—6

2—6

3—6

(10,0—12,4)

< 0,05

1—5

2—5

3—5

(7,3—8,3)

< 0,05

4—8

5—8

6—8

7—8

< 0,05

4—7

6—7

< 0,05

4—6

5—6

< 0,05

4—5

< 0,05

17,2

1—4

2—4

(12,5—32,6)

< 0,05

9,3

1—3

(4,2—17,6)

< 0,05

8,6

1—2

(5,5—16,1)

4,08

(3,7—4,6)

Инсулин,

мкЕд/мл

4,9

(4,6—5,3)

2,3

(1,9—2,7)

2,0

(1,5—2,4)

0,9

(0,8—1,0)

НОМА-IR,

усл. ед.

< 0,05

1—4

2—4

3—4

< 0,05

1—3

< 0,05

1—2

На основании данных анамнеза и клинико-инструментальных методов исследования диагноз СД 2-го типа был поставлен 63 обследованным в условиях специализированного стационара, с использованием критериев Международной федерации диабета (IDF 2013, ВОЗ 1999—2013); гипертоническая болезнь диагностирована у 122 пациентов, с использованием классификации ГБ (EHS/ESC 2003—2013).

Для анализа и сравнения результатов изучения показателей уровня тканеспецифической экспрессии мРНК

-генов (IL6,

TNFА, АDIPOQ, СFD, LEР) в биоптатах ЖТ БР, БС и ПЖТ

была сформирована группа сравнения, включающая 30 обследованных (16 женщин, 14 мужчин) с нормальным индексом ИМТ (18,9—24,9 кг/м²). Для изучения биохимических показателей углеводного и липидного обменов и показателей адипокинов в плазме крови была создана контрольная группа из 43 условно

здоровых доноров с нормальным ИМТ — 18,9— 24,9 кг/м² (13 мужчин и 30 женщин) без жалоб соматического характера. Средний возраст в подгруппе — 38,26

± 7,76 лет.

2.2. Роль адипокинов (адипсина, лептина, адипонектина) в изменении метаболизма в процессе развития инсулинорезистентности при ожирении

Изменение адипокиновой продукции ЖТ при ожирении

Изучение адипокиновой продукции позволило выявить повышение плазменных уровней адипсина и лептина, а также показателей экспрессии их генов в различных образцах ЖТ (БС, БР и ПЖТ) во всех клинических группах, что может быть опосредовано гипертрофией адипоцитов у больных ожирением [137]. При этом плазменный уровень адипонектина снижался относительно контрольных значений только у лиц с III степенью ожирения независимо от состояния углеводного обмена. Положительные корреляции между плазменным уровнем адипокина и антропометрическими показателями (ИМТ: r = 0,928 — у больных без СД 2-го типа, r = 0,955 — у больных с СД 2-го ти-

па, р < 0,05 в обоих случаях, ОТ/ОБ: r = 0,849, r = 0,76 соответственно, р < 0,05 в обоих случаях) были выявлены только в случае с лептином.

Выявлено, что в формирование плазменного уровня адипсина вносят вклад депо ЖТ, состояние углеводного обмена и ИМТ. Так, плазменный уровень адипсина у больных CД 2-го типa зависит от его образования в ВЖТ (БC и БP), в группе бoльных без СД 2-го типа — в ПЖТ. На формирование плазменного уровня лептина влияет ИМТ: у больных с ИМТ < 40 кг/м2 количество адипокина поддерживается за счет его экспрессии в ВЖТ (в группах больных с ИМТ < 40 кг/м2 с СД 2-го типа и без него показатель количества лептина в плазме зависит от его выработки в жировой ткани БР (r

= 0,67, r = 0,46, р < 0,05) и

БС (r = 0,352, r = 0,865, р < 0,05)), с ИМТ > 40 кг/м2 — за счет его синтеза в ПЖТ (r

= 0,66, р < 0,05 — без СД 2-го типа;

r = 0,82, р < 0,05 — с СД 2-го типа). Проведенный нами корре-

ляционный анализ показал, что плазменный уровень адипонектина в группе больных с ИМТ < 40 кг/м2 без СД 2-го типа коррелирует с показателем экспрессии гена АDIРОQ в биоптатах жировой ткани БР и ПЖТ, а в группах больных с ИМТ > 40 кг/м2 с СД 2-го типа и без него — с показателем экспрессии гена АDIРОQ в ПЖТ. Изучение тканеспецифической экспрессии гена СFD (кодирующего адипсин) и LEP (кодирующего лептин) в группах больных ожирением с СД 2-го типа и без него показало достоверное увеличение данных показателей, в отличие от показателя экспрессии гена АDIРОQ, уровень которого снижался относительно группы сравнения (

рис. 5).

Нами выявлено достоверное снижение экспрессии гена LEP у больных с III степенью ожирения по сравнению со значениями в группах с меньшим ИМТ в депо ВЖТ (БР и БС) независимо от состояния углеводного обмена и в ПЖТ у больных СД 2-го типа, что может быть результатом их чрезмерной гипертрофии,

при которой они утрачивают способность адек-

ватно функционировать (рис. 6).

Рис. 5. Изучение показателя уровня экспрессии гена СFD

(отвечающего за продукцию адипсина) в ЖТ БР, БС и ПЖТ

в группах больных ожирением с СД 2-го типа и без него:

а — жировая ткань брыжейки; б — жировая ткань большого сальника;

в — подкожная жировая ткань; 1 — группа сравнения (ИМТ — 18,9—24,9 кг/м²);

2 — с избыточной массой тела (ИМТ — 25—29,9 кг/м2); 3, 4 — с I степенью

ожирения (ИМТ — 30—34,9 кг/м

5, 6 — со II степенью ожирения (ИМТ 35—39,9 кг/м

7, 8 — с III степенью ожирения (ИМТ ≥

, с СД 2-го типа (4) и без (3);

40 кг/м

, с СД 2-го типа (6) и без (5);

с СД 2-го типа (8) и без (7)

Рис. 6. Изучение показателя уровня экспрессии гена LEР

(кодирующего лептин) в ЖТ БР, БС и ПЖТ

в группах больных ожирением с СД 2-го типа и без него

Обозначения см. на рисунке 5.

Обнаруженное понижение показателя уровня экспрессии мРНК-гена LЕР в биоптатах ЖТ у больных ожирением независимо от состояния углеводного обмена, на первый взгляд,

может показаться парадоксальным, если принимать во внимание сохранение высокого уровня циркулирующего пула адипокина при морбидном ожирении и зависимость показателя его количества в плазме крови от ИМТ. Вероятно, в группе больных с ИМТ > 40 кг/м2 при достижении максимального уровня лептина в крови запускается принцип/механизм обратной связи, являющийся универсальным в организме человека и подавляющий экспрессию гена лептина в ЖТ. Тем не менее количество лептина в кровотоке сохраняется высоким, поскольку при такой степени ожирения масса ЖТ составляет более 50

% от общей массы тела. Полученные нами результаты

были подтверждены и другими исследованиями [111].

В группах больных ожирением с СД 2-го типа наблюдалось снижение (относительно группы сравнения) уровня экспрессии мРНК-гена АDIРОQ в образцах ЖТ БР и ПЖТ при повышении ИМТ (r

= – 0,66, r = – 0,744, р < 0,05 соответственно) (рис. 7).

а б

Рис. 7. Изучение показателя уровня экспрессии гена АDIРОQ

(кодирующего адипонектин) в ЖТ БР, БС и ПЖТ

в группах больных ожирением с СД 2-го типа и без него

Обозначения см. на рисунке 5.

У больных ожирением без СД 2-го типа достоверное снижение экспрессии гена АDIРОQ относительно группы сравнения в образцах жировой ткани БР и ПЖТ регистрировалось только у обследованных с III степенью ожирения (рис. 7).

Как уже упоминалось ранее, адипсин усиливает выработку инсулина β-клетками в ответ на гипергликемию [83]. По данным Н. Гомез-Баной и соавт. (2019], введение адипсина экспериментальным животным с диабетом нивелировало гипергликемию и способствовало повышению выживаемости β-клеток

[60].

Наличие отрицательных корреляций плазменного уровня адипсина с клинико-лабораторными показателями углеводного обмена — индексом HОMА-IR (r = – 0,961, р < 0,05), HbАс (r = – 0,881, р < 0,05), инсулином (r = 0,773, р < 0,05) и С-пептидом (r = 0,843, р < 0,05) — у больных ожирением I степени без СД 2-го типа свидетельствуют о компенсаторной стимуляции β-клеток и поддержании показателей углеводного обмена в пределах референсных значений. При повышении ИМТ у больных без СД 2-го типа компенсаторные механизмы истощаются.

Показатели липидного обмена у больных во всех клинических группах независимо от ИМТ и состояния углеводного обмена не отличались от контрольных значений. Увеличение продукции адипсина при ожирении является компенсаторной реакцией и происходит для поддержания показателей липидного обмена. Так, адипсин стимулирует поступление глюкозы в адипоциты, способствует накоплению триглицеридов и ингибирует липолиз [83].

Доказательством данной точки зрения и системного действия адипсина на метаболизм у больных ожирением выступают многочисленные корреляции плазменного уровня адипокина и экспрессии его гена в образцах висцеральной ЖТ с параметрами липидного и углеводного обменов. Так, нами выявлены сильные корреляционные связи между концентрацией адипсина в плазме и сывороточным уровнем ТГ и ЛПНП в

группах обследованных независимо от состояния углеводного обмена у больных ожирением без и с СД 2-го типа (р < 0,05); между плазменным уровнем адипсина и ОХ (r = 0,810, р < 0,05), ЛПНП (r = 0,762, р < 0,05), ТГ (r = 0,738, р < 0,05) в группе больных ожирением без СД 2-го типа с ОТ (r = 0,663, р < 0,05), ТГ (r = 0,81, р < 0,05) и ЛПНП (r = 0,36, р < 0,05) у больных ожирением с СД 2-го типа. Показатель экспрессии гена СFD в ЖТ БР коррелировал с сывороточным содержанием глюкозы и ТГ. Нами были выявлены взаимосвязи, свидетельствующие о локальном (аутокринно-паракринном) влиянии адипсина на метаболизм УО и ЛО в ЖТ. Так, экспрессия СFD в образцах ЖТ БС коррелировала с ИМТ (r = 0,768 — группа больных ожирением без СД 2-го типа; r = 0,69 — группа больных ожирением с СД 2-го типа, р < 0,05 во всех случаях); в образцах ЖТ БР — с ОТ; в образцах подкожной ЖТ — с ОБ. Таким образом, регулируя плазменные показатели углеводного и липидного обменов, адипсин способствует депонированию жира в адипоцитах, способствуя повышению ИМТ при ожирении.

В постпрандиальном периоде при поглощении адипоцитами глюкозы повышается продукция лептина, который активирует центр насыщения в гипоталамусе и вызывает формирование чувства насыщения.

Взаимодействие лептина и его рецепторов, экспрессирующихся на β-клетках поджелудочной железы, обеспечивает сохранный режим работы островковых клеток, подавляя чрезмерный биосинтез и секрецию инсулина.

Таким образом, нарушение чувствительности клеток к лептину у больных ожирением даже без СД 2-го типа приводит к повышенной продукции инсулина [82]. Данный факт подтверждается высоким (в сравнении с контролем) уровнем клинически значимых показателей углеводного обмена — индекса HОMА-IR, количеством С-пептида и инсулина в группе больных с ИМТ ≥ 31 кг/м2 без СД 2-го типа на фоне высокого количества лептина (табл. 2).

Таблица 2

< 0,05

))

-Q

6—8

< 0,05

3,33

1—8

(2,67—3,88)

< 0,05

3,4

1—7

(2,77—3,85)

(1,31—1,89)

(1,86—3,20)

1—8

< 0,05

1—7

< 0,05

3—8

3—7

5—8

СД

Без СД

1,57

8 (n = 31)

2-го типа,

2,37

7 (n = 38)

2-го типа,

< 0,05

1—8

< 0,05

1—7

2—8

< 0,05

2—7

3—8

4—8

5,58

(4,72—5,73)

5,51

(3,89—6,51)

Оценка плазменных уровней адипокинов (адипонектина, адипсина, лептина)

у пациентов с ожирением с СД 2-го типа и без него (Mе (Q

< 0,05

3,25

6 (n = 20)

СД 2-го типа,

Без СД

2-го типа,

(2,89—4,67)

3,70

5 (n = 26)

(1,89—5,07)

2,6

1—6

(2,0—3,3)

< 0,05

3,40

1—5

(2,68—4,40)

< 0,05

1—6

< 0,05

1—5

2—6

3—6

4—6

5,59

(4,23—5,77)

4,97

(3,77—6,16)

Группы по степеням ожирения

2—4

2,66

(1,65—3,40)

< 0,05

3,94

4 (n = 12)

СД 2-го типа,

(2,86—4,13)

3,07

1—4

(2,02—3,78)

I степень II степень III степень

2—3

2,6

(2,19—2,95)

< 0,05

Без СД

2,84

3 (n = 28)

2-го типа,

(1,79—4,18)

2,90

1—3

(1,97—3,07)

(n = 34)

25—29,9 кг/м²

ИМТ

3,22

Предожирение, 2

(1,89—4,13)

< 0,05

2,64

1—2

(2,02—3,16)

2,49

(1,65—3,40)

(n = 43)

контроля,1,

Группа

3,85

(2,78—4,23)

1,55

(1,46—2,09)

1,98

(1,15—2,56)

Показатель

Адипонек-

тин, мкг/мл

Адипсин,

пг/мл

Лептин,

нг/мл

Гиперлептинемия — серьезный фактор развития инсулинорезистентности. Выявлены несколько механизмов, объясняющих это развитие. Во-первых, лептин и инсулин, запуская внутриклеточный сигнал, взаимодействуют с общими сигнальными молекулами — киназами: JАK2/STАT-3 и РI3K (фосфоинозитид-3-киназа). Гиперлептинемия приводит к нарушению инсулинового сигнала, конкурируя с гормоном за эти молекулы [138], а также к нарушению транслокации GLUT 4 в мышечной ткани. Из-за большого объема данной ткани происходит существенное повышение уровня глюкозы в ней, что является патогенетическим фактором развития инсулинорезистентности при ожирении [139]. Выявленные в исследовании сильные положительные корреляции лептина с инсулином в плазме у больных, независимо от состояния углеводного обмена (r = 0,935 и r = 0,776, р < 0,05 в обоих случаях), с одной стороны, и содержания лептина в плазме крови с HbАс1 (r = 0,824, р < 0,05) и индексом HОMА-IR (r = 0,831, р < 0,05) — с другой, подтверждают важную роль лептина в развитие инсулинорезистентности.

Адипонектин — адипокин, главной особенностью которого является его способность повышать чувствительность клеток к инсулину в инсулинзависимых тканях (жировая и мышечная ткани), подавлять воспалительную реакцию [123]. Метаболические и противовоспалительные эффекты адипонектин реализует, взаимодействуя с рецепторами АdiроR1 и/или АdiроR2.

Заключение

Многочисленные взаимосвязи плазменного уровня лептина, адипсина и адипонектина, а также показателей уровня экспрессии их генов в различных типах ЖТ с антропометрическими и лабораторными показателями УО и ЛО у больных ожирением с СД 2-го типа и без него свидетельствуют об участии данных адипокинов в метаболизме при ожирении.

Адипсин

поддерживает показатели жирового обмена (у больных с СД 2-го типа и без него) и углеводного обмена (у больных без СД 2-го типа) в пределах референсных значений при ожирении.

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 114 5 6 7 8 9 10 11 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]