Лекарственно-индуцированные легочные эозинофилии. Учебное пособие

«матового стекла»), снижения сатурации кислорода, умеренных рестриктивных вентиляционных нарушений.

Лечение: 30 мг преднизолона внутрь в течение 10 дней, затем снижение до 20 мг. Невысокая доза преднизолона (0,5 мг/кг/сутки) была исходно назначена больной в связи с фоновой ВИЧ-инфекцией и, следовательно, опасностью иммуносупрессии. На фоне проводимого лечения отмечено клиническое улучшение кожного процесса, значительное уменьшение одышки, нормализация аускультативной картины и SaО2 до 95 %, положительная динамика гематологических показателей: эритроциты — 4,12×1012/л, гемоглобин — 134 г/л, лейкоциты — 6,41×109/л, сегменто-ядерных нейтрофилы — 62,5 %, моноциты — 10,5 %, лимфоциты — 20,6 %, эозинофилы — 6,4 % (410×109/л), СОЭ — 33 мм/ч, АЛТ — 59 ед./л, АСТ — 39 ед./л.

На 11-й день пациентка была выписана из стационара с рекомендациями по дальнейшему снижению дозы преднизолона и направлением в СПИД-центр для углубленного обследования и лечения (антиретровирусной терапии).

После окончания лечения СКС и на фоне назначенной высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) комбинацией абакавира, ламивудина и этравирина пациентка вновь поступила в отделение аллергологии и иммунологии для тестирования с подозреваемыми лекарственными средствами (цефуроксимом и азитромицином). На момент повторного поступления состояние удовлетворительное, проводимая ВААРТ без осложнений, вирусная нагрузка ВИЧ не определялась, CD4 — 560 клеток/мкл. Общий анализ крови: эритроциты — 4,06×1012/л, гемоглобин — 136 г/л, лейкоциты — 5,74×109/л, сегментоядерных нейтрофилы — 51,4 %, моноциты — 8,9 %, лимфоциты — 35,0 %, эозинофилы — 4,4 % (250×109/л), базофилы — 0,3 %. СОЭ — 14 мм/ч. АЛТ — 17,3 ед./л, АСТ — 15,6 ед./л. Результаты КТ органов грудной клетки и спирометрии без патологии.

Тестирование с лекарственными средствами проведено в соответствии с современными рекомендациями [18]. С азитромицином получены отрицательные кожные (аппликационная и внутрикожная) пробы, а также отрицательный дозированный провокационный тест. С цефуроксимом — положительная аппликационная проба через 36 ч (эритема, папулы, зуд). Таким образом, подтверждено предварительное предположение о причинно-значимой роли цефуроксима в данном случае DRESS-синдрома. Пациентке рекомендовано исключить в дальнейшем цефалоспорины. При необходимости антибактериальной

51

терапии препараты выбора — макролиды и фторхинолоны, а также по строгим показаниям «антибиотики резерва» — линкосамиды, карбапенемы, аминогликозиды, гликопептиды (ванкомицин), липопептиды (даптомицин); для лечения и профилактики пневмоцистной инфекции — ко-тримоксазол.

Данное наблюдение иллюстрирует более редкий вариант легочного поражения при DRESS-синдроме — интерстициальный пневмонит. Интерес представляет также развитие болезни на фоне ВИЧ-инфекции и благоприятный исход DRESS-синдрома, несмотря на применение невысокой дозы СКС. В течение четырёхлетнего периода наблюдения пациентки не было рецидива DRESSсиндрома и признаков развития аутоиммунной патологии. ВИЧ-инфекция и аллергический ринит имели контролируемое течение на фоне постоянной фармакотерапии обоих заболеваний.

4.5. СИНДРОМ ЭОЗИНОФИЛИИ-МИАЛГИИ

Лёгкая миалгия нередко встречается у больных ЭП различной этиологии, что, по-видимому, связано с действием медиаторов воспаления, в том числе цитотоксических, высвобождающихся из эозинофилов. В конце 80-х гг. прошлого столетия в США была отмечена вспышка заболевания, поразившего несколько тысяч человек, получившего название «синдром эозинофилиимиалгии», который манифестировал сильными болями в мышцах и мышечной слабостью, а также выраженной эозинофилией периферической крови, достигавшей 5–10×109/л [19]. Во всех случаях развитию заболевания предшествовал приём биологически активной добавки — L-триптофана для лечения бессонницы и депрессии. При дальнейшем расследовании выяснилось, что причиной развития синдрома был не сам L-триптофан, а токсичные примеси в продукте одного японского производителя. Аминокислота L-триптофан используется в медицине с 60-х гг. XX в. по настоящее время, но ни до 1989 г., ни после этой вспышки случаи синдрома эозинофилии-миалгии не регистрирова-

лись [20].

Синдром эозинофилии-миалгии часто протекал как системное заболевание. Респираторные симптомы — непродуктивный кашель, одышка, «свистящее» дыхание, боли в груди — выявлялись более чем у 60 % больных. Рентгенологические изменения в легких, отмечаемые у 15–25 % пациентов, характе-

52

ризовались диффузными интерстициальными и инфильтративно-пневмо- ническими проявлениями, иногда имел место плевральный выпот. При функциональном исследовании определялись рестриктивные нарушения, сопровождающиеся снижением диффузионной способности легких, гипоксемией. При изучении биопсийного материала описывались явления легочного васкулита, характеризующиеся инфильтрацией сосудистых стенок (артерий и вен мелкого и среднего калибра) и интерстициальной ткани лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами.

Кроме респираторного синдрома на фоне тяжёлой, генерализованной, нарушающей трудоспособность миалгии и мышечной слабости наблюдались также повышенная утомляемость, артралгии, кожные зудящие высыпания, парестезии, эозинофильный фасциит, восходящая полинейропатия, которая способствовала дыхательной недостаточности, миокардит, отёки и энцефалопатия.

Лечение

Прекращение приёма L-триптофана, сочетаемое с терапией СКС, приводило к быстро развивающемуся положительному эффекту: устранению симптомов заболевания и снижению количества эозинофилов в крови. Результат терапии синдрома эозинофилии-миалгии при своевременном лечении СКС, как правило, хороший, но описано несколько десятков случаев фатального исхо-

да [20].

53

5. ЛЕГОЧНЫЕ ЭОЗИНОФИЛИИ И COVID-19

Уже более 3 лет весь мир и медицинское сообщество живут в условиях пандемии COVID-19. На 25 июня 2023 г., по данным американского университета Джонса Хопкинса, число подтверждённых случаев заражения коронавирусом SARS-CoV-2 в мире составляло более 676 млн.

Ещё в начале пандемии возник ряд вопросов, касающихся взаимоотношений эозинофилов и вируса SARS-CoV-2. Во-первых, наблюдается ли у пациентов с эозинофильными заболеваниями респираторной системы (в частности, при БА) изменённое течение COVID-19? Во-вторых, характерны ли для пациентов с эозинопенией (в том числе целенаправленно вызванной биологическими препаратами) повышенная восприимчивость к COVID-19 и/или более тяжёлое течение заболевания? В-третьих, вносят ли эозинофилы вклад в респираторную патологию, ассоциированную с COVID-19, и может ли иммуногенное действие вакцин против вирусной инфекции SARS-CoV-2 способствовать развитию эозинофильных заболеваний легких? Ответы на эти вопросы влияют на рекомендации по диагностике, лечению и профилактике новой коронавирусной инфекции.

Рассмотрим основную информацию по каждому из поставленных вопросов.

Известно, что эозинофил в последние годы позиционируется как важный участник врождённого иммунитета. В настоящее время в большом количестве экспериментальных работ показана противовирусная роль эозинофилов, механизмы этого действия кратко обсуждались в разделе «Морфо-функциональная характеристика эозинофилов». Хотя экспериментальные данные демонстрируют противовирусный потенциал эозинофилов, но остаётся спорным клиническое значение эозинофилов в противовирусной защите при заболеваниях человека. Так, например, у больных эозинофильной БА повышен риск обострений астмы, вызванных риновирусами, респираторно-синцитиальными вирусами и вирусами гриппа, и появляется все больше доказательств того, что у пациентов с эозинофильной БА снижен врождённый иммунный ответ на респираторные вирусы. В то же время риск заражения COVID-19 у пациентов с БА и различными атопическими заболеваниями не повышен. В систематических обзорах также показано, что риск тяжёлого течения COVID-19 и смерти не возрастает у

54

пациентов с хорошо контролируемой лёгкой или среднетяжёлой БА. Риск, однако, повышен у пациентов, которым недавно были назначены пероральные КС, и у госпитализированных больных с тяжёлой БА [21].

Важно отметить, что биологические препараты, уменьшающие уровень эозинофилов в ткани легких, снижают частоту обострений у пациентов с астмой, и при этом не было сообщений о росте вирусных инфекций. Если пациенты, получающие биологическую терапию, заболевали COVID-19, то в целом течение болезни у них было благоприятным, за редкими исключениями. Предполагается, что эозинофилы в дыхательных путях могут представлять собой «обоюдоострый меч»: с одной стороны, они обладают противовирусной защитой против ряда респираторных вирусов, а с другой стороны, при эозинофильных заболеваниях повреждают ткани хозяина вследствие их повышенного количества и/или статуса активации и облегчают адгезию вирусов к респираторному эпителию [22].

Значение эозинопении для прогноза течения и исхода COVID-19 в общей когорте пациентов анализировалось в нескольких работах. Было показано, что у больных с тяжелым течением коронавирусной инфекции в начальном периоде болезни значительно чаще наблюдалась эозинопения, чем при более легких формах. У пациентов с эозинопенией при поступлении чаще регистрировались лихорадка, слабость и одышка с более выраженным ухудшением патологии легких по данным КТ, чем у пациентов с нормальным количеством эозинофилов. Особенно выраженные различия отмечались при анализе летальных случаев первой волны COVID-19 в г. Ухань; было обнаружено, что у 81 % впоследствии умерших больных на момент поступления в стационар абсолютное количество эозинофилов было ниже нормального диапазона и составляло в среднем < 0,02 × 109 клеток/л. У выживших пациентов восстановление нормальных показателей эозинофилов было почти синхронным с улучшением КТ органов грудной клетки, а затем температуры тела.

Механизм эозинопении при COVID-19 остаётся неясным, но, вероятно, является многофакторным, включая блокаду эозинофилопоэза, ингибирование выхода эозинофилов из костного мозга, снижение экспрессии хемокиновых рецепторов / факторов адгезии и/или прямой апоптоз эозинофилов, индуцированный интерферонами 1-го типа, высвобождаемыми во время острой фазы инфекции. Воспаление в легких в начальной стадии COVID-19 является нейтрофильным, поэтому большое количество нейтрофилов периферической крови

55

может рекрутироваться в легкие с ускоренным образованием нейтрофилов в костном мозге. В связи с костномозговым преобладанием производства нейтрофилов эозинофилы могут продуцироваться в меньшем количестве.

Важно отметить, что при COVID-19 на ранних стадиях заболевания в легких не наблюдается инфильтрация эозинофилами, что было доказано как в прижизненных, так и в посмертных морфологических исследованиях образцов ткани легких [22].

Что касается ЭП, ассоциированных с COVID-19, то в международной медицинской поисковой системе PubMed опубликованы единичные наблюдения подобной патологии. Учитывая, что число подтверждённых случаев заражения SARS-CoV-2 в мире в июне 2023 г составляло более 676 млн, то частота ЭП, связанных с новой коронавирусной инфекцией, является чрезвычайно низкой. Тем не менее возможность подобного сочетания существует, поэтому представим краткое описание нескольких случаев (табл. 8).

Авторы представленных в табл. 8 публикаций отмечают, что во всех случаях ЭП развилась спустя 3–4 недели после появления первых симптомов COVID-19; этиология у всех пациентов была подтверждена полимеразной цепной реакцией (ПЦР-тестом) и к моменту манифестации ЛЭ все больные получали различные лекарства, известные своей способностью вызывать эозинофильную инфильтрацию легких [9]. Только один пациент (случай 3) принимал постоянно иммуносупрессивный препарат (такролимус) около двух лет до возникновения коронавирусной инфекции. Остальные начали лечение в связи с COVID-19, и период, прошедший от начала приёма препаратов до развития ЭП, укладывался в классический интервал для лекарственной сенсибилизации — от 1 до 3 недель. Все авторы данных наблюдений обсуждали возможную роль лекарств, которые принимали пациенты, в качестве дополнительных триггеров развития ЭП, индуцированной вирусом SARS-CoV-2. По-видимому, такой «двойной удар» приводит к развитию ЭП только у особо предрасположенных лиц, учитывая большую распространённость COVID-19 на сегодняшний день и широкий спектр различных лекарств (в том числе высокоаллергенных), применявшихся в качестве эмпирической терапии в течение двух лет пандемии.

Интересно, что у половины из описанных пациентов имелась фоновая астма Т2эндотипа (1-й и 4-й случаи), которая, как известно, сопровождается рядом коморбидных эозинофильных заболеваний, в том числе БА может являться предрасполагающим фактором к развитию лекарственно-индуцирован- ных ЛЭ [18].

56

57

58

В качестве иллюстрации приведём фрагменты одной из публикаций [23]. 77-летний мужчина, длительно болеющий астмой, поступил в стационар с жалобами на одышку и боли в левой половине груди, возникшие за несколько дней до госпитализации. ПЦР-тест на SARS-CoV-2 положительный, по данным КТ легких в 1-й день обнаружены участки двусторонних затемнений по типу «матового стекла» и уплотнение (консолидация) в субплевральной и перибронхиальных областях слева (рис. 9, A). Начато лечение фавипиравиром, но, так как субфебрильная температура в течение нескольких дней не снижалась, было высказано предположение о присоединении бактериальной инфекции и на 7-е сутки добавлен фторхинолон 4-го поколения (lascufloxacin). На 11-й день по данным КТ в динамике (рис. 9, B) консолидация легочной ткани усилилась, что утвердило врачей в диагнозе «бактериальная пневмония», поэтому было продолжено лечение антибиотиком в сочетании с противовирусным средством. Эозинофилия крови у данного больного с фоновой астмой уже при поступлении была 12,1 % (> 1 000 клеток/мкл), затем с 7-го по 14-й день нарастала до 6 000 клеток/мкл, лекарства были отменены (так как врачи заподозрили лекарственную ЭП), но до 21-го дня эозинофилия крови продолжала нарастать, несмотря на отмену подозреваемых препаратов. На КТ в динамике (рис. 9, С) был обнаружен плевральный выпот, а в жидкости БАЛ — высокое содержание эозинофилов (рис. 9, Е). На 21-й день был назначен преднизолон, после этого началось быстрое снижение эозинофилии крови и очевидное клиническое улучшение, подтверждённое на 46-й день наблюдения положительной динамикой КТ-картины легких (рис. 9, D).

Рис. 9. Клинический случай 1. Серийные изображения КТ грудной клетки пациента: A — 1-й день госпитализации; B — 11-й день госпитализации;

C — 21-й день госпитализации;

D — после лечения преднизолоном на 46-й день наблюдения;

E — эозинофилы в жидкости БАЛ5

5 Адаптировано из [23]

59

Можно согласиться с выводами авторов цитируемых наблюдений [23– 26], что врачи должны включать в дифференциальный диагноз поздних легочных осложнений COVID-19 не только бактериальную пневмонию, но и ЭП, в том числе лекарственно-индуцированную. Их объединяют общие клинические неспецифические признаки: рецидив или ухудшение симптомов после ранней фазы COVID-19, лихорадка (при ЭП у больных COVID-19 чаще описывалась субфебрильная), сухой кашель, одышка, может быть боль в груди, характерно значительное повышение уровня С-реактивного белка в сыворотке, а также сходные рентгенологические симптомы. Однако «ключом» к верному диагнозу является обнаружение эозинофилии в жидкости БАЛ > 5 % (исследование, как обычно, рекомендуется проводить до назначения КС). Кроме того, необходимо обращать внимание и на эозинофилию крови. И, наконец, при ЭП наблюдается быстрый («драматический») положительный эффект от СКС.

В отношении безопасности вакцин против вируса SARS-CoV-2 известно, что в процессе их разработки минимизировалась возможность индукции различных иммунопатологических синдромов, включая активацию Т2-иммунного ответа или непосредственно эозинофилов как самим вакцинным штаммом, так и другими компонентами вакцин. В результате зарегистрированные вакцины обладают в целом высокой системной безопасностью, в том числе в аспекте реакций гиперчувствительности (как немедленной, так и замедленной) или эозинофильных синдромов [21, 22, 27].

По данным сайта https://gogov.ru/covid-v-stats/world, на 26 мая 2023 г. в

мире привито 5 582 385 865 чел. (71,7 % населения) хотя бы одним компонентом вакцины, 5 128 208 682 чел. (65,9 % населения) — полностью привито, а общее количество введений разных вакцин составило 13 389 883 417. При этом опубликованы наблюдения только трёх случаев развития ЭП, ассоциированных с вакцинацией: два — после применения векторной вакцины ChAdOx1 (Astra

Zeneca), а один был связан с BNT162b2 (BioNtech/Fosun Pharma/Pfizer) [9].

У больных эозинофильной астмой не повышен риск аллергических реакций на наиболее широко применяемые в мире вакцины: содержащие мРНК

(Pfizer/BioNTech и Moderna) или аденовирусный вектор (Astra Zeneca). Риск анафилаксии повышается, если у больного имеется известная гиперчувствительность к полиэтиленгликолю (присутствует в вакцинах Pfizer/BioNTech и Moderna) или полисорбату-80 (вакцина Astra Zeneca) [21, 27]. Российские век-

60