Лекарственно-индуцированные легочные эозинофилии. Учебное пособие

В последние годы во многих странах для диагностики DRESS-синдрома наиболее часто применяют критерии Европейского регистра RegiSCAR

(Register severe cutaneous adverse reactions — регистр тяжёлых кожных неблаго-

приятных реакций). При использовании шкалы RegiSCAR (табл. 7) не требуется определение реактивации вируса герпеса 6-го типа. Система диагностических критериев RegiSCAR характеризует в баллах основные особенности DRESS-синдрома, давая за признаки оценку «–1», «0», «1» или «2». Если общая сумма баллов < 2, то диагноз маловероятен; 2–3 балла — возможен; 4–5 баллов — вероятен; > 5 баллов — определённый DRESS [15, 17].

Таблица 7

Диагностические критерии DRESS-синдрома4

Результаты проспективного мультицентрового исследования DRESSсиндрома демонстрируют, что важнейшим лабораторным признаком среди критериев RegiSCAR служит эозинофилия крови, регистрируемая у 95 % больных. Биопсия кожи рекомендуется в редких случаях при сложности дифферен-

4 Адаптировано из [17]

41

циального диагноза с другими заболеваниями. В большинстве случаев выявляют лимфоцитарную и эозинофильную периваскулярную инфильтрацию и атипичные лимфоциты в верхних слоях дермы, однако гистологические данные при DRESS-синдроме не специфичны. При получении результатов биопсии, противоречащих диагнозу DRESS, из общей суммы оценки по критериям

RegiSCAR вычитается 1 балл [17].

При респираторной симптоматике рентгенологическое исследование выявляет неоднородную очаговую инфильтрацию, в том числе двустороннюю, или интерстициальное поражение при пневмоните (для этого необходима КТ высокого разрешения). При развитии ОРДС обнаруживают диффузные альвеолярные и интерстициальные инфильтраты. Кроме инфильтративных и интерстициальных изменений может наблюдаться увеличение медиастинальных, паратрахеальных и перибронхиальных лимфоузлов. При проведении лабораторного исследования для DRESS-синдрома с вовлечением легких типична эозинофилия мокроты и жидкости БАЛ. Если с целью дифференциального диагноза возникает необходимость в биопсии легких, то обнаруживают инфильтрацию паренхимы лимфоцитами и эозинофилами [4, 17].

Дифференциальный диагноз в дебюте DRESS-синдрома проводится с вирусными и бактериальными заболеваниями (инфекционным мононуклеозом, корью, краснухой, инфекциями, вызванными энтеровирусами, аденовирусами, герпес-вирусами, острой лихорадочной фазой ВИЧ, скарлатиной и др.), различными проявлениями лекарственной гиперчувствительности (сывороточной болезнью и сывороточно-подобным синдромом, многоформной эритемой, синдромом Стивенса-Джонсона, лекарственной эритродермией), реакцией «трансплантат против хозяина». При развитии полиорганной симптоматики и высокой эозинофилии крови в дифференциально-диагностический ряд включаются идиопатический гиперэозинофильный синдромом, ЭГПА, лимфомы [3, 4, 18].

Лечение

В первую очередь необходима отмена причинно-значимого лекарства, а затем назначение противовоспалительной (противоаллергической) терапии. Фармакологические методы лечения при DRESS-синдроме не имеют достаточных клинических доказательств, поскольку данные об их эффективности осно-

42

ваны на мнении экспертов или на выводах из небольших серий наблюдений. Тем не менее эмпирический опыт на протяжении многих лет свидетельствует, что основными препаратами лечения DRESS-синдрома, позволяющими добиться быстрого улучшения в состоянии пациента, являются СКС. Кроме того, применение СКС улучшает прогноз полного выздоровления без нарушения функции внутренних органов и уменьшает риск развития аутоиммунной патологии, которая может быть спровоцирована синдромом DRESS. В зависимости от тяжести проявлений, обусловленных поражением внутренних органов, рекомендуемые дозы варьируют в эквиваленте преднизолона от 0,5 до 1,5 мг/кг/сутки. В то же время вероятность реактивации герпес-вирусов при DRESS-синдроме диктует необходимость ограничения длительной терапии высокими дозами СКС с целью уменьшения риска иммуносупрессии. Поэтому рекомендуется медленное снижение дозы СКС в течение 2–3 месяцев (но не резкая отмена!) при улучшении состояния больного и мониторинг возможной активации «дремлющих» герпес-вирусов [4, 15, 16].

Вторым направлением современной фармакотерапии DRESS-синдрома является применение инфузий ВВИГ. Опыт использования IgG при DRESSсиндроме пока ограничен небольшим числом больных, до проведения контролируемых исследований рекомендуется только как терапия резерва. Пульстерапию ВВИГ рекомендуют в качестве дополнительной при недостаточной эффективности СКС или при противопоказании к их применению. Доза IgG составляет 1–2 г/кг и вводится однократно. При этом продолжительность инфузии зависит от дозы препарата: 1 г/кг вводится в течение 12–24 ч, при дозе 2 г/кг время инфузии увеличивается до 48–72 ч [4, 15, 16].

Кроме того, имеется небольшой положительный опыт применения таких иммуносупрессантов, как циклоспорин, циклофосфамид, микофенолат мофетил и ритуксимаб. Однако из-за очень ограниченного числа пациентов, получавших эти препараты, необходимы дальнейшие исследования для оценки их преимуществ перед СКС. Существует также мнение, что у больных с лабораторными доказательствами активации герпетической инфекции оправдано применение противовирусных препаратов, в частности ганцикловира. Однако отсутствуют контролируемые исследования, оценивающие эффективность и, соответственно, необходимость лечения DRESS-синдрома противогерпетическими средствами [16].

43

Осложнения DRESS-синдрома и его терапии

Как было отмечено ранее, наиболее часто приводятся показатели летальности больных с синдромом DRESS около 10 %. При этом пациенты могут страдать как от проявлений патологии внутренних органов, связанных с самим синдромом, так и от осложнений, обусловленных терапией DRESS [16].

Хотя DRESS-синдром относят к потенциально жизнеугрожающим реакциям гиперчувствительности, тем не менее при своевременной диагностике и ранней отмене «виновного» лекарства возможна достаточно быстрая положительная динамика на фоне терапии СКС. Подобное благоприятное течение DRESS-синдрома наблюдалось и в нашей практике. Важными представляются результаты анализа базы данных 201 больного с DRESS-синдромом, включённых в проспективное мультицентровое исследование. Было показано, что смертность на фоне современных подходов к диагностике и лечению анализируемого синдрома не превышает 1 %. Аналогичные результаты были получены при ретроспективном анализе 104 случаев DRESS-синдрома в клинике медицинского университета Пекина, а также в отдельных клинических наблюдениях. Летальность в ранний период развития DRESS-синдрома зависит главным образом от выраженности поражения печени, почек, легких и степени функциональных нарушений. Описаны случаи тяжёлого поражения печени, требовавшие трансплантации, а также постоянного (пожизненного) проведения гемодиализа в связи с почечной недостаточностью, осложнившей DRESS [15].

Основные осложнения терапии DRESS-синдрома связаны с СКС и обусловлены такими инфекциями, как вирус простого герпеса (herpes labialis), герпес 3-го типа (herpes zoster, или опоясывающий герпес), и бактериальными возбудителями, приводящими к развитию пневмонии и пиодермии. У ВИЧинфицированных больных с синдромом DRESS стероидная терапия может приводить к активации микобактерий туберкулеза, вирусов гепатита В и С, опоясывающего герпеса, цитомегаловируса, оппортунистической инфекции

(Pneumocystis jirovecii и др.).

Среди поздних осложнений DRESS-синдрома описаны различные аутоиммунные заболевания: быстрое развитие диабета 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит, системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, реактивный артрит, алопеция, системная склеродермия. Аутоиммунная патоло-

44

гия развивается после разрешения клинических проявлений DRESS-синдрома через несколько месяцев и даже лет. Точный механизм индукции аутоиммунных заболеваний в поздней стадии DRESS-синдрома до сих пор неизвестен, но предполагается, что они формируются из-за дисфункции регуляторных Т-клеток (Treg), которые чрезмерно активируются в острой фазе, а при стихании болезни их функция постепенно становится дефектной. Поскольку такая потеря функции Treg, возникающая после разрешения DRESS-синдрома, может увеличить риск развития аутоиммунных осложнений, СКС, применяемые во время острой фазы, играют важную роль для предотвращения не только повреждения тканей, но и постепенной потери функции Treg [15].

КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ DRESS-СИНДРОМА

Приведём два собственных наблюдения, иллюстрирующих варианты легочных проявлений DRESS-синдрома.

Случай 1

Больная А., 64 года, поступила в отделение аллергологии и иммунологии городской клинической больницы № 10 г. Иркутска с жалобами на повышение температуры тела до 39 °С, кожные высыпания, одышку, умеренный малопродуктивный кашель, чувство тяжести в правой половине живота. Отмеченные симптомы появились и нарастали в течение 3 суток, связать их с какой-либо видимой причиной пациентка затруднялась. Из анамнеза выяснено, что на протяжении последних 4 недель она принимала карбамазепин по 200 мг 3 раза в день, назначенный невропатологом в связи с постгерпетической невралгией. Сопутствующее заболевание — гипертоническая болезнь, по поводу которой пациентка несколько лет лечилась индапамидом и бисопрололом. Других лекарственных средств на протяжении последнего года не принимала. Аллергические заболевания и непереносимость лекарственных средств в анамнезе отсутствовали.

При поступлении в стационар: температура тела 38,6 °С, диссеминированная яркая пятнисто-папулезная сыпь, местами сливающаяся в эритематозные поля (рис. 6), пальпаторно отмечается увеличение шейных, надключичных

45

и подмышечных лимфатических узлов до 2–3 см. При аускультации легких двусторонняя инспираторная крепитация в задненижних отделах. Тоны сердца ритмичные с частотой сердечных сокращений 82 в минуту, артериальное давление — 145/90 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, умеренно болезненный в правом подреберье. Пальпируется край печени, выступающий на 1 см ниже реберной дуги. Периферические отёки отсутствуют.

Рис. 6. Больная А. Диссеминированная пятнисто-папулезная экзантема

В анализах крови при поступлении: лейкоцитоз — 13 × 109/л со сдвигом влево (палочкоядерных нейтрофилов 11 %), эозинофилы — 42 % (5 460 × 109/л), СОЭ — 53 мм/ч, повышение АЛТ до 140 ед./л. Общий анализ мочи без особенностей. В анализе мокроты эозинофилы составляли 19 %. Показатели пульсоксиметрии: SaO2 — 91 %.

УЗИ брюшной полости: умеренная гепатоспленомегалия. Рентгенография легких (рис. 7): двусторонняя нижнедолевая перибронхиальная и периваскулярная очагово-пневмоническая инфильтрация.

46

По окончании лечения достигнута полная нормализация клинических, лабораторных и рентгенологических показателей. Периферические лимфатические узлы перестали пальпироваться, в легких не выслушивалась крепитация, SaO2 повысилась до 94 %, количество эозинофилов в периферической крови снизилось до 3 %, в мокроте они отсутствовали, СОЭ уменьшилась до 16 мм/ч, АЛТ — до 43 ед./л, печень и селезенка по данным УЗИ не увеличены. Контрольная рентгенография легких, выполненная через 4 недели, показала полное рассасывание пневмонической инфильтрации. Наблюдение пациентки в течение года после выписки из стационара рецидива заболевания и аутоиммунной патологии не выявило.

Особенностью приведённого наблюдения является относительно доброкачественное течение DRESS-синдрома, несмотря на гиперэозинофилию, интенсивную диссеминированную сыпь и двустороннюю ЭП в дебюте заболевания. Наблюдалось достаточно быстрое и полное выздоровление без каких-либо остаточных морфофункциональных нарушений, что, скорее всего, связано со своевременной диагностикой и достаточной дозой СКС, назначенных в ранние сроки заболевания.

Случай 2

Больная М., 28 лет, поступила в отделение аллергологии и иммунологии городской клинической больницы № 10 г. Иркутска с жалобами на повышение температуры тела до 38,3–38,7 °С, кожные высыпания, умеренную одышку при физической нагрузке, сухой кашель, тошноту, общее недомогание. Кожные высыпания, лихорадка, одышка и тошнота возникли и усиливались в течение 5–7 дней. Из анамнеза выяснено, что около месяца назад пациентка перенесла простуду (насморк, боли в горле, сухой кашель, субфебрильная температура до 37,5 °С). Сначала проводилась симптоматическая терапия, но, так как сохранялись кашель, насморк и заложенность носа на протяжении 2 недель, она начала принимать антибиотики: азитромицин 500 мг 5 дней, а затем после недельного перерыва вследствие сохранения кашля и ринита — цефуроксим 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней. Тошнота начала беспокоить на фоне приёма цефуроксима, а сыпь появилась через сутки после окончания лечения.

48

Фоновое заболевание — ВИЧ-инфекция, по поводу которой в течение 2 лет пациентка наблюдается в СПИД-центре. Со слов пациентки антиретровирусная терапия не проводилась в связи с отсутствием признаков иммунодефицита. Путь заражения — половой. Пациентка социально благополучная, наркотической и алкогольной зависимости нет.

Впрошлом признаков лекарственной гиперчувствительности не было. Антибиотики (азитромицин и цефалоспорины) пациентка ранее принимала неоднократно. С подросткового возраста отмечаются признаки круглогодичного аллергического ринита с сезонными летними обострениями.

При поступлении в стационар: температура тела 38,7 °С, диссеминированная пятнисто-папулезная экзантема с вовлечением всего кожного покрова, сопровождающаяся умеренным зудом. Отмечается увеличение шейных, надключичных, подмышечных и паховых лимфатических узлов до 2 см. При аускультации легких — двусторонняя инспираторная крепитация в задненижних отделах. Тоны сердца ритмичные с частотой сердечных сокращений 86 в минуту, артериальное давление — 125/75 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, умеренно болезненный в правом подреберье. Печень пальпируется у края реберной дуги. Периферические отёки отсутствуют.

Ванализах крови при поступлении: эритроциты — 4,18×1012/л, гемоглобин — 136 г/л, лейкоциты — 4,8×109/л, нейтрофилы — 12 %, с/я — 45 %, моноциты — 7 %, лимфоциты — 12 %, эозинофилы — 24 % (1 152×109/л), СОЭ — 60 мм/ч. Повышение АЛТ до 143 ед./л, АСТ до 109 ед./л. Общий анализ мочи без особенностей.

МСКТ органов грудной клетки (рис. 8): в паренхиме легких (преимущественно в средних и верхних отделах) участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», бронхи прослеживаются до субсегментов, обычного калибра, синусы свободны. Диафрагма расположена на обычном уровне. В средостении дополнительных образований, увеличенных лимфоузлов не определяется. Заключение: КТ-признаки интерстициального пневмонита.

УЗИ брюшной полости: диффузные изменения в печени.

Спирометрия: ЖЕЛ — 79 %, ФЖЕЛ — 76 %, ОФВ1 — 77 %, постбронхолитический ОФВ1 — 83 %, ОФВ1/ФЖЕЛ — 93 %.

Показатели пульсоксиметрии: SaO2 — 92 %.

49