Лекарственно-индуцированные легочные эозинофилии. Учебное пособие

4.2. ОСТРАЯ ЭОЗИНОФИЛЬНАЯ ПНЕВМОНИЯ

Известно более 100 лекарств, ассоциированных с ЭП, но наиболее часто их вызывают [4, 9, 10]:

•амиодарон;

•амитриптилин;

•ампициллин;

•аспирин;

•ацетаминофен;

•бета-блокаторы;

•блеомицин;

•гидрохлортиазид;

•колониестимулирующий фактор (GM-CSF);

•дапсон;

•изониазид;

•ингибиторы АПФ;

•интерлейкин 2;

•интерферон альфа;

•карбамазепин;

•клиндамицин;

•ко-тримаксозол;

•L-триптофан;

•метотрексат;

•метронидазол;

•моноклональные антитела;

•нитрофураны;

•НПВП;

•пеницилламин;

•пенициллин;

•рентгеноконтрастные йодсодержащие средства;

•рифампицин;

•рокситромицин;

•симвастатин;

•сульфасалазин;

21

•тетрациклин;

•тиклопидин;

•фуразолидон;

•этамбутол.

Кроме того, имеются сведения о развитии ЭП на фоне применения макролидов, цефалоспоринов, левофлоксацина, даптомицина, тамоксифена, беклометазона дипропионата, кромогликата натрия, после гемотрансфузий, вакцинации, включая против COVID-19, а также при введении прогестерона, в том числе после экстракорпорального оплодотворения [9, 11]. Нами наблюдались пациенты с пыльцевой аллергией, у которых причиной ЭП являлись фитопрепараты, что, по-видимому, связано с перекрёстной аллергией между антигенами, содержащимися в них и пыльце растений.

Предполагается, что в основе лекарственной эозинофильной инфильтрации легких лежат иммунные реакции, связанные с прямой активацией эозинофилов или же инициируемые Th2 и/или ILC2, с вторичным вовлечением эозинофилов [4, 10].

Для лекарственно-индуцированной острой эозинофильной пневмонии (ОЭП) свойственно быстрое развитие (часы, дни) после начала приёма «виновного» лекарства, но не характерны признаки экстрапульмонального вовлечения [4, 10]. На фоне общих симптомов (лихорадка, миалгии) быстро возникают респираторные проявления: кашель и одышка, часто сочетающиеся с болью в груди, в том числе плеврального характера. Выраженность симптомов варьирует от умеренных до тяжёлых, при этом ОЭП с тяжёлым течением нередко осложняется дыхательной недостаточностью, свидетельствующей о развитии острого повреждения легких — острого респираторного дистресс-синдрома (ОПЛ-ОРДС). У больных с ОПЛ-ОРДС развивается гипоксемия, при которой РаО2 < 60 мм рт. ст., SaO2 < 90 %. Физикальные симптомы неспецифичны и соответствуют степени тяжести пневмонии и её распространённости.

При рентгенологическом и КТ-исследовании определяются участки пневмонической инфильтрации, характеризующиеся очагами уплотнения неоднородной структуры, с нечёткими контурами и часто сливающиеся между собой. Преобладающим клинико-рентгенологическим вариантом является двусторонняя ОЭП, которая может сочетаться с плевральным выпотом. В тяжёлых случаях развивается диффузная паренхиматозная и/или интерстициальная ин-

22

фильтрация с появлением симптома «матового стекла», свидетельствующего о вовлечении в инфильтративный процесс легочного интерстиция.

Ванализах крови определяется лейкоцитоз с преобладанием нейтрофилов

иповышение С-реактивного белка. Эозинофилия в крови, особенно в первые дни, часто отсутствует, но появляется, как правило, в процессе болезни. Наиболее важным маркером лекарственно-индуцированной ОЭП начиная с первых дней болезни является эозинофилия мокроты или жидкости БАЛ. Для ОЭП характерно содержание эозинофилов в жидкости БАЛ более 25 %, которое достигает во многих случаях 35–55 %. В плевральном экссудате также можно обнаружить эозинофилию. В биопсии легких, как правило, нет необходимости, но при её проведении гистологическое исследование демонстрирует картину альвеолярного повреждения, интерстициального отёка, обильной эозинофильной инфильтрации интерстиция, альвеолярных стенок и бронхиол.

Дифференциальный диагноз

При проведении дифференциального диагноза между лекарственноиндуцированной и другими формами ОЭП главным критерием является «лекарственный анамнез», т.е. информация о недавно начатом приёме нового лекарства. Кроме того, необходимо помнить об исключении инфекции как причины ОЭП, в том числе о пневмониях у ВИЧ-инфицированных, в первую очередь пневмоцистных, которые могут сопровождаться эозинофилией. ОЭП могут развиваться и при ингаляционных токсических воздействиях: описаны ЭП после вдыхания пыли и дыма во время атаки на Всемирный торговый центр в США, у солдат в Ираке после песчаных бурь, у людей, чистящих ёмкости, в которых хранились газы, а также у недавно начавших курить молодых людей, в том числе электронные сигареты и вейпы [12, 13]. При отсутствии «лекарственного анамнеза», инфекции и ингаляционных токсических воздействий речь может идти об идиопатической ОЭП.

Лечение

Лечение лекарственных ОЭП предполагает отмену препарата, с которым ассоциируется заболевание, и обязательное назначение СКС, обеспечивающих

23

выраженный и быстрый эффект: рассасывание эозинофильных инфильтратов в легких и устранение дыхательной недостаточности.

Применяют высокие стартовые дозы СКС и респираторную поддержку при гипоксемии. При выраженной дыхательной недостаточности, требующей ИВЛ, лечение начинают с внутривенного введения метилпреднизолона (или эквивалента) в дозе от 60 до 125 мг каждые 6 ч. После разрешения дыхательной недостаточности и экстубации больного (обычно через 1–3 дня) внутривенное введение КС заменяют на пероральный приём преднизолона в дозе 40–60 мг/сутки, постепенно снижая дозу в течение 2–6 недель в зависимости от темпов улучшения симптомов и объективных показателей, включая насыщение крови кислородом и рентгенологические данные. Если в дебюте ОЭП пациенту не требуется ИВЛ, то стартовая доза СКС в среднем составляет 2 мг/кг/сутки в эквиваленте преднизолона с последующим снижением до полной отмены [4, 10].

Однако доказательной базы, на основании которой может рекомендоваться продолжительность терапии, в настоящее время нет, поэтому длительность лечения определяется клинической ситуацией и может составлять от нескольких дней до 2–3 месяцев.

Прогноз

Прогноз в большинстве случаев благоприятный, фатальные исходы редки даже при тяжёлом течении. Обычно наблюдается полное выздоровление с разрешением рентгенологических проявлений в течение 2–4 недель, рецидивы при ОЭП не характерны [4, 10].

КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ ОСТРОЙ ЭП

В качестве иллюстрации лекарственно-индуцированной ОЭП приведём два наблюдения.

Случай 1

Пациентка Н., 23 года, выпила с «профилактической иммуностимулирующей целью» настой из разных трав, приготовленный по рецепту народной ме-

24

дицины (состав не знает). Через несколько часов начался сухой кашель, повысилась температура тела до 40 °С. В течение трёх последующих дней сохранялись лихорадка 38–39 °С и малопродуктивный кашель. В это же время возникла и стала нарастать до резко выраженной инспираторная одышка, беспокоила общая слабость. Через 5 дней обратилась в поликлинику, срочно проведена рентгенография легких. На рентгенограмме обнаружены двусторонние очаговые тени (рис. 3, а). С диагнозом диссеминированного туберкулеза легких пациентка была экстренно госпитализирована в противотуберкулезный стационар, где в тот же день начата терапия туберкулостатиками.

Рис. 3. Рентгенограммы больной Н., 23 года:

а— от 04.01; б — от 21.01

Втабл. 2 приведены анализы крови за период нахождения больной в стационаре. Как видно, в дебюте болезни уровень эозинофилии в крови был невысоким, однако в цитологическом анализе мокроты от 8 января были обнаружены лейкоциты в количестве 10–40 в поле зрения, среди которых 56 % составляли эозинофилы. Микобактерии туберкулеза ни в этот период, ни в дальнейшем найдены в мокроте не были. С учетом эозинофилии крови и мокроты фтизиатром к противотуберкулезным препаратам был добавлен преднизолон в суточной дозе 20 мг. При повторной рентгенографии легких (рис. 3, б) отмечена значительная положительная динамика: очагово-инфильтративные явления отсутствуют, наблюдается незначительный плевральный выпот с обеих сторон.

25

Таблица 2

Динамика показателей гемограммы пациентки Н.

Специфическое противотуберкулезное лечение было отменено, пациентка выписана из стационара на фоне приёма преднизолона в дозе 20 мг внутрь для продолжения лечения под наблюдением пульмонолога.

При осмотре пациентки пульмонологом (23.01) отмечено удовлетворительное состояние, температура тела в пределах нормы, одышка не беспокоила, но сохранялся умеренно выраженный малопродуктивный кашель. При исследовании объективного статуса отклонений от нормы не выявлено, по данным спирометрии нарушения ФВД не зафиксированы. На основании анамнеза, кли- нико-рентгенологических и лабораторных данных состояние пациентки было расценено как ОЭП в фазе обратного развития, обусловленная лекарственным фитопрепаратом неустановленного состава.

Принимая во внимание сохраняющийся высокий уровень эозинофилов в периферической крови и наличие плеврального выпота, доза преднизолона была увеличена до 40 мг/сутки. На фоне назначенного лечения уровень эозинофилов в крови в течение 10 дней нормализовался (см. табл. 2), после чего доза преднизолона постепенно снижалась до полной его отмены. В течение дальнейшего шестимесячного динамического наблюдения за пациенткой рецидива ЭП не наблюдалось.

При анализе этиологической особенности данного случая расспрос больной показал, что в последние 2–3 года в летнее время (июнь — август) у неё наблюдались симптомы риноконъюнктивита, позволяющие предположить диагноз поллиноза. Проведённое кожное тестирование (после завершения лечения преднизолоном) подтвердило аллергию к пыльце злаковых трав

26

и полыни. Это с высокой степенью вероятности позволяет трактовать ОЭП у нашей пациентки как обусловленную перекрёстной аллергией к растительным антигенам, содержащимся в «иммуностимулирующем» многокомпонентном фитопрепарате.

Таким образом, приведённое наблюдение вызывает интерес в связи с несколькими обстоятельствами. Во-первых, обращает на себя внимание несвоевременная диагностика ОЭП вследствие недооценки анамнеза и лабораторных показателей, что обусловило и несоответствующее заболеванию лечение. Вовторых, имела место недостаточная стартовая доза КС, что в дальнейшем потребовало её повышения для достижения полного клинического эффекта. И, наконец, интересна этиологическая особенность данного случая, подтверждающая ещё раз ошибочность широко распространённого мнения о безопасности фитопрепаратов.

Случай 2

Больная Ф., 28 лет, доставлена машиной скорой медицинской помощи в пульмонологическое отделение с лихорадкой 38,2 °С и нарастающей одышкой. В связи со значительной одышкой (тахипноэ — 32 в мин) и гипоксемией (SaO2 — 86 %) дежурным врачом поставлен диагноз «острая дыхательная недостаточность», и больная госпитализирована в отделение интенсивной терапии и реанимации, где после рентгенографии легких начато проведение ИВЛ. На рентгенограммах легких (рис. 4, а) выявлены множественные очаговые инфильтраты в обоих легких, сливающиеся между собой и интерпретированные рентгенологом как синдром «снежной бури». В общем анализе крови при поступлении: лейкоциты — 16,7×109/л, эозинофилы — 2 %, п/я — 7 %, с/я —

76 %, л — 12 %, м — 3 %, СОЭ — 32 мм/ч.

Сбор анамнеза у пациентки был затруднён в связи с тяжёлым состоянием и быстрым переводом на ИВЛ. Однако со слов сопровождавшей её матери выяснено, что пациентка за 3 недели до госпитализации перенесла ОРВИ, симптомы которой (субфебрильная температура, насморк, кашель) сохранялись в течение 7–10 дней. За 2 года до настоящей госпитализации больная оперирована (краевая резекция верхней доли правого легкого) по поводу туберкулеза легких с последующим лечением в течение 1 года. Последняя КТ легких, выпол-

27

ненная за несколько месяцев до госпитализации, без патологии. Кроме того, мать пациентки (врач по специальности) сообщила «вскользь», что за несколько часов до внезапного появления тяжёлой одышки она сделала дочери инъекцию кетонала в связи с болезненной менструацией. Этой информации врачи, наблюдавшие пациентку, поначалу не придали значения.

Состояние больной было расценено как ОДН, обусловленная внебольничной двусторонней пневмонией, которую необходимо дифференцировать с гематогенно-диссеминированным туберкулезом легких. Назначено парентеральное лечение левофлоксацином по 1 г/с и преднизолоном в суточной дозе

150 мг.

Уже в течение 2 суток состояние больной значительно улучшилось, нормализовалась температура тела, исчезла гипоксемия, пациентка переведена на спонтанное дыхание. Рентгенография легких, выполненная через три дня после госпитализации (рис. 4, б) свидетельствовала о выраженной положительной динамике: инфильтрация легочной ткани не определялась, синусы свободны, купола диафрагмы чёткие с обеих сторон. В анализах крови также отмечалась положительная динамика. В частности, количество лейкоцитов в крови в течение трёх дней нормализовалось, исчез сдвиг влево, снизилось содержание нейтрофилов до 56 %, появилась умеренная эозинофилия до

6–8 %. По техническим причинам в первые двое суток заболевания цитологический анализ БАЛ не был проведён. В анализе мокроты, выполненном через 3 суток после начала лечения СКС, отмечен умеренный уровень эозино-

филии в пределах 12 %.

Учитывая быструю положительную клинико-рентгенологическую динамику, последующее увеличение количества эозинофилов в периферической крови, а также эозинофилию мокроты, диагноз бактериальной пневмонии и рецидива туберкулеза легких был отвергнут. Состояние больной расценивалось как ОЭП, осложнённая ОДН. Поскольку ОЭП развилась на фоне лечения кетоналом при отсутствии других возможных этиологических факторов (результаты иммунологического обследования на ВИЧ-инфекцию и гельминтозы отрицательные), лекарственная причина заболевания рассматривалась как наиболее вероятная.

28

риферической эозинофилии, что может явиться «ключом» не только к диагнозу, но и к лечению.

4.3. ХРОНИЧЕСКАЯ ЭОЗИНОФИЛЬНАЯ ПНЕВМОНИЯ

Лекарственно-индуцированная хроническая ЭП (ХЭП), в отличие от острой, развивается при длительном приёме лекарств по поводу какого-либо из хронических заболеваний. Среди «виновных» лекарственных средств чаще других отмечаются амиодарон, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, НПВП, карбамазепин [9]. Ещё одной отличительной чертой ХЭП является то, что в анамнезе у многих пациентов имеются аллергические заболевания: БА, ринит, атопический дерматит, лекарственная гиперчувствительность [4, 8].

Клинические проявления

Для клинических проявлений ХЭП характерны малопродуктивный кашель, одышка, нередко со «свистящим» дыханием, приступы удушья у больных БА. Перечисленные респираторные симптомы обычно сопровождаются жалобами на ночную потливость, слабость, быструю утомляемость, снижение веса, повышение температуры тела, которая чаще носит характер субфебрильной, но может повышаться и до более высоких значений. Для данного варианта ЭП характерно подострое начало с постепенным нарастанием симптоматики, что часто приводит к несвоевременному обращению больных за медицинской помощью. С другой стороны, длительный временной период от дебюта ХЭП до её диагностики, составляющий, как правило, более 4 недель, часто обусловлен ошибочной первоначальной диагностикой, когда пациенты получают лечение по поводу обострения БА, внебольничной пневмонии и других заболеваний. В целом же длительность ХЭП до постановки диагноза составляет у большинства больных более 2 месяцев. При аускультации легких выслушиваются крепитирующие, разнокалиберные влажные и сухие хрипы, свойственные бронхиальной обструкции.

На рентгенограммах и КТ легких определяются периферические, без чётких границ инфильтративные тени различной интенсивности, которые чаще локализуются в верхних долях. Как редкие проявления ХЭП описывают диссеми-

30