Цианамиды в гетероциклическом синтезе соединений для использования в медицине и агротехнологиях. Монография

УДК 547.491.6 ББК 24.23

Н48

Некрасов Д. Д.

Н48 Цианамиды в гетероциклическом синтезе соединений для использования в медицине и агротехнологиях: монография / Д. Д. Некрасов; Перм. гос. нац. исслед. ун-т. –

Пермь, 2018. – 112 с.

ISBN 978-5-7944-3061-5

Рассмотрены синтетические возможности цианамидов для получения биологически активных азолов и азинов на основе внутри- и межмолекулярных реакций с электрофилами, нуклеофилами и диенофилами.

Данное издание может представить интерес для научных работников, преподавателей, аспирантов, студентов химических, химикофармацевтических и медико-биологических специальностей.

УДК 547.491.6 ББК 24.23

Печатается по решению ученого совета Пермского государственного национального исследовательского университета

Рецензенты: профессор кафедры общей и органической химии Пермской государственной фармацевтической академии, д-р фарм. наук А. М. Михайловский); зав. кафедрой экологии Пермского государственного аграрно-технологического университета им. акад. Д. Н. Прянишникова, канд. хим. наук, доц. Е. В. Пименова

Научное издание

Некрасов Денис Денисович

Издательский центр ПГНИУ. 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15 Типография ПГНИУ. 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15

ГЛАВА1.ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ЦИКЛИЗАЦИИ ЦИАНАМИДОВ

Внутримолекулярное взаимодействие цианамидной группы с другими группами может происходить спонтанно или под действием катализаторов. В качестве катализаторов наиболее часто используются кислоты или основания.

1.1. Внутримолекулярная циклизация цианамидной инитрильнойгрупп

Иллюстрацией циклизации цианамидной и нитрильной групп могут служить следующие примеры:

При действии бромистого водорода на -цианалкил- цианамиды получены c хорошими выходами соответствующие соли 5-аминоимидазолов [4].

Обработка 1-N-циано-2-цианаминобензимидазола разбавленной соляной кислотой приводит не к циклизации, а гидролизу цианамидных групп и образованию гидрохлорида 2-амино- бензимидазола [5].

Цианаминометиленмалононитрилы, полученные взаимодействием этоксиметиленмалононитрила с цианамидом и выделяемые в виде солей со щелочными металлами, циклизуются под действием галогеноводородов, аминов, алкоголятов и фенолятов щелочных металлов в производные 4-амино-5-циано- пиримидинов с выходом 60–65 % [6].

4

H2N N X

X=Cl, Br, OAlk, OAr, NR1R2.

N-фенилпиперидин при реакции с бромцианом дециклизуется в соответствующий -бромцианамид, который при взаимодействии с цианидом калия образует -цианалкилцианамид, циклизующийся по Торпу-Циглеру в N-фенил-2-аминоазоазе- пин-3-карбонитрил [7].

Циклизация более устойчивых β-цианоалкилиденциана- мидов протекает с участием галогеноводородов следующим образом:

Образование того или иного региоизомера пиримидина зависит от используемого растворителя и галогенгводорода [8–16].

5

Циклический N-цианоиминонитрил, показанный на следующей схеме, при нагревании с бромистоводородной кислотой циклизуется в 5-амино-7-бром-4-метил-3,4-дигидропиридо[2,3- d]пири-мидин-2-(1Н)-он [17].

Близкий по структуре 2-N-цианоимино-3-циано-4-метил- 6-пиридинон в отличие от предыдущего под действием бромистоводородной кислоты превращается в гидробромид 4-имино- 2-бромпиридо[2,3-d]пиримидина [18].

Рециклизация азиридинового цикла в тиазолидиновый в холестано[2,3-b]азиридинкарбонитриле под действием тиоциановой кислоты происходит через промежуточное образование 2-тиоциано-3-цианаминохолестана [19]. Однако циклизация в этом случае происходит с участием не циано-, а аминогруппы цианамида.

6

1.2. Внутримолекулярная циклизация цианамидной игидрокси-илимеркаптогрупп

При взаимодействии 2,3-диалкилэпоксидов с цианамидом в присутствии оснований или цианамидом натрия происходит раскрытие оксиранового кольца. Образующийся -гидрокси- алкилцианамид за счет внутримолекулярного присоединения гидроксигруппы к связи С≡N циклизуется в соответствующий 2-аминооксазолин [20].

Подобные 2-аминооксазолины образуются и при взаимодействии -аминоспиртов с бромцианом. В качестве промежуточных продуктов, как и в предыдущей реакции, выступают-гидроксиалкилцианамиды [21-27].

Среди синтезированных 4,5-дизамещенных 2-аминоокса- золинов обнаружены соединения, подавляющие аппетит [22], стимулирующие центральную нервную систему [23] и обладающие антидепрессивным действием [24].

Раскрытие цикла в эпихлоргидрине монозамещенными цианамидами исключает иминоаминотаутомерию в образующемся конечном продукте, что приводит к 2-имино-5- хлорметил-оксазолидину [28].

7

Алициклические [29] и ароматические [30-34] 1,2-амино- спирты реагируют с бромцианом аналогично замещенным - аминоспиртам.

2-Аминопергидробензоксазолины обладают слабым симпатомиметическим эффектом продолжительного действия [29].

Взаимодействие N-замещенных о-аминофенолов с бромцианом не меняет направление реакции, однако наличие заместителя у атома азота исключает прототропную таутомерию, что приводит к образованию соответствующих 2-иминобензокса- золидинов [32,33].

К ароматическим 2-оксикетиминам или -альдиминам бромциан присоединяется без отщепления бромистого водорода. В связи с этим во внутримолекулярной циклизации с гидроксилом принимает участие не цианамидная, а нитрильная группа, образуя в этой реакции 2-имино-3-(N-арил-N-бром)амино-2,3- дигидробензо-[b]фуран [35].

8

о-Диметиламинофеол реагирует с бромцианом, давая 2- имино-3-метилбензооксазолин [33]. Выходы конечных продуктов составляют 60–80 %.

Аналогично реагируют с бромцианом 2-амино-3-гид- роксипиридины. В этом случае образуются конденсированные 2-аминооксазоло[4,5]пиридины [38].

Поведение 1,3-аминоспиртов в реакции с бромцианом отличается от 1,2-аминоспиртов. Циклизация промежуточных-гидроксицианамидов происходит при обработке их безводным НCl.

Самопроизвольная циклизация -гидроксицианамидов происходит только при наличии в них объемных заместителей (например, R=Ph), обеспечивающих пространственное сближение цианамидной и спиртовой групп [39].

Циклические 1,3-аминоспирты с бромцианом циклизуются значительно легче. Например, 2-аминобензил-1-инданол превращается в 2-амино-2,4а,5,9в-тетрагидро-4-арилиндено[2,1-e]- 1,3-оксазин при комнатной температуре или небольшом нагре-

вании [40; 41].

NH2 BrCN

N

Ar

Ar

При удалении амино- и гидроксигрупп на большее расстояние образующийся соответствующий гидроксицианамид имеет меньшие благоприятные стерические возможности для

9

циклизации, поэтому для ускорения процесса в качестве катализатора используют галогеноводороды. Подтверждением сказанного является циклизация 1-(3-оксипропил)-2-цианиминоими- дазолидина в присутствии хлористого водорода в 2-имино- 2,5,6,8,9,10-гексагидро-4Н-имидазо[2,1-d]-1,3,5-оксадиазин [42].

Взаимодействие сis-3-амино-2,2,4,4-тетраметил-1-цикло- бутанола с бромцианом останавливается на стадии образования соответствующего гидроксициклобутилцианамида, не циклизующегося даже при действии кислот и оснований [43].

Реакция бромциана с trans-2-аминоментан-1-олом приводит к образованию trans-1-гидроксиментанцианамида, который при нагревании в метаноле в течение 2 ч превращается с 80 %-ным выходом в trans-2-амино-7а-метил-3а,4,5,6,7,7а-гекса- гидробензокса-зол. После обработки остатка реакционной массы разбавленным раствором щелочи выделяют 10 % сis-2- амино-7а-метил-3а,4,5,6,7,7а-гексагидробензоксазола.

10