Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Роль адипокинов, гормонов гастропанкреодуоденальной зоны в развитии инсулинорезистентности и восстановлении нормальной толерантности к глюкозе у больн

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

1 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 23 / 113 4 5 6 7 8 9 10 11 > Следующая >>>

2-го типа. Возможным механизмом, с помощью которого адипсин увеличивает секрецию инсулина, может быть образование C3a. Последний оказывает влияние на островки поджелудочной железы, взаимодействуя с рецептором C3aR1 и ингибируя АТФ-чувствительный K личению внутриклеточной концентрации Ca

-канал, что приводит к уве-

[83].

Однако другими исследователями [72] показано повышение плазменных концентраций адипсина у пациентов с СД 2-го типа.

1.4. Роль воспаления в развитии инсулинорезистентности при ожирении

Природа воспаления, вызванного ожирением, отличается от других воспалительных реакций, развивающихся при инфекции или аутоиммунных заболеваниях. Ожирение является хроническим заболеванием, однако, несмотря на слабый характер активации, врожденная иммунная система влияет на состояние гомеостаза [89]. Важно подчеркнуть, что макрофаги ЖТ можно рассматривать как важные источники провоспалительных цитокинов [156] — ТNFα, IL-6 и др циты способны вырабатывать хемокины — МСР-1 и RАNТES, усиливающие поступление макрофагов в ЖТ [7].

Важно, что в ВЖТ концентрация ТNFα, IL-6 более чем в 100 раз выше по сравнению с их количеством в циркулирующей крови [94; 136]. Этот факт позволяет сделать заключение о пара- и аутокринных механизмах действия многих медиато ров ЖТ.

Идея о том, что воспаление ЖТ способствует развитию инсулинорезистентности, имеет давнюю историю. Первая основополагающая статья по этой теме была опубликована около 30 лет назад. В статье, вышедшей в 1993 г., группой Б. гельмана описана прямая связь между резистентностью к инсулину и фактором некроза опухоли TNFα [130]. Спустя 8 лет эпидемиологические исследования группы П.

. Кроме того, адипо-

М. Шпи-

М. Ридкера (2001)

показали связь между воспалением и развитием метаболических заболеваний, таких как СД 2-го типа и ССЗ, продемонстрировали прямую связь между NFκB-зависимым воспалением и инсулинорезистентностью, вызванной ожирением [121] (рис. 4).

Рис. 4. Клеточные механизмы активации воспаления

и их влияние на развитие инсулинового сигнала при ожирении

Адаптировано из [81].

Рецепторы инсулина после взаимодействия с гормоном подвергаются аутофосфорилированию по Tyr, а затем фосфорилируют субстрат рецептора инсулина (IRS)-1. Б.

М. Шпи-

гельман и соавт. (1993) показали, что при воздействии TNFα на Toll-подобный рецептор 4 адипоцитов происходит фосфори-

лирование серина (Ser) IRS-1 [130]. Это способствует превращению IRS-1 в ингибитор рецепторов инсулина, а точнее, IRS-1 подавляет тирозинкиназную активность рецепторов инсулина. В результате TNFα снижает аутофосфорилирование Tyr-рецепторов инсулина в адипоцитах, блокируя передачу сигналов инсулина [65].

Хотя механизм, с помощью которого Ser-фосфорилированный IRS-1 ингибирует инсулиновые рецепторы, подробно не изучался, в настоящее время хорошо известно, что TNFα индуцирует фосфорилирование Ser IRS-1, особенно по Ser 302 и 307, что приводит к нарушению передачи инсулинового сигнала и развитию инсулинорезистентности in vivo, а также in

vitro [151].

Продолжительное воздействие TNFα, которое имеет место при хроническом воспалении, снижает транспорт

глюкозы в адипоцитах за счет подавления экспрессии инсулин-чувствительного переносчика глюкозы Glut4 [131].

IL-6 — провоспалительный медиатор, источником которого являются преимущественно активированные моноциты/макрофаги, а также фибробласты и эндотелиальные клетки [99]. Биологический эффект IL-6 проявляется в регуляции функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, активации синтеза белков острой фазы (С-реактивного белка)

в печени. Как и ТNFα, IL-6 активирует фосфорилирование серина в субстрате инсулинового рецептора, снижая чувствительность к инсулину.

В связи с вышесказанным у клиницистов возникает закономерный вопрос — возможно ли, назначая ингибиторы TNFα, эффективные при терапии ревматоидного артрита, добиться положительной динамики в лечении больных СД 2-го типа. Большинство клинических исследований проводилось

на относительно небольшой выборке пациентов. Следовательно, роль TNFα в развитии СД 2-го типа и возможности ингибирования образования TNFα с целью патогенетического лечения СД 2-го типа предстоит еще выяснить. После 3—6 месяцев лечения пациентов с инсулинорезистентностью препаратами, блокирующими образование TNFα, чувствительность клеток к инсулину и функция β-клеток значительно улучшались [87].

Было показано, что повышенный уровень циркулирующего IL-6 и СРБ предсказывают высокий риск развития СД 2-го типа [135]. Это исследование выявило связь между воспалением и развитием метаболических заболеваний, таких как СД 2-го типа и ССЗ [121].

Известно, что ожирение активирует IKKβ/NFκB-зависимый путь, ингибирование которого введением высоких доз аспирина или салицилатов предотвращает развитие инсулинорезистентности, индуцированной ожирением. Так, высокие дозы салсалата (нестероидный противовоспалительный препарат) улучшали гликемические показатели у пациентов с СД 2-го типа [20]. Эти данные были подтверждены исследованием TINSAL-T2D, которые включали два многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследований салсалата

[122].

Большая часть ТNFα и IL-6 в ЖТ синтезируется макрофагами и лишь в ограниченном количестве — адипоцитами [65]. В ЖТ при ожирении меняется иммунологический профиль макрофагов. В 2003 г. независимые научные лаборатории «Ferrante» и «Chen» выявили повышение количества макрофагов в ЖТ на модели тучных мышей [51]. М. Луменг и

соавт.

(2007) предположили, что ожирение вызывает поляризацию

макрофагов M2-типа в макрофаги M1-типа. Макрофаги M1 — провоспалительные клетки костномозгового происхождения, стимуляция которых осуществлялась интерфероном-γ и липополисахаридом, тогда как в M2-тип макрофаги дифференцируются при участии IL-4 или IL-13. Макрофаги M2-типа обычно считаются противовоспалительными клетками, но также играют роль в заживлении и ремоделировании ран

. Исследования М. Луменга и соавт. [88] продемонстрировали, что провоспалительные макрофаги при ожирении имеют фенотип

CD11c

M1-типа. Однако продиабетические функции этих спе-

цифических клеток до сих пор полностью не изучены.

Таким образом, макрофаги ЖТ при ожирении не только являются наиболее многочисленными иммунными клетками ЖТ, но и играют важную роль в развитии инсулинорезистентности наряду с нарушением липидного гомеостаза, развитием фиброза ЖТ.

В более поздних исследованиях изучалась

роль большинства других типов иммунных клеток ЖТ в регуляции воспаления, вызванного ожирением и инсулинорезистентностью. В частности,

к таким клеткам относят дендритные клетки (DC), нейтрофилы, Th1-клетки, клетки Th17, γδT-клетки, B-клетки, естественные киллеры (NK) и врожденные лимфоидные клетки (ILC) 1 [24]. Напротив, к клеткам с противовоспалительными свойствами относят Breg, эозинофилы и ILC2, препятствующие развитию инсулинорезистентности [86]. Изучение свойств инвариантных NK T (iNKT] не привело к однозначному ответу относительно их влияния на развитие инсулинорезистентности [86].

Независимо от того, как иммунные клетки ЖТ регулируют развитие воспаления в ЖТ, их активность более выражена в ВЖТ по сравнению с ПЖТ. Кроме того, активация или подавление про- или противовоспалительных иммунных клеток связаны с функциональной активностью макрофагов.

Например, истощение NK-клеток способствует подавлению в макрофагах экспрессии провоспалительных генов M1, одновременно

усиливая экспрессию противовоспалительных

генов M2.

Экспансия NK-клеток оказывает противоположный эффект на цитокинпродуцирующую функцию макрофагов ЖТ [141]. Нельзя не учитывать тот факт, что большинство иммунных клеток ЖТ демонстрируют отличные по сравнению с аналогичными типами клеток в других тканях (печень, селезенка и кровь) иммунофенотипы. Например, CD4 и CD8 Т-клетки,

Treg и В-клетки ЖТ экспрессируют

свой уникальный репер-

туар рецепторов [117]. Другой пример — при ожирении макрофаги ЖТ экспрессируют очень высокие уровни CD11c, несмотря на то, что это классический маркер дендритных клеток в большинстве других тканей. Аналогичным образом тучные и активированные NK-клетки продуцируют большое количество провоспалительных цитокинов (в частности, TNFα), но обладают низкой цитотоксической активностью [50].

1.5. Влияние бариатрических операций на течение СД 2-го типа

В 2008 г. группа П. О'Брайена и Дж. Диксона сообщила об исследовании, в котором сравнивали эффективность консервативного (образ жизни, диета и лекарственные препараты) и хи-

рургического лечения (силиконовый регулируемый желудочный бандаж (SAGB)) ожирения и СД 2-го типа. В группе прооперированных больных снижение веса было значительно эффективнее, но, что более важно, у большого числа пациентов после хирургического лечения развивалась полная ремиссия СД 2-го типа [104], сохраняющаяся на протяжении 5 лет наблюдения [77].

В исследовании «Swedish Obese Subject» (SOS) большинство больных

ожирением были прооперированы SAGB или

VBG (вертикально-бандажная гастропластика) [154]. В этом

исследовании сравнивали хирургическое вмешательство с консервативным лечением у большой группы шведских пациентов. Спустя 20 лет был сделан вывод, что качество жизни у прооперированных больных определялось ремиссией СД 2-го типа и значительно реже диагностировался СД 2-го типа de novo [36]. Таким образом, рестриктивные хирургические

процедуры действительно оказывают значительное влияние на ремиссию СД 2-го типа без влияния или с ограниченным влиянием на продукцию инкретинов / гормонов кишечника. Однако значительное улучшение чувствительности к инсулину наблюдается после потери более чем на 25

% избыточного веса

(% EWL) [34]. Выявленная динамика веса сопровождалась

снижением концентрации медиаторов воспаления в крови, что также стало очевидным при потере веса более 25—50

% EWL

[109].

Х. Бухвальд и соавт. (2009) в своих исследованиях показали, что регрессия СД 2-го типа напрямую связана с потерей веса [27]. Сравнение эффекта потери веса после регулируемого желудочного бандажа и желудочного обходного анастомоза на течение СД 2-го типа показало, что при аналогичной потере веса «бандаж» и «шунтирование» имеют одинаковый метаболический

эффект [62]. Прямым доказательством важности долгосрочной потери веса является хорошо известный рецидив СД 2-го типа, когда пациент с первоначально успешной

бариатрической процедурой снова набирает вес [116]. Существует четкая связь между ремиссией СД 2-го типа и продолжительностью периода потери веса пациента [132].

Заключение

ЖТ представляет собой эндокринный орган, поскольку адипоциты секретируют белки, которые благодаря наличию к ним рецепторов на клетках многих тканей, регулируют внутриклеточный и системный метаболизм. Хронические воспалительные процессы в ЖТ при ожирении являются основными причинами ее дисфункции и нарушения метаболического гомеостаза у больных, что приводит к развитию инсулинорезистентности

и СД 2-го типа, дислипидемии, НАЖБП, гиперто-

нии и ССЗ.

Воспаление ЖТ — ключевой фактор развития инсулинорезистентности и СД 2-го типа при ожирении. Воспалительная реакция в ЖТ характеризуется инфильтрацией иммуннокомпетентных клеток, в первую очередь — провоспалительных макрофагов. Активация провоспалительных сигнальных путей вызывает повышенную секрецию хемокинов, цитокинов и других медиаторов воспаления

не только макрофагами, но и адипоцитами. Адаптивный ответ эндоплазматического ретикулума и митохондрий на стресс приводит к развитию гипоксии с последующим фиброзом ЖТ.

Формированию инсулинорезистентности на фоне воспаления ЖТ способствует повышение секреции провоспалительных цитокинов — IL6, ТNFα, нарушающих проведение инсулинового сигнала. ИР адипоцитов усиливает липолиз и секрецию СЖК

, которые приводят к нарушению чувствительности к инсулину не только в жировой, но и в мышечной ткани, а также в печени больных ожирением. Важным фактором, понижающим чувствительность клеток к инсулину при воспалении, является снижение продукции адипоцитами инсулинстимулирующего адипокина — адипонектина.

В настоящее время наиболее перспективные направления изучения регуляции метаболизма ЖТ связаны с выявлением роли ключевых адипокинов — адипонектина, адипсина и лептина, принимающих участие в метаболических и иммунологических реакциях в инсулинзависимых тканях (мышцы, печень, ЖТ). Показана взаимосвязь продукции адипокинов клетками ЖТ с провоспалительными факторами ТNFα и IL-6, гипоксией и окислительным стрессом.

Важну кретины (GIР и GLР1) — гормоны, продуцируемые клетками кишечника. Доказана взаимосвязь GIР и GLР1 с продукцией модуляторов липидного и углеводного обменов — лептина и грелина. Факт взаимосвязи продукции адипокинов и провоспалительных цитокинов в ЖТ указывает на то, что существует тесная взаимосвязь между секрецией адипокинов, провоспалительных медиаторов и инкретинов. Хирургическое леч больных СД 2-го типа предусматривает реконструкцию ЖКТ с последующим изменением секреции инкретинов и гормонов гастродуоденальной зоны и нормализацией углеводного обмена. Окончательное уточнение механизмов изменения энергетического гомеостаза у больных ожирением с СД 2-го типа и без него, с одной стороны, и нормализации показателей уг водного обмена при хирургическом лечении — с другой, позволит разработать таргетное лечение СД 2-го типа, ассоциированное с ожирением.

ю роль в регуляции секреции инсулина играют ин-

ение

ле-

Глава 2

Метаболические особенности больных ожирением с СД 2-го типа и без него

2.1. Исследование метаболических показателей и индикаторов инсулинорезистентности в группе больных ожирением, ранжированных по ИМТ и состоянию углеводного обмена

Особенностью метаболического профиля у больных ожирением с СД 2-го типа и без него является повышение плазменного уровня инсулина и индекса НОМА-IR во всех клинических группах независимо от состояния углеводного обмена относительно контроля, несмотря на то, что количество глюкозы и HbА1с в крови у больных без шало референсные значения (табл. 1).

Исследования метаболических показателей и индикаторов инсулинорезистентности свидетельствуют о закономерных нарушениях показателей УО у больных СД 2-го типа (табл. 1). В группе больных ожирением без СД 2-го типа, несмотря на то, что уровень глюкозы в крови и показатель HbА1с не выходил

за пределы референсных значений, показатели плазменного уровня инсулина и индекс НОМА-IR превышали контрольные показатели у больных с ИМТ

Для изучения биохимических показателей углеводного и липидного обменов, уровня экспрессии мРНК-генов адипокинов и провоспалительных цитокинов в различных типах ЖТ — брыжейке (БР), большом сальнике (БС) и подкожной ЖТ, и их плазменных уровней были обследованы 155 больных с различной степенью ожирения (ИМТ от 30 и > века с избыточной массой тела, у которых ИМТ соответствовал 25—29,9 кг/м². Пациенты, принявшие участие в проведенном исследовании, были сопоставимы по возрасту и полу. Все обследованные подписывали информированное согласие.

СД 2-го типа не превы-

> 25 кг/м².

40 кг/м²), 34 чело-

< 0,05

2,34

(1,29—3,69)

< 0,05

1—8

3—8

Таблица 1

8,2

(n = 31)

СД 2-го типа

1—8

2—8

3—8

4—8

(7,29—9,81)

7,65

5—8

6—8

7—8

1—8

2—8

4—8

(6,64—8,84)

7—8

(n = 38)

Без СД 2-го типа

III степень ИМТ ≥ 40 кг/м

(n = 20)

СД 2-го типа

(n = 26)

Группы по степеням ожирения

II степень ИМТ 35—39,9 кг/м

Без СД 2-го типа

(n = 12)

СД 2-го типа

(n = 28)

I степень ИМТ 30—34,9 кг/м

Без СД 2-го типа

= 34)

(4,89—6,24)

7,2

(6,50—8,4)

5,8

(5,58—6,49)

6,6

(6,1—7,5)

5,4

(5,0—6,1)

6—7

< 0,05

1—6

2—6

3—6

4—6

5—6

< 0,05

1—5

< 0,05

1—4

< 0,05

1—3

< 0,05

2—4

3—4

< 0,05

5,44

5,80

(5,59—5,89)

6,52

(6,31—6,71)

6,30

(6,01—6,61)

6,96

(5,7—8,1)

5,7

(5,4—5,9)

< 0,05

1—7

< 0,05

1—6

< 0,05

1—5

< 0,05

1—4

< 0,05

1—3

1,08

3—7

5—7

6—7

1—7

(0,82—1,89)

2,38

(0,91—3,31)

1,57

(0,70—1,81)

1,10

(0,80—1,40)

0,91

(0,57—1,24)

< 0,05

1—6

< 0,05

1—5

< 0,05

1—4

<0,05

1—3

< 0,05

2—6

4—6

< 0,05

2—5

4—5

< 0,05

2—4

3—4

25—29,9 кг/м²

ние, ИМТ

5,15

Индикаторы углеводного обмена и инсулинорезистентности

у пациентов с ожирением без или с СД 2-го типа (Mе (Q1-Q3))

Предожире-

(4,86—5,83)

5,64

< 0,05

1—2

(5,4—5,7)

0,87

< 0,05

1—2

(0,54—1,35)

кг/м² (n = 43)

18,9—24,9

троля, ИМТ

5,08

Группа кон-

(4,86—5,51)

(4,98—5,28)

0,63

(0,45—0,68)

Показатель

Глюкоза,

ммоль/л

HbА1с, % 5,14

С-пептид,

нг/мл

<<< < Предыдущая 1 23 / 113 4 5 6 7 8 9 10 11 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]