Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Роль адипокинов, гормонов гастропанкреодуоденальной зоны в развитии инсулинорезистентности и восстановлении нормальной толерантности к глюкозе у больн

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

1 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 115 6 7 8 9 10 11 > Следующая >>>

Повышение плазменного уровня лептина пропорционально ИМТ свидетельствует о важной роли лептина в развитии инсулинорезистентности у больных ожирением.

Адипонектин, реализуя положительное ауто- или паракринное влияние на УО, поддерживает уровень глюкозы у больных с ИМТ <

40 кг/м

в референсном коридоре.

2.3. Исследование взаимосвязей между адипокинами у больных ожирением с СД 2-го типа и без него

При анализе полученных нами данных возникал вопрос — почему у одних пациентов с небольшим избытком ЖТ развивается СД 2-го типа, а у других с высоким ИМТ показатели сывороточного уровня глюкозы и HbAc1 не превышают контрольные значения. В связи с вышесказанным мы предприняли попытку обнаружить взаимосвязи между плазменными уровнями инсулина с протекторными в отношении поддержания чувствительности к гормону адипокинами — адипонектином и адипсином — и с препятствующим развитию инсулинового сигнала лептином, а также между вышеупомянутыми адипокинами.

Корреляционный анализ выявил отрицательные взаимосвязи между плазменным содержанием лептина и адипонектина, а также уровнем экспрессии их генов в ЖТ БР и ПЖТ, что свидетельствует о подавляющем действии лептина на образование адипонектина в висцеральной ЖТ и ПЖТ. Наличие сильных отрицательных корреляционных взаимосвязей между плазменным содержанием адипонектина с плазменными нями адипсина и лептина в группе больных ожирением с СД 2-го типа и без него свидетельствует о снижении протекторной роли адипонектина. В группе больных с III степенью ожирения с СД 2-го типа нарушение реципрокных отношений лептина и адипсина свидетельствует о нарушении защитных механизмов адипсина в поддержании показателей УО и ЛО в пределах референсного коридора.

уров-

2.4. Влияние гормонов гастродуоденальной зоны (С-пептида, инсулина, грелина, GIР, GLР1, глюкагона)

и лептина на развитие инсулинорезистентности и нарушение пищевого поведения у пациентов с ожирением с СД 2-го типа и без него

Проведение данного блока исследования позволило изучить важные метаболические особенности:

1. Влияние постпрандиальной динамики гормонов гастро- пакреодуоденальной зоны, лептина на изменение пищевого поведения — формирование чувства насыщения.

2. Резервные возможности поджелудочной железы (С-пеп- тид, инсулин) у больных ожирением с СД 2-го типа и без него.

3. Особенности динамики инкретинов (GIР и GLР1) для оценки их влияния на продукцию β-клетками инсулина у больных с СД 2-го типа и без него.

Повышение тощакового и постпрандиального уровней С-пептида и инсулина у больных ожирением с СД 2-го типа и без него относительно показателей у здоровых (табл. 3), наиболее выраженное у больных СД 2-го типа, свидетельствует о высокой активности β-клеток и сохранении механизма субстратной регуляции — повышения образования инсулина в ответ на увеличение количества глюкозы.

В ходе проведения исследования была выявлена интересная динамика изменения количества грелина. Грелин считается гормоном голода, и его уровень в крови максимально возрастает перед приемом пищи. Существует точка зрения, что в физиологических условиях грелин выполняет роль антиинкретина

— подавляет продукцию инсулина, что препятствует снижению уровня глюкозы, защищая клетки организма от энергетического голода. У больных ожирением без СД 2-го типа тощаковый уровень грелина достоверно снижался относительно контроля и пациентов с СД 2-го типа (табл. 3), что было оценено нами как компенсаторная реакция, поскольку ацетилированная форма

грелина снижает секрецию инсулина, стимулируя развитие резистентности к инсулину у людей с метаболическими дисфункциями.

Таблица 3

4—6

3—5

77,4

35,0

314,8

< 0,05

5—6

(17,2—146,2)

< 0,05

3—5

(26,5—43,1)

< 0,05

3—4

(242,7—712,2)

< 0,05

4—6

< 0,05

2—4

< 0,05

5,0

2—6

4—6

(2,1—7,7)

< 0,05

5,13

1—5

3—5

(4,3—6,4)

< 0,05

46,6

2—4

(20,7—69,54)

(6)

После завтрака

Больные ожирением

(5)

без СД 2-го типа, n = 89

До завтрака

(4)

= 77

После завтрака

< 0,05

779,0

5—6

(686,6—1427,2)

< 0,05

604,0

1—5

(474,0—1151,0)

< 0,05

578,0

3—4

(456,3—4345,65)

< 0,05

2—4

326,5

144,4

944,1

< 0,05

5—6

(172,6—428,0)

< 0,05

1—5

(71,0—228,7)

< 0,05

3—4

(316,43—2189,87)

< 0,05

3—5

< 0,05

2—4

33,0

43,4

100,3

< 0,05

2—6

(11,7—47,87)

< 0,05

1—5

(34,1—57,0)

< 0,05

2—4

(77,6—135,0)

< 0,05

Больные ожирением

с СД 2-го типа, n

(3)

До завтрака

= 64

(2)

После завтрака

< 0,05

475,2

1—3

(351,4—1037,1)

< 0,05

400,9

1—2

(310,3—546,5)

< 0,05

1—3

< 0,05

1—2

97,0

55,4

(72,5—120,5)

< 0,05

1—2

(50,7—81,3)

374,2

(162,8—915,32)

111,1

(79,4—20,5)

82,1

111,3

< 0,05

1—3

(61,3—175,1)

< 0,05

1—2

(74,1—159,0)

< 0,05

40,7

1—3

(15,0—62,8)

13,7

(10,7—17,85)

с СД 2-го типа и без него до и после тестового завтрака

(1)

Контрольная группа, n

До завтрака

(223,1—436,6)

(30,1—61,1)

(52,6—94,8)

(26,1—45,09)

(10,1—13,8)

Уровень гормонов гастродуоденальной зоны и лептина у больных ожирением

группы

Исследуемая

Показатели,

нг/мл

С-пептид 283,0

Инсулин 44,7

Грелин 81,09

GIР 37,1

GLР-1 12,6

Окончание табл. 3

< 0,05

(6)

275,0

После завтрака

Больные ожирением

(5)

без СД 2-го типа, n = 89

268,4

До завтрака

< 0,05

2—6

(231,1—304,6)

< 0,05

1—5

(242,0—292,7)

4—6

3—5

< 0,05

2—6

< 0,05

4—6

1468,4

(600,7—1547,4)

< 0,05

1—5

< 0,05

3—5

1745,1

(1458,0—1906,21)

(4)

= 77

Больные ожирением

с СД 2-го типа, n

= 64

433,7

(3)

(2)

(63,8—530,8)

379,4

(58,4—651,3)

477,8

(404,1—509,7)

После завтрака

До завтрака

После завтрака

(1)

Контрольная группа, n

До завтрака

(410,1—483,5)

группы

Исследуемая

Показатели,

нг/мл

Глюкагон 452,9

< 0,05

3823,8

2—4

(2504,5—6736,7)

< 0,05

5637,9

1—3

(1993,6—8439,1)

331,4

(224,7—469,0)

(173,4—572,2)

Лептин 402,09

< 0,05, значимость определена при помощи непараметрического критерия Манна —

Примечание: р

Уитни для двух несвязанных выборок (Mе, Q1—Q3).

Одним из механизмов, вызывающих снижение плазменного уровня грелина, является влияние инсулина на грелинпродуцирующие клетки ЖКТ [115]. Представленная гипотеза позволяет предположить, что снижение продукции грелина, уровень которого зависит от выработки инкретинов (GIР r

GLР1 r

= 0,62, р < 0,05), сдерживает развитие инсулинорезис-

= 0,54 и

тентности и объясняет нормальные показатели плазменного уровня глюкозы у больных ожирением. У больных ожирением с СД 2-го типа данный показатель не отличался от контрольных значений.

Нами было продемонстрировано отсутствие (в сравнении с контролем) постпрандиального снижения грелина у больных ожирением, независимо от состояния углеводного обмена. Данный

факт, по нашему мнению, указывает на нарушение механизма регуляции пищевого поведения у этой категории пациентов, поскольку в норме снижение грелина после приема пищи способствует формированию чувства насыщения.

Учитывая, что грелин является гормоном, отвечающим за формирование чувства голода, вполне понятен интерес ученых к разработке методик/стратегий ингибирования продукции грелина для

лечения нарушения толерантности к глюкозе и

при СД 2-го типа [115].

Для изучения постпрандиальной динамики гормонов гастропанкреодуоденальной зоны и лептина у больных ожирением с СД 2-го типа и без него было обследовано 89 пациентов без СД 2-го типа (48 женщин и 41 мужчина, средний возраст составил 43,93

± 8,35 лет) и 77 пациентов с СД 2-го типа

(42 женщины и 35 мужчин, средний возраст которых соответствовал 46,5

± 10,1 года) с ИМТ > 40 кг/м². Группу контроля в

исследовании постпрандиальной динамики гормонов гастропанкреодуоденальной зоны и лептина у больных ожирением с СД 2-го типа и без него составили 64 практически здоровых человека, не имеющих ожирения (ИМТ 22,6 ний возраст которых соответствовал 39,5

± 2,7 кг/м², сред-

± 7,6 года). Материа-

лом для исследования служила венозная кровь, взятая натощак и через 1 ч (60 мин) после пробного завтрака, который включал следующие компоненты: каша гречневая молочная вязкая б/сахара (205 г), творог нежирный (5

%) со сметаной (15 %)

(115 г), какао с молоком б/сахара (200 г). В пробном завтраке

содержание белков было равным 28,52 г, углеводов — 33,895 г, жиров — 19,695 г. Общая калорийность пробного завтрака составила 427,4 ккал.

Инкретиновые гормоны стимулируют постпрандиальную секрецию инсулина и отвечают за толерантность к глюкозе после приема пищи — 80%-ный постпрандиальный клиренс глюкозы обеспечивается GIP и GLP1 [102]. Инкретиновый эффект нарушается у

больных СД 2-го типа, поэтому одной из задач терапии данных пациентов является восстановление чувствительности клеток к GIP и GLP1 [73]. Известна точка зрения, что GLP-1 стимулирует секрецию инсулина у пациентов с СД 2-го типа, а GIP практически не влияет на образование гормона β-клетками [17; 101]. Показано, что GLP-1 подавляет аппетит и прием пищи [53],

тогда как GIP, как правило, не влия-

ет на пищевое поведение [21].

Введение больным СД 2-го типа GIP в фармакологических концентрациях способствовало повышению концентрации глюкагона, снижению уровня липидов после приема пищи и постпрандиальной гликемии [63]. С другой стороны, получены данные о возможности регулировать активность β-клеток введением GIP. Так, лечение больных СД 2-го типа (с длительным анамнезом) инсулином, приводящее к нормализации уровня глюкозы, приводило к восстановлению инсулинотропного эффекта GIP [97]. Вероятно, потеря инсулинотропного свойства GIP у больных СД 2-го типа связана с нарушением пострецепторного инкретинового эффекта в связи с длительной стимуляцией β-клеток, а не из-за специфического, индуцированного глюкозой подавления синтеза рецептора к GIP

[33].

По некоторым данным, GIР стимулирует экспрессию провоспалительных цитокинов — MСР-1 и HIF-1, способствуя тем самым формированию воспаления ЖТ и снижению чувствительности адипоцитов к инсулину [29].

Известно также, что GIP стимулирует образование α-клетками проглюкагона. Однако существует паракринное взаимодействие между α- и β-клетками, в результате которого глюкагон повышает, а не

понижает секрецию инсулина, что приво-

дит к снижению гипергликемии у больных СД 2-го типа [56].

GIР оказывает физиологические эффекты, взаимодействуя с рецептором GIРR, который относится к семейству G-белковых рецепторов (GРСR). Структура GIРR представляет собой 7 трансмембранных доменов. GIРR запускает продукцию цАМФ и сигнальные каскады [103].

Подводя итог вышесказанному, остановимся на доминирующей точке зрения — усиление экспрессии гена рецептора GIРR развивается в ответ на повышение уровня глюкозы, инсулина и GIР. В результате реализации внутриклеточных сигнальных путей происходит увеличение продукции инсулина β-клетками [19]. Кроме того, GIP усиливает кровоток в ЖТ и стимулирует отложение триглицеридов [158].

В нормальных физиологических условиях GIР обладает глюкозозависимым глюкагонотропным эффектом. При повышении уровня глюкозы GIР активирует секрецию инсулина и не оказывает влияния на выработку глюкагона. Таким образом, GIР является физиологическим регулятором поджелудочной железы с разнонаправленными эффектами на секрецию гормонов инсулина и глюкагона, влияя при этом на

секрецию

и моторику желудка [76].

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что GIP обладает инкретиновым эффектом у всех больных ожирением с СД 2-го типа и без него. Анализ динамики тощакового и постпрандиального уровня GIР продемонстрировал зависимость его продукции от уровня глюкозы в крови. Так, в группе больных без СД 2-го типа

тощаковый уровень инкретина был сопоставим

с контролем, тогда как у больных ожирением с СД 2-го типа — повышался относительно здоровых доноров (р

< 0,05). Пост-

1—3

прандиальная динамика GIР свидетельствовала о его повышении после пробного завтрака во всех группах обследованных, при этом наиболее выражена у больных ожирением с СД 2-го типа, что подтверждается и другими исследованиями [4]. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что продукция GIР в организме является глюкозозависимым процессом. Важно

отметить, что у больных ожирением с СД 2-го типа регистрировался наиболее выраженный инсулинотропный эффект GIР, что подтверждалось достоверным ростом постпрандиальной секреции инсулина, а также положительной корреляционной взаимосвязью между данными метаболитами

= 0,8, р < 0,05) (рис. 8).

Оценка постпрандиальной динамики GLР1 показала отсутствие достоверного изменения данного показателя до и после пробного завтрака в контроле и в двух клинических группах. Хотелось бы подчеркнуть достоверное снижение тощакового уровня данного инкретина у больных ожирением без СД 2-го типа относительно контроля (в среднем в 2 раза) и группы больных ожирением

с СД 2-го типа (в среднем в 8 раз) (см. табл. 3 на с. 43). При этом тощаковое значение GLР1 в группе больных СД 2 типа достоверно превышало контрольные значения более, чем в 3 раза (р

< 0,05).

Снижение тощакового уровня глюкагона у больных ожирением без СД 2-го типа можно расценить как компенсаторную реакцию, препятствующую развитию инсулинорезистентности и поддерживающую количество глюкозы в пределах референсных значений, учитывая контринсулярный эффект гормона. При этом между плазменным уровнем GLР1 и глюкагоном выявлена сильная положительная корреляция (r = 0,84, р < 0,05), что вполне закономерно, если исходить из аналогичной динамики изменений данных показателей. Нормальный уровень глюкозы обеспечивается повышенной продукцией инсулина.

в плазме крови в исследуемых группах:

а б в

г д е

Рис. 8. Корреляционные взаимосвязи уровней гормонов и адипокинов

а, в, д — значения натощак; б, г, е — значения после тестового завтрака

а, б — контрольная группа; в, г — больные ожирением с СД 2-го типа; д, е — больные ожирением без СД 2-го типа;

Данные об изменении продукции GLР1 в обследованных нами группах оказались для нас не вполне ожидаемыми и на первый взгляд трудно объяснимыми. Нами выдвинуты две гипотезы. Первая основана на данных, полученных научным коллективом Центра иммунологии и клеточных биотехнологий БФУ им. И. Канта, о важной роли не только инкретинов, но и

дефекта их рецепторов в развитии ИР.

Так, было показано, что полиморфизмы повышенного риска развития СД 2-го типа гена GLР-1R СС rs1042044 и АА rs6923761 сопровождаются повышением плазменного уровня инкретина в группе больных ожирением с СД 2-го типа [25]. В связи с этим повышение GLР1 у больных ожирением с СД 2-го типа

можно расценить как компенсаторную реакцию на

развитие резистентности к данному инкретину.

Согласно полученным нами данным, у больных ожирением без СД 2-го типа уровень инсулина в крови находится в зависимости не только от GLР1, но и от лептина. В результате инсулинотропного эффекта GLР1 и конкурентных взаимодействий лептина с инсулином [26] у

больных ожирением без СД

2-го типа продолжительность периода обеспечения нормаль-

ных значений показателей углеводного обмена может зависеть от «реципрокных взаимодействий» данных медиаторов (GLР1 и лептина).

Как уже упоминалось ранее, снижение чувствительности клеток к инсулину при повышении уровня лептина в крови является закономерным, так как лептин и инсулин находятся в конкурентных

отношениях между собой за одни и те же сигнальные молекулы (JАK2/STАT-3 и фосфоинозитид-3-киназу РI3K) [26]. Предполагаемый механизм подтверждается представленными нами сильными корреляциями между уровнем лептина и инсулина в плазме крови в группе больных ожирением без СД 2-го типа (r сулина (r

= 0,5, r = 0,9, р < 0,05) (см. рис. 8).

= 0,651, r = 0,683, р < 0,05), GLP1 и ин-

Обращает на себя внимание, что у больных ожирением без

СД 2-го типа корреляционные связи между плазменными

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 115 6 7 8 9 10 11 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]