Лекарственно-индуцированные легочные эозинофилии. Учебное пособие

•острая лимфобластная лейкемия;

•хроническая лимфоцитарная лейкемия;

•другие миелопролиферативные и лимфоцитарные цитогенетические/клональные аномалии;

•мастоцитоз;

•миелодиспластические синдромы.

9.Хронические инфекции (вирусные, включая ВИЧ/СПИД, бактериальные, грибковые).

10.Первичные иммунодефициты:

•синдром Вискотта — Олдрича;

•синдром Иова (гипер-IgE-синдром);

•синдром Омена.

11. Смешанная (неклассифицируемая) группа:

•идиопатическая доброкачественная эозинофилия;

•семейный эозинофильный лейкоцитоз;

•идиопатический гиперэозинофильный синдром;

•гистиоцитоз из клеток Лангерганса;

•спленэктомия;

•облучение;

•перитонеальный диализ;

•реакция «трансплантат против хозяина»;

•недостаточность надпочечников.

Следует отметить, что приведённый перечень не является исчерпывающим, в отдельных случаях эозинофилия может наблюдаться при заболеваниях, для которых она в целом не характерна: аллергическом контактном дерматите, экзогенном аллергическом альвеолите (синоним — «гиперчувствительный пневмонит»), системной склеродермии, саркоидозе, раке с различной локализацией (легких, щитовидной железы, кишечника, яичников и др.) и т.д.

Кроме того, эта классификация является весьма условной: например, эозинофильная бронхиальная астма далеко не всегда связана с аллергией, а эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) в 30 % случаев развивается на фоне атопии и т.д. Что касается легочной эозинофилии (эозинофильной инфильтрации легких), то она может наблюдаться при различных заболеваниях и синдромах, представленных в данной классификации.

11

2. МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ЭОЗИНОФИЛОВ

Эозинофилы, наряду с нейтрофилами и базофилами, относятся к полиморфноядерным гранулоцитам и имеют костномозговое происхождение. Эозинофилопоэз и дифференцировку эозинофилов из клеток-предшественников регулируют Т-лимфоциты-хелперы второго типа (Th2) и врождённые лимфоидные клетки группы 2 (ILC2) путём секреции GM-CSF, IL-3, IL-5.

Продолжительность жизни эозинофилов составляет 10–12 дней. Покинув костный мозг, где они образуются и созревают в течение 3–5 дней, эозинофилы несколько часов циркулируют в крови (период их полужизни составляет 6–12 ч). Затем, подобно нейтрофилам, они покидают кровяное русло и уходят в периваскулярные ткани, главным образом в желудочно-кишечный тракт, кожу и легкие, где остаются в течение 10–14 дней. Эозинофилы, в отличие от нейтрофилов, способны к рециркуляции — возвращению из тканей в кровь. На каждый эозинофил периферической крови приходится примерно 200–300 эозинофилов в костном мозге и 100–200 в других тканях.

Зрелые эозинофилы человека содержат двухсегментарное ядро и большое число цитоплазматических гранул, которые окрашиваются кислыми красителями, например эозином в красный или оранжевый цвет. Гранулы зрелых эозинофилов представляют собой окружённые мембраной органеллы, в которых синтезируются и содержатся различные цитотоксические белки, выполняющие важные функции в антигельминтном иммунитете, а также обладающие антибактериальным и противовирусным действием.

Кроме того, эозинофилы обладают дополнительной антимикробной активностью благодаря способности генерировать внеклеточные ловушки (обнаруженные ранее у нейтрофилов и некоторых других клеток). В ответ на внедрение патогенов эозинофилы быстро высвобождают митохондриальную ДНК, которая, связываясь с микробами, образует ловушку (сеть), содержащую гранулярные цитотоксические протеины и свободные радикалы кислорода, оказывающие киллинговый эффект на микроорганизмы во внеклеточном пространстве.

В недавнем прошлом эозинофилы позиционировали как эффекторные клетки конечной стадии воспаления, участвующие в основном в антигельминтном иммунитете и аллергических IgE-опосредованных реакциях. Однако

12

накопленные доказательства свидетельствуют, что эозинофилам присущи различные иммунные регуляторные функции благодаря способности презентировать антигены, а также продуцировать и высвобождать различные цитокины, хемокины и другие иммуномодулирующие молекулы [3, 6, 7] (рис. 1).

Рис. 1. Медиаторы эозинофилов, образующиеся при их активации: MBP — главный основной (щелочной) протеин;

ECP — эозинофильный катионный протеин;

EDN — эозинофильный нейротоксин;

EPO — эозинофильная пероксидаза;

IL — интерлейкин;

GM-CSF — гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор;

TNF — фактор некроза опухоли;

IFN — интерферон;

CCL — лиганд подсемейства хемокинов СС;

CХCL — лиганд подсемейства хемокинов СХС; ЛТ — лейкотриены (С4, Д4, Е4); ПГ — простагландины (Е1,Е2);

ФАТ — фактор активации тромбоцитов1

1 Адаптировано из [3, 6, 7].

13

Иммуномодулирующие функции эозинофилов связаны с генерированием Th2-типа иммунитета.

Выявлены три ключевые функции эозинофилов в Th2-типе иммунитета:

1.Эозинофил является источником цитокинов, индуцирующих Th2иммунитет (главным образом IL-4 и IL-13) на ранних стадиях иммунного ответа в тканях и лимфатических узлах.

2.Эозинофил непосредственно поглощает и презентирует антиген наивным или примированным CD4+ T-клеткам, способствуя дифференциации Th2 и их последующей клональной пролиферации.

3.Эозинофил секретирует хемоаттрактанты, которые специфично привлекают Th2-эффекторные клетки в зоны воспаления.

Однако открытие новых иммуномодулирующих функций эозинофилов не отменяет их большое значение в эффекторной фазе воспаления, особенно аллергического (в первую очередь опосредованного IgE, но также обусловленного IgG и Т-клетками). Предполагается двоякая эффекторная роль эозинофилов в аллергических реакциях: с одной стороны, они выполняют регуляторную, модулирующую функцию путём инактивации гистамина и других медиаторов воспаления, с другой стороны, дегрануляция цитотоксических белков и образование мембранных медиаторов и различных цитокинов в процессе активации эозинофилов приводит к повреждению эпителия дыхательных путей и желу- дочно-кишечного тракта, пневмоцитов 1-го и 2-го типа, клеток эпидермиса, а также усиливает фиброзные реакции в повреждённых тканях.

Основными медиаторами эозинофилов, высвобождающимися в различных иммунных реакциях, являются:

• цитотоксические протеины (MBP, ECP, EDN, EPO);

• активные формы кислорода;

• энзимы (гистаминаза и др.);

• липидные медиаторы (лейкотриены, простагландины, ФАТ);

• матриксные металлопротеиназы;

• цитокины (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IFN-γ);

• различные хемокины;

• ростовые факторы (TGF-α, TGF-β, GM-CSF, TNF-α).

14

На поверхности мембраны эозинофилов экспрессировано большое количество рецепторов, благодаря которым эозинофилы взаимодействуют с различными БАВ и клетками.

Основными из них являются:

•рецепторы иммуноглобулинов;

•рецепторы хемокинов;

•рецепторы цитокинов;

•семейство Toll-подобных рецепторов;

•молекулы адгезии;

•сигнальные молекулы апоптоза.

Таким образом, эозинофил является многофункциональным лейкоцитом, участвующим в различных физиологических и патологических процессах в организме.

15

3. ЛЕГОЧНЫЕ ЭОЗИНОФИЛИИ:

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ

Легочные эозинофилии (ЛЭ) — гетерогенная группа паренхиматозных легочных заболеваний, характеризующихся инфильтрацией легочного интерстиция и альвеол эозинофилами [4]. Лекарственно-индуцированные ЛЭ являются одним из многих вариантов патологии в этой неоднородной группе. В качестве синонима ЛЭ часто используется термин «эозинофильная пневмония» (ЭП).

ЛЭ не всегда сопровождаются эозинофилией периферической крови. Следует признать термин «легочные эозинофилии» не совсем точным, поскольку клеточный инфильтрат представлен, как правило, не только эозинофильными, но и нейтрофильными гранулоцитами, макрофагами и лимфоцитами. При этом повреждение легких обусловлено не только эозинофилами, но и остальными эффекторными клетками воспаления. Вместе с тем эозинофилия — определяющий маркер для диагноза и лечения. В прошлом диагноз ЛЭ основывался преимущественно на клинических и рентгенологических данных в сочетании с эозинофилией в периферической крови. Широкое внедрение в диагностику цитологического анализа индуцированной мокроты и жидкости БАЛ показало, что легочный эозинофильный синдром во многих случаях протекает без сопутствующего повышения уровня эозинофилов в крови. Диагностически значимым является увеличение эозинофилов в цитограмме жидкости БАЛ более 5 %, показатель ≥ 25 % свидетельствует о высоком уровне ЛЭ.

Рентгенологически при ЛЭ определяются инфильтративные изменения, характеризующиеся участками консолидации легочной ткани, снижением прозрачности и симптомом «матового стекла», которые описываются независимо от клинико-этиологических особенностей заболевания. Неспецифическим рентгенологическим признакам соответствуют морфологические проявления ЛЭ, включающие внутриальвеолярный выпот, содержащий эозинофилы, гистиоциты, макрофаги, нагруженные кристаллами Шарко — Лейдена, и другие клетки воспаления. Клеточные скопления аналогичного состава располагаются и в интерстиции легочной ткани. Могут отмечаться участки с организующейся пневмонией, межуточным фиброзом, умеренно выраженным бронхиолитом и васкулитом. В отличие от нейтрофильного, для эозинофильного воспаления де-

16

струкция легочной ткани не характерна. Однако деструктивные нарушения могут встретиться в определённых случаях AБЛА, ЭГПА, а также иногда при паразитарных инфекциях [3].

Общепринятой классификации ЛЭ не существует.

Большинством авторов выделяются такие клинические формы, как простая ЛЭ (синдром Лёффлера), ЭП (острая и хроническая), АБЛА, ЛЭ при системных заболеваниях, гиперэозинофильном синдроме и т.д. Что же касается этиологии, то ЛЭ рассматриваются чаще всего в рамках известных причин (паразитозов, инфекций, лекарственных, токсических и радиационных воздействий, аллергии и др.) или как заболевания неизвестной этиологии (идиопатические).

В табл. 1 представлена модифицированная клиническая классификация, учитывающая этиологию болезни, особенности течения и характер заболевания: несистемное или системное.

Таблица 1

Клиническая классификация легочных эозинофилий (ЭП)2

I. Этиология

1.ЭП известной этиологии:

1.1.Паразитарные ЭП

1.2.ЭП, обусловленные другими инфекционными причинами

1.3.Лекарственные, токсические и радиационные ЭП

1.4.Аллергические ЭП, включая бронхолегочный аспергиллез

2.ЭП неизвестной этиологии (идиопатические)

II.Течение

1.Простая ЛЭ (синдром Лёффлера)

2.Острые эозинофильные пневмонии

3.Хронические ЭП

III.Несистемное/системное заболевание

1.Изолированные ЭП (без системных признаков болезни)

2.ЭП в рамках системных синдромов:

•DRESS-синдром

•эозинофильный гранулематоз с полиангиитом

2 Адаптировано из [3, 8]

17

III.Несистемное/системное заболевание

•гиперэозинофильный синдром

•синдром эозинофилии-миалгии

Другие легочные синдромы/заболевания, которые в ряде случаев могут сопровождаться эозинофилией

криптогенная организующаяся пневмония, идиопатическая интерстициальная пневмония, идиопатический легочный фиброз, Лангергансо-клеточный гистиоцитоз, бронхоцентрический гранулематоз, саркоидоз, опухоли, поражения легких при системных заболеваниях соединительной ткани, трансплантация легких и др.

В классификацию ЛЭ включаются заболевания и синдромы, для которых типична эозинофильная инфильтрация преимущественно легочной паренхимы. При бронхиальной астме как самостоятельной нозологической форме ЛЭ встречается относительно редко, в то время как эозинофилия слизистой оболочки дыхательных путей и периферической крови — очень часто. При этом «гиперэозинофильная» астма, как правило, отличается тяжёлым, нередко сте- роидо-зависимым течением и может быть проявлением АБЛА или ЭГПА.

Лекарственно-индуцированные ЛЭ представляют собой достаточно большой круг заболеваний, которые могут протекать в виде моноорганных поражений (простая ЛЭ, острая и хроническая ЭП) либо быть составной частью системных (полиорганных) синдромов, таких как DRESS-синдром, синдром эозинофилии-миалгии. В ряде случаев не исключается лекарственный генез и ЭГПА. Спектр лекарств, с которыми ассоциируются ЛЭ, чрезвычайно широк. На специализированном сайте по лекарственно-индуцированным по-

ражениям легких (https://www.pneumotox.com/drug/index/) зарегистрировано более 300 препаратов, способных вызвать различные виды ЛЭ [9]. В соответствующих разделах данного обучающего модуля рассматриваются отдельные клинические варианты лекарственно-индуцированных ЛЭ.

18

4. ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ

ЛЕГОЧНЫЕ ЭОЗИНОФИЛИИ

4.1. ПРОСТАЯ ЛЕГОЧНАЯ ЭОЗИНОФИЛИЯ

(СИНДРОМ ЛЁФФЛЕРА)

Простая ЛЭ описана В. Лёффлером (W. LÖffler) в 1932 г. как летучий (доброкачественный) эозинофильный инфильтрат, причиной которого наиболее часто являются гельминты (личинки аскарид), но могут быть и лекарства. Ле- карственно-индуцированный синдром Лёффлера ассоциируется с широким кругом препаратов (см. раздел эозинофильных пневмоний), но наиболее часто с пенициллинами, аспирином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) [3]. Этиология синдрома Лёффлера также может быть неизвестной (идиопатическая форма).

Клинические проявления

Клинические проявления при простой ЛЭ могут отсутствовать (иногда легочный инфильтрат бывает рентгенологической «находкой»), но чаще всего имеет место малопродуктивный кашель со слизистой бесцветной или жёлтой мокротой. Температура тела, как правило, нормальная или субфебрильная, возможны неопределённые или локализованные боли в грудной клетке, общее недомогание. Иногда простая ЛЭ возникает на фоне БА. Данные физикального исследования неспецифичны: локальное укорочение перкуторного звука, влажные или сухие хрипы, крепитация, однако часто объективный статус остаётся в пределах нормы. Лабораторные исследования указывают на умеренную или высокую эозинофилию крови и/или мокроты, жидкости БАЛ. На рентгенограммах и КТ легких выявляются негомогенные, неинтенсивные, без чётких границ (облаковидные) инфильтраты (один или несколько), для которых характерна быстрая положительная динамика или миграция в пределах легких (рис. 2).

19