Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Болезнь Альцгеймера. Учебное пособие
.pdf
21
легкой деменции достигают отчетливой выраженности. Сенильная БА, в отличие от пресенильного типа заболевания, дебютирует исключительно амнестическими расстройствами. Личностные изменения достигают резкого, нередко
гротескного заострения характерологических особенностей пациента. Редко
выявляются признаки снижения психической активности и аспонтанности.
Таблица 4
Стадии болезни Альцгеймера
Стадии БА
Дебют (стадия
умеренного
когнитивного
расстройства
и легкой деменции)
Умеренная деменция
Тяжелая
деменция
Когнитивные
функции
Нарушения памяти на
текущие события. Долговременная память
сохранна.
Нарушение ориентировки в малознакомой
местности
Выраженные нарушения памяти, расстройства пространственной
ориентировки, дезориентировка во времени,
речевые нарушения
(афазия), апрактоагностический синдром
Грубые полимодальные когнитивные расстройства.
Возможно отсутствие речи
Эмоциональные
и поведенческие
нарушения
Расстройства тревожно-депрессивного
спектра
Подозрительность,
агрессивность, бредовые идеи ущерба
Апатия
Неврологический
статус
Нет нарушений
Нарушения, как правило, отсутствуют (возможен симптом противодействия, повышение
мышечного тонуса по
пластическому типу)
Нарушения
ходьбы и контроля за тазовыми функциями
На стадии умеренно выраженной деменции БА амнестический синдром
сочетается с нарушениями высших корковых функций (дисфазия, диспраксия и
дисгнозия). Выраженные расстройства памяти касаются как возможности приобретения новых знаний и запоминания текущих событий, так и воспроизведения прошлых знаний и опыта. Грубо нарушена ориентировка во времени,
окружающей обстановке. Больные самостоятельно не справляются с професси-
22
ональными или общественными обязанностями, доступна простая рутинная работа по дому, необходима постоянная поддержка и помощь, даже в самообслуживании. Характерна амнестическая дезориентировка с феноменом «сдвига ситуации в прошлое» (патологическим оживлением воспоминаний о далеком
прошлом и ложными узнаваниями окружающих, которых больные принимают
за лиц из своего прошлого).
Стадия тяжелой деменции характеризуется тотальной деменцией с глубо-
ким распадом памяти, полной фиксационной амнезией и амнестической дезориентировкой, близкой к тотальной, утратой способности к суждениям, умозаключениям, вербальной коммуникации, психомоторики, неспособности к са-
мостоятельному существованию.
На заключительном этапе БА тяжелое слабоумие (конечное или исходное
состояние) сопровождается тяжелыми неврологическими расстройствами,
множественными насильственными двигательными феноменами, автоматизмами, примитивными рефлексами, насильственными гримасами плача и смехом,
возможны эпилептические припадки. Пациент может находиться в вынужден-
ной («эмбриональной») позе, с контрактурами. Вслед за присоединением какой-
либо соматической патологии, чаще всего пневмонии, развивается кахексия,
тяжелые дистрофические нарушения.
23
ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Для постановки диагноза «болезнь Альцгеймера» используются психологические и когнитивные тесты, нейровизулизация, исследование спинномозговой жидкости и крови для исключения других неврологических расстройств.
Окончательный диагноз подтверждается посмертной гистопатологической экс-
пертизой.
Биомаркеры определяются за 10–15 лет до первых клинических симпто-
мов заболевания (Mintun M.A., Larossa G.N., Sheline Y.I. et al., 2006). В методах
ранней диагностики БА используются лабораторные и нейровизуализационные
методы исследования. Специфичными биомаркерами церебрального амилоидо-
за являются снижение уровня бета-амилоида в цереброспинальной жидкости и
его отложение в головном мозге по данным ПЭТ. Менее специфичными биомаркерами нейродегенерации являются повышение уровня тау-протеина и
фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости, снижение
метаболизма в теменно-височных отделах головного мозга по данным ПЭТ с
ФДГ. Специфичность и чувствительность диагностики БА при анализе биомаркеров составляет 85–90 %.
В диагностике семейных форм БА используются молекулярногенетические методы исследования. Ген предшественника бета-амилоида, расположенный на 21-й хромосоме, ген пресенилин-1 на 14-й хромосоме, ген пресенилин-2 на первой хромосоме участвуют в развитии пресенильной формы с
началом заболевания в возрасте до 65 лет. При сенильной форме БА с началом
симптоматики в возрасте после 65 лет определяется ε4-аллель аполипопротеина
на 19-й хромосоме, ε2-аллель этого же гена может играть роль защитного фактора.
При БА проводятся лабораторные диагностические исследования: общий
анализ мочи и крови, биохимический анализ крови (глюкоза, общий белок, общий билирубин, АЛТ, АСТ, креатинин, мочевина, натрий, калий, кальций). При
постановке диагноза БА необходимо исключить гипотиреоз, сахарный диабет,
дефицит витамина В12, фолиевой кислоты, нейроинфекции (сифилис, ВИЧ,
боррелиоз, др.), онкологические заболевания, декомпенсация соматических заболеваний (почечная, печеночная недостаточность и др.), наличие факторов
риска (артериальной гипертензии), инфекции; полипрагмазию с присоединением нежелательных эффектов и межлекарственных взаимодействий, падения,
недержание мочи, нарушения питания; старческую астению (Клинические ре-
комендации, 2024).
24
К нейровизуализационным признакам нейродегенерации альцгеймеров-
ского типа отнесены церебральная атрофия в виде расширения желудочковой
системы и субарахноидальных пространств. Общая корковая атрофия имеет
ограничение в диагностике, более специфичными являются атрофические из-
менения медиальных отделов височной доли (гиппокампа). При БА атрофия
гиппокампа обладает специфичностью в более 80 %, что позволяет исключить
естественные возрастные изменения. При пресенильной БА атрофия больше
выражена в области теменных отделов головного мозга. Атрофия выявляется
как при нейродегенеративных заболеваниях, так и при естественном («нормальном») старении. Определение снижения потребления глюкозы гиппокампом, височной, лобной, теменной и затылочной областями отделами мозга при
подозрении на БА проводится в сложных диагностических случаях.
Проведение протонной магнитно-резонансной спектроскопии (1Н-МРС)
выявляет снижение холина, N-ацетиласпартата, глутамина / глутамата, повышение миоинозитола и лактата в теменной и височной долях, в заднем отделе
поясной извилины; снижение концентрации холина, отношения N-ацетиласпартат / креатин в проекции гиппокампа уже на ранних стадиях БА. Метод не рекомендован для рутинного исследования пациентов с подозрением на БА.
Нейропсихологическое обследование больным с БА проводится с целью
определения наличия и степени выраженности когнитивных нарушений. Выполняется скрининг с использованием Краткой шкалы оценки психического
статуса (MMSE), шкала MMSE обладает высокой чувствительностью и специфичностью для диагностики деменции альцгеймеровского типа. При постановке нозологического диагноза учитываются объективные признаки наруше-
ний функционального статуса — профессиональной, социальной, бытовой активности.
Нарушения памяти являются облигатным и наиболее ранним признаком
типичной сенильной формы БА. Выявляются трудности при отсроченном воспроизведении и при узнавании ранее предъявленного материала. Опосредующие приемы запоминания не улучшают запоминание, определяются ложные
узнавания, случайно названные слова («феномен привнесения новых слов»).
Нарушения памяти диагностируются в тестах с заучиванием списка слов или
изображений (тест 5 слов, тест свободного и ассоциированного селективного
распознавания, пробы с заучиванием списка слов в шкалах MMSE, МоСА-тест,
3-КТ).
Нарушения речи включают варианты от легкой амнестической афазии в
виде трудностей при подборе слов и назывании (аномия) до грубого снижения
25
речевой активности, мутизма, тотальной афазии. При подозрении на БА используются методы «вербальных ассоциаций», пробы с называнием предметов
или изображений (Бостонский тест называния). Оценивается письменная речь
пациента.
Изменения зрительно-пространственного гнозиса по доминантному типу
выражаются в утрате способности ориентироваться во времени по часам или в
географических картах. Нарушение ориентации сначала в малознакомой, а далее в знакомой местности свидетельствуют о нарушениях зрительно простран-
ственного гнозиса и неполном функционировании теменно-затылочной области
правого полушария. При оценке зрительного гнозиса используют Бостонский
тест называния, МоСА-тест и Адденбрукскую шкалу.
Конструктивная апраксия включает нарушение способности рисовать и
копировать изображения. Для оценки праксиса используется тест рисования часов, пробы с повторением за врачом жестов, пальцевых поз или выполнением
действий с воображаемыми предметами.
Оценка внимания оценивается с помощью «таблиц Шульте», теста сле-
жения, теста с повторением цифр в прямом и обратном порядке.
Нарушения мышления связаны с невозможностью вербализовать ответ.
На стадии деменции присоединяются снижение уровня обобщения (невозможность обобщения в единую смысловую категорию нескольких слов или исключения лишнего), ухудшение процесса абстрагирования, затруднение интерпре-
тации пословиц и поговорок, затруднение счетных операций.
При подозрении на БА у пациентов с недементными когнитивными
нарушениями рекомендуется расширенное нейропсихологическое обследование с оценкой структуры и степени выраженности когнитивных нарушений,
выделением типичных или нетипичных для БА признаков. На додементной
стадии предположить БА можно по характерным изменениям речевой и
мнестической функций.
Дифференциальную диагностику необходимо проводить с другими деменциями, опухолями головного мозга, нормотензивной гидроцефалией и забо-
леваниями, сопровождающимися когнитивными расстройствами. При лобно-
височной деменции уже на ранних этапах возникают глубокие личностные изменения с аспонтанностью и оскудением речевой и двигательной активности
или с дурашливостью и расторможенностью, а также стереотипные формы деятельности. Функции интеллекта (память, внимание, ориентировка, счет и др.)
долго остаются сохранными, хотя наиболее сложные стороны мыслительной
деятельности (обобщение, абстрагирование, критика) изменяются уже на
26
начальном этапе развития болезни. Речь нарушается по типу акустико-
мнестической и/или динамической афазии. В неврологическом статусе выявляются симптомы орального автоматизма, хватательный рефлекс, феномен
«противодержания» при исследовании мышечного тонуса, в редких случаях —
симптомы паркинсонизма. Нейровизуализационным признаком является локальная атрофия лобных и передних отделов височных долей головного мозга,
нередко односторонняя.
При деменции с тельцами Леви выявляется замедленность и заторможенность психических процессов, зрительные галлюцинации в виде образов животных или людей, экстрапирамидные расстройства (гипокинезия, ригидность,
постуральная неустойчивость); речевые расстройства отсутствуют. Нейровизу-
ализационным признаком является расширение задних рогов боковых желудочков.
При БА в отличие от опухоли головного мозга отсутствуют общемозговые нарушения (головная боль, рвота, головокружение и др.) и локальные
неврологические симптомы. Наличие общемозговых и локальных неврологических симптомов или эпилептических припадков на этапе, предшествующем
развитию деменции, ставит диагноз БА под сомнение.
Для гидроцефалитической деменции или нормотензивной гидроцефалии
характерна триада расстройств — постепенно прогрессирующая деменция,
нарушения походки и недержание мочи, последние два признака появляются, в
отличие от БА, уже на относительно ранних этапах заболевания. Проведение
своевременной операции шунтирования дает высокий терапевтический эффект
и почти в половине случаев устраняет симптомы деменции.
27
ТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
В настоящее время при БА используются только симптоматические методы лечения. К базисной терапии отнесены ингибиторы ацетилхолинэстеразы
(ИХЭ, донепезил, ривастигмин, галантамин) и мемантин.
Выявлена связь между снижением уровня ацетилхолина в гиппокампе,
орбитофронтальной, лобной, средневисочной и теменной коре и тяжестью деменции при БА. Напротив, повышение концентрации ацетилхолина в головном
мозге оказывает нейропластический эффект (Kuhl D.E., Minoshima S., Fess-
ler J.A. et al., 1996).
Ранее в терапии БА использовались неселективные ИХЭ (такрин, физо-
стигмин), имеющие побочные действия. Селективные обратимые ИХЭ (доне-
пезил, галантамин, ривастигмин) имеют лучшую переносимость у пациентов
с БА.
ИХЭ обладают индивидуальным дозозависимым эффектом, т.е. порогом
дозы, ниже которого препараты неэффективны, а выше — способствуют улучшению когнитивных функций. Однако превышение оптимальной дозы не приводит к дальнейшему улучшению, напротив, может вызвать развитие побочных
эффектов.
При назначении ИХЭ используют следующие правила холинергической
терапии:
1. Эффективность ИХЭ дозозависима, поэтому при определении макси-
мально переносимой дозы необходимо титрование препарата.
2. При непереносимости начальной дозы ИХЭ производится замена на
другой препарат этой группы или мемантин.
3. Одновременно используется только один из ИХЭ с доказанной клини-
ческой эффективностью.
4. Длительный прием на протяжении не менее шести месяцев без боль-
ших перерывов в лечении.
5. Прием суточной дозы один раз в день для улучшения приверженности
терапии.
Донепезил — производное пиперидина, характеризуется высокой биодо-
ступностью и селективностью к центральной ацетилхолинэстеразе, обладает
минимальными периферическими побочными явлениями. Подтверждена эф-
фективность донепезила в ходе рандомизированных многоцентровых двойных
слепых клинических исследований. На фоне терапии донепезилом у пациентов
с БА отмечалось улучшение внимания, всех видов памяти, зрительно-
28
пространственных и речевых функций, повышение общей активности, улучшение способности к самообслуживанию, поддержанию семейных и социальных
контактов, уменьшение выраженности психотических нарушений. Положи-
тельный эффект донепезила в терапии поведенческих симптомов при умеренно
тяжелой стадии БА способствовал уменьшению нагрузки на ухаживающих лиц
за пациентами.
Анализ эффективности и переносимости ИХЭ (донепезила, ривастигмина
и галантамина) при легкой и средней степени тяжести деменции альцгеймеров-
ского типа выявил сравнимую эффективность всех препаратов и лучшую пере-
носимость донепезила. Терапия донепезилом в рутинной клинической практике
у пациентов с БА связана с более медленным прогрессированием когнитивных
нарушений в сравнении с другими противодементными препаратами (LópezPousa S., Bermejo-Pareja F., Frank A., 2010). Наименьшая частота возникновения
нежелательных явлений выявлена при использовании донепезила, наибольшая — ривастигмина (Hansen R.A., Gartlehner G., Webb A.P., 2008).
При приеме донепезила 10 мг/сут. отмечались временные и легкие симптомы тошноты, инсомнии и диареи, отсутствовал гепатотоксический эффект,
что не требует в процессе терапии исследований функций печени. Донепезил
является эффективным симптоматическим средством для лечения БА продол-
жительностью до пяти лет.
Отмечен положительный эффект донепезила на когнитивный статус пациентов с БА при электрофизиологических исследованиях компонентов Р300 и
N200 когнитивных вызванных потенциалов, отражающих процессы кодирова-
ния информации и формирования следов памяти. Установлено, что снижение
латентности Р300 соотносилось с улучшением когнитивных функций при при-
еме донепезила: начальное улучшение после трех месяцев лечения донепези-
лом, фаза плато (стабилизации) от трех до шести месяцев и затем постепенное
снижение через 6–12 месяцев и позже (Vaitkevičius A., Kaubrys G., Audronytė E.,
2015).
Донепезил выпускается в виде таблеток 5 и 10 мг. Начальная доза 5 мг
принимается внутрь, вечером непосредственно перед сном, лечение продолжа-
ется в течение не менее одного месяца. При хорошей переносимости доза донепезила повышается до 10 мг один раз в сут.
Галантамин — ИХЭ, обладает двойным механизмом действия, облегчает
холинергическую передачу, усиливает и пролонгирует действие эндогенного
ацетилхолина и модулирует активность никотиновых холинорецепторов. Рекомендуется принимать с начальной дозы 8 мг/сут. в течение 4 недель. Началь-
29
ную поддерживающую дозу 16 мг/сут. пациенты должны принимать не менее 4
недель. Постепенное увеличение дозы до 24 мг в день рекомендовано после
оценки эффекта и переносимости препарата. Капсулы пролонгированного дей-
ствия принимают 1 раз в сут. (утром), желательно во время приема пищи.
Ривастигмин действует на ферменты, расщепляющие ацетилхолин (аце-
тил- и бутирилхолинэстеразу). Ривастигмин более активно блокирует бутирил-
холинэстеразу при прогрессировании заболевания. Эффективность ривастигмина дозозависима. При применении препарата в дозе 6–12 мг/сут. отмечены
стойкое улучшение когнитивных функций и уменьшение выраженности нару-
шений повседневной активности (Дамулин И.В., 2010). Снижение выраженно-
сти поведенческих и психотических расстройств уменьшает потребность в
нейролептиках, которые в долгосрочной перспективе способны неблагоприятно
влиять на динамику когнитивного снижения. Ривастигмин принимают с 3 мг в
день в 2 приема и каждые 4 недели увеличивая дозировку до 6–12 мг/сут. Возможно более медленное наращивание дозы, использование трансдермальной
терапевтической системы для улучшения переносимости преапарата и минимальных побочных эффектов. Ривастигмин в виде трансдермальной терапевтической системы используют с дозы 4,6 мг/24 ч (предпочтительно в первой половине дня). Возможно увеличить дозу с интервалом в 4 недели до 9,5 мг в сут.
Поддерживающаяся доза у пациентов с легкой и умеренной деменцией составляет 9,5 мг/сут. Доза ривастигмина может быть увеличена после 6 месяцев использования препарата при хорошей переносимости лечения до 13,3 мг/сут. у
пациентов со значимым снижением когнитивных функций. Высокие дозы ри-
вастигмина в пластырной форме (13,3 мг) не улучшили когнитивные функции,
но статистически значимо улучшили повседневную активность у пациентов на
стадии тяжелой деменции. При опросе ухаживающих за больными лиц более
70% из них предпочли ривастигмин в форме пластыря по сравнению с капсулами в связи с простотой использования, однократности применения, меньшего
числа побочных эффектов, удобства применения.
В процессе титрования дозы ИХЭ у 10–15 % больных возникают побоч-
ные эффекты в виде тошноты, рвоты, диареи или анорексии. Возможны синкопальные состояния, судороги мышц и брадикардия. Ацетилхолинергические
побочные явления убывают в течение первых 2–4 дней приема при снижении
дозировки препарата или замене на другой препарат. С осторожностью ИХЭ
назначают при кардиальной аритмии, синдроме слабости синусового узла,
нарушении внутрисердечной проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада), бронхиальной астме, обструктивных заболеваниях
30
легких, язвенной болезни желудка, эпилепсии, предрасположенности к обструкции мочевыводящих путей на фоне терапии нестероидными противовоспалительными препаратами. К противопоказаниям для назначения ИХЭ отно-
сят гиперчувствительность и тяжелые нарушения функции печени.
Мемантин является неконкурентным низкоаффинным антагонистом
NMDA-рецепторов. На стадии мягкой и умеренной деменции при использова-
нии мемантина отмечено улучшение когнитивных функций за счет блокады па-
тологической активации NMDA-рецепторов. На стадии умеренно-тяжелой и
тяжелой деменции препарат вызывает нейропротективный и позитивный симптоматический эффекты на уровне сохранившихся глутаматергических синапсов, что способствует поддержанию повседневной активности пациента. Поддерживающая доза мемантина составляет 20 мг/сут., начальная доза 5 мг/сут.
титруется в течение 3 недель. Поддерживающее лечение продолжается неопределенно долго при благоприятном терапевтическом эффекте и хорошей переносимости препарата. Переносимость и доза мемантина пересматривается ре-
гулярно, как правило, в течение 3 месяцев после начала лечения.
Подтверждена эффективность и безопасность мемантина у пациентов с
легкой и умеренной деменцией при БА в ходе многоцентрового рандомизиро-
ванного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (Peskind E.
et al., 2006). У пациентов отмечалось улучшение когнитивных функций с 8-й
недели терапии по шкале оценки болезни Альцгеймера (ADAS-cog) с достовер-
ной разницей по сравнению с плацебо. Стабилизация состояния или улучшение
у пациентов, принимающих мемантин, в соответствии с опросником «Впечат-
ление клинициста о динамике, основанное на интервью» (CIBIC-plus) отмечены
у 67,3 % больных по сравнению с 50,8 % в группе плацебо.
В результате вторичного анализа результатов оценки когнитивных функ-
ций по шкале ADAS-cog у пациентов с легкой и умеренной БА выявлено значительное улучшение по параметрам речь (разговорная речь, понимание, подбор
слов) и память (ориентация, узнавание слов) по сравнению с плацебо на 24 не-
деле приема мемантина. Улучшение когнитивных функций отмечается уже на
8-й неделе терапии.
Доказана эффективность и безопасность мемантина у пациентов с уме-
ренной и тяжелой деменцией при БА (Reisberg B. Et al., 2003). В результате
многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контроли-
руемого исследования отмечалось улучшение когнитивных функций в соответствии с тестами по оценке когнитивных нарушений у тяжелых пациентов
(Severe Impairment Battery, SIB) на 8-й неделе по сравнению с плацебо, достиг-
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]