Лекарственно-индуцированные легочные эозинофилии. Учебное пособие

нированные легочные поражения и плевральный выпот [4, 8, 9]. В анализах крови определяется повышение СОЭ и лейкоцитоз, однако эозинофилия в дебюте ХЭП имеет место далеко не всегда, но по мере развития заболевания количество эозинофилов нарастает и может достигать 1 000/мкл. В мокроте или жидкости БАЛ содержание эозинофилов также высокое и достигает 25 % и более. При выполнении функциональных тестов определяются смешанные ре- стриктивно-обструктивные нарушения внешнего дыхания и снижение показателей легочной диффузии газов. Иногда в диагностически сложных ситуациях прибегают к биопсии легкого. В этих случаях при исследовании биоптатов кроме эозинофильной инфильтрации тканей легких находят морфологические признаки бронхиолита, васкулита, фиброза [4, 8, 9].

Несмотря на положительный лекарственный анамнез, дифференциальный диагноз при ХЭП проводится с широким кругом ЛЭ, поскольку специфические признаки лекарственно-индуцированной ЭП, которые бы указывали на несомненную причинно-следственную связь, отсутствуют, а, как известно, «после того — не обязательно вследствие того». Необходимо учитывать ХЭП, обусловленные токсическими и, в частности, наркотическими (кокаин и героин), профессиональными (соли никеля), лучевыми (например, терапия по поводу рака молочной железы) факторами. Кроме того, ЛЭ может быть проявлением АБЛА, паразитарной инвазии (аскаридоз, токсокароз, парагонимоз, стронгилоидоз, шистосомоз, филяриатоз) или ассоциированной со СПИДом и медленно прогрессирующей пневмоцистной инфекцией. Следует помнить и о реактивных опухолевых ЛЭ (при раке легких, метастазах карцином желудоч- но-кишечного тракта и т.д.), ЭГПА и идиопатическом гиперэозинофильном синдроме [1, 4, 8, 14].

Лечение

При лечении лекарственно-индуцированной ХЭП отменяется препарат, который расценивается как причинно-значимый, с заменой на лекарство иной химической структуры. Назначаются СКС в стартовой суточной дозе 0,5–1 мг/кг (в эквиваленте к преднизолону). Продолжительность терапии зависит от тяжести клинических проявлений, но обычно составляет не менее 2 недель с последующим снижением дозы и полной отменой СКС в течение

31

1–3 месяцев. В отдельных случаях, когда причина ХЭП точно не идентифицирована или речь идёт об идиопатической природе заболевания с сохраняющимся высоким риском рецидива, СКС назначаются на более длительный срок: до 6–9 месяцев [4, 8]. При наличии признаков бронхиальной обструкции лечение дополняется бронхолитиками. У больных фоновой БА перед полной отменой СКС назначаются ингаляционные базисные противоастматические препараты.

Прогноз

Отмена «виновного» лекарственного средства и терапия КС приводит, как правило, к уменьшению и исчезновению симптомов, а также к нормализации рентгенологической картины. Вместе с тем описаны рецидивы ХЭП после повторного назначения того же препарата. Кроме того, у больных, не имевших БА до развития ХЭП, в последующем может формироваться астма, иногда тяжёлая, с трансформацией в ЭГПА [4, 8]. Рецидивы ЭП, не связанные с приёмом лекарств, требуют повторного обследования для исключения других причин ЛЭ. Если дополнительное обследование и динамическое наблюдение за пациентом не выявляют известных причин ЛЭ и не развивается системное заболевание, то в таком случае может быть поставлен диагноз идиопатической ХЭП.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ХЭП

Приведём собственное наблюдение случая лекарственно-индуцирован- ной ХЭП.

Больная С., 50 лет, поступила в пульмонологическое отделение 14.05.07 с жалобами на одышку при незначительной физической нагрузке, «свистящее» дыхание, приступообразный кашель, усиливающийся по ночам, с небольшим количеством густой вязкой мокроты жёлтого цвета, субфебрильную температуру (37,3–37,5 °С), снижение веса на 5 кг за время болезни, общую слабость, миалгии. Считает себя больной около двух месяцев, когда появился кашель с небольшим количеством мокроты, к которому через 1–2 недели присоединилась постепенно усиливающаяся одышка. Лечилась сначала в районной поликлинике по поводу «острого бронхита», «затянувшегося острого бронхита», а затем после проведения рентгенографии органов

32

грудной клетки с диагнозом «двусторонняя пневмония» госпитализирована в терапевтическое отделение районной больницы. В стационаре в течение 3 недель проводилась безуспешная терапия различными антибиотиками и бронхолитиками (при контрольной рентгенографии зарегистрирована отрицательная динамика), в связи с чем пациентка была переведена в пульмонологическое отделение.

При расспросе больной выяснено, что 3 месяца назад ей по поводу гипертонической болезни впервые был назначен ингибитор АПФ — капотен, который она продолжала принимать все это время. Кроме того, в анамнезе у пациентки имеется БА, диагностированная в пятилетнем возрасте и сохранявшая персистирующее течение до 18 лет, после чего наступила стабильная ремиссия, продолжавшаяся до настоящего времени.

При объективном исследовании: высыпаний на коже и видимых слизистых оболочках нет, периферические лимфатические узлы не увеличены. При аускультации легких выслушиваются сухие и влажные хрипы с обеих сторон, в задненижних отделах слева — инспираторная крепитация. Со стороны других органов и систем нет отклонений от нормы.

Анализы крови, БАЛ и показатели спирометрии представлены в табл. 3 и 4. Как видно из приведённых материалов, у больной при поступлении в пульмонологическое отделение отмечались лейкоцитоз, ускоренная СОЭ и высокий уровень эозинофилии в периферической крови и БАЛ.

Таблица 3

Динамика показателей гемограммы и БАЛ пациентки С.

33

Таблица 4

Спирометрические показатели больной С.

По данным спирометрического исследования имели место умеренно выраженные рестриктивные и обратимые обструктивные нарушения ФВД. При рентгенологическом исследовании в это же время (рис. 5, а) определялась крупноочаговая неоднородная инфильтрация в средних и нижних отделах левого легкого и мелкоочаговые инфильтраты в нижней доле справа.

Рис. 5. Рентгенограммы больной С., 50 лет:

а — от 17.05.07; б — от 07.06.07

На основании анамнеза и результатов проведённого обследования был поставлен диагноз «хроническая лекарственно-индуцированная (обуслов-

ленная капотеном) эозинофильная пневмония. Бронхиальная астма в стадии обострения».

34

Проводимое лечение включало отмену капотена (с заменой на нифедипин в сочетании с диуретиками) и терапию преднизолоном в стартовой дозе 60 мг/сутки. С учётом положительной рентгенологической динамики (рис. 5, б), снижения уровня эозинофилии (табл. 3) и улучшения показателей ФВД (табл. 4) доза преднизолона через 2 недели была снижена до 40 мг/сутки, ещё через 10 дней — до 30 мг/сутки. Больная была выписана из пульмонологического отделения с рекомендациями постепенного снижения дозы СКС до полной их отмены. Вместе с тем, учитывая обострение БА после длительной ремиссии, была рекомендована комбинированная противоастматическая терапия (ингаляционными КС (ИКС) в сочетании с длительно действующими бетаагонистами) на фоне снижения дозы СКС. Дальнейшее наблюдение пациентки в течение года свидетельствовало об отсутствии рецидива ЭП, однако повторной ремиссии БА добиться не удалось. Астма приняла персистирующее течение, хорошо контролируемое комбинированной терапией (сальметеролом/флутиказоном в суточной дозе 100/500 мкг).

Комментируя данный случай, следует отметить, что врачам хорошо известны «легочные» побочные эффекты ингибиторов АПФ в виде кашля, однако спектр нежелательных явлений этой группы препаратов значительно шире. На сайте www.pneumotox.com [9] приводится достаточно большое число наблюдений лекарственно-индуцированных поражений легких, обусловленных каптоприлом, включая ЭП, в том числе у детей. С другой стороны, это наблюдение иллюстрирует возможность развития БА (или в нашем случае её рецидива) у пациентов, перенёсших ЭП, что необходимо иметь в виду при диспансерном наблюдении за подобного рода больными.

4.4. DRESS-СИНДРОМ

Кроме изолированных (ограниченных только легочной тканью) форм, ЭП могут наблюдаться при полиорганных проявлениях лекарственно-индуци- рованной гиперчувствительности. Реакция, впервые описанная в 1938 г. H. Merrit и T. Putham при лечении эпилепсии фенитоином, имела различные исторические названия, включая лекарственную псевдолимфому, но на сегодняшний день для подобной лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами наиболее широко используется термин «DRESS-синдром»

35

(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms — лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами) или синоним, больше принятый в Японии, «DiHS-синдром» (drug-induced hypersensitivity syndrome — лекар-

ственно-индуцированный синдром гиперчувствительности) [15]. DRESS/DiHS-синдром — жизнеугрожающая системная мультиорганная

реакция, проявляющаяся кожными высыпаниями, лихорадкой, лимфаденопатией, лейкоцитозом с эозинофилией, гепатитом, а также вовлечением других органов, включая легкие.

Авторы, занимающиеся проблемой DRESS/DiHS-синдрома, не считают его редким, но отмечают гиподиагностику в связи с нетипичными клиническими проявлениями (симптомокомплекс, сходный с инфекционным заболеванием) и эволюцией заболевания, существенно отличающейся от обычных закономерностей лекарственной гиперчувствительности. В частности, клинические проявления после начала терапии «виновным» препаратом развиваются медленно, и, более того, после отмены лекарства симптомы в ближайшие дни парадоксально нарастают. Наконец наблюдается, казалось бы, необъяснимо широкая перекрёстная реактивность лекарств различной химической структуры.

Эпидемиология

Данные о частоте синдрома варьируют в разных странах, но считается, что эти различия связаны с плохой осведомлённостью врачей и, соответственно, повсеместной гиподиагностикой. Наибольшая информация о частоте развития признаков DRESS-синдрома накоплена в отношении фенитоина (от 1:1 000 до 1:10 000) и карбамазепина (1:3 000) среди пациентов, принимавших эти препараты. Заболевание возникает в любом возрасте (от 3 до 84 лет) и одинаково часто у женщин и мужчин. Частота развития DRESS-синдрома не возрастает у лиц с личным и семейным анамнезом атопии. Показатели летальности при данном синдроме высоки и достигают 10 % [15].

Этиология и патогенез

Препараты, с которыми наиболее часто и достоверно ассоциируется развитие DRESS-синдрома, представлены в табл. 5. Перечень лекарственных

36

средств, индуцирующих развитие синдрома, постоянно расширяется, и к вероятным этиологическим факторам отнесены ацетилсалициловая кислота, спиронолактон, хинин, тиамазол, цефалоспорины (цефадроксил, цефтазидим, цефдиторен, цефотаксим и цефуроксим), фторхинолон (ципрофлоксацин), β-блокаторы (атенолол и целипролол), ингибиторы (ангиотензин-превра- щающего фермента каптоприл и эналаприл), комбинация периндоприла/амлодипина, аторвастатин, фебуксостат, травы китайской медицины и др.

Таблица 5

Основные лекарства, вызывающие развитие DRESS-синдрома [15]

37

Иммунные механизмы гиперчувствительности, лежащие в основе DRESS/DiHS-синдрома, относят к Т-опосредованной лекарственной реакции (IVb-тип в соответствии с модифицированной классификацией P. Gell и R. Coombs [3]), отличительной особенностью которой является эффекторная роль эозинофилов (табл. 6).

Таблица 6

Патогенез гиперчувствительности при DRESS/DiHS-синдроме [3]

Индукторные и эффекторные механизмы

Кроме того, для патогенеза данного синдрома характерно участие вирусной инфекции. К настоящему времени получены доказательств важной роли в развитии DRESS/DiHS-синдрома герпетических вирусов 6-го и 7-го типов (HHV6 и HHV7), а также вируса Эпштейна-Барр (EBV), цитомегаловируса (CMV) и других персистирующих герпес-вирусов [16]. Предполагается, что длительное применение определённых лекарств приводит к активации Т-лимфоцитов и «пробуждению» в них латентных вирусов, размножение которых стимулирует как специфический противовирусный Т-клеточный иммунитет, так и экспансию Т-клеток, участвующих в реакциях лекарственной гиперчувствительности («феномен двойной опасности»). При этом гиперактивация противовирусного иммунитета и «цитокиновая буря» поддерживают или даже усиливают выраженность симптомов болезни, несмотря на отмену подозреваемого препарата. Назначение лекарства другой химической структуры, в отличие от классических законов лекарственной аллергии, не приводит к исчезновению проявлений лекарственной гиперчувствительности, так как гиперактивация иммунной системы сохраняется под влиянием продолжающейся репликации вирусов. С помощью этой гипотезы объясняется прогрессирование клинических проявлений после отмены подозреваемого лекарства, а также при-

38

чина множественной гиперчувствительности к препаратам разной структуры. Следует отметить, что подобный ход событий происходит при назначении только некоторых препаратов и далеко не у всех пациентов, что связывается с генетическими особенностями этих больных [15, 16].

Клинические проявления

Клинические проявления при первичном назначении препарата возникают в интервале от 3 недель до 3 месяцев, однако есть сообщения о развитии DRESS-синдрома спустя полгода и даже год от начала постоянного приёма лекарства. Если препарат вводится повторно и больной к нему уже сенсибилизирован, то доклинический период сокращается до 2 недель. Предполагается, что длительность латентного периода зависит от исходного уровня лимфоцитоза, способности лимфоцитов к быстрой/медленной пролиферации, активности энзимов печени, что, в свою очередь, обусловлено сопутствующими инфекционными и соматическими заболеваниями, генетическими, в том числе этническими, особенностями пациентов. Первым симптомом DRESS-синдрома обычно является лихорадка от 38 до 40 °С, к которой присоединяется пятнистопапулезная экзантема, что часто заставляет врача предполагать инфекционную причину болезни. Если же не исключается лекарственная гиперчувствительность и подозреваемый препарат отменяется, лихорадка продолжается в течение нескольких недель. Сыпь сначала появляется на лице, верхней половине туловища и верхних конечностях, затем вовлекаются нижние конечности. Высыпания часто прогрессируют с развитием эритродермии или эксфолиативного дерматита, особенно если лечение причинно-значимым лекарственным средством продолжается. Иногда на фоне эритродермии появляются мелкие пустулы, как при остром генерализованном экзантематозном пустулезе, и выраженный отёк лица. Одним из ранних симптомов бывает генерализованная лимфаденопатия, реже увеличиваются преимущественно шейные лимфоузлы. В раннем периоде болезни часто обнаруживается двустороннее увеличение слюнных желез, что нередко наводит на ложный диагноз паротита.

Ранее считалось, что для DRESS-синдрома эрозии на слизистых не характерны, в отличие от синдрома Стивенса-Джонсона. Однако в исследованиях последнего времени при анализе крупных баз данных показано, что слизистые

39

также могут вовлекаться, поэтому наличие данного признака в сочетании с остальными, типичными для DRESS-синдрома, не исключает этот диагноз [17].

Типичным является вовлечение в патологический процесс печени и спленомегалия, которые также сохраняются длительное время или даже прогрессируют после отмены «виновного» лекарства. Развитие тяжёлого гепатита с желтухой увеличивает риск смерти, хотя чаще встречается безжелтушная форма.

Частота поражения других внутренних органов при DRESS-синдроме значительно варьирует. Вовлечение легких наблюдается примерно у одной трети пациентов и проявляется ЭП с очаговой инфильтрацией, интерстициальным пневмонитом, ОРДС и, редко, плевритом. Клинические симптомы могут развиваться подостро, с постепенным прогрессированием кашля и одышки или же с быстрым формированием ОРДС с тяжелой дыхательной недостаточностью и необходимостью ИВЛ. В отдельных случаях яркая легочная симптоматика отсутствует, а диагностируют только нарушение функции внешнего дыхания. Могут вовлекаться почки с развитием интерстициального нефрита, гранулематозного некротизирующего ангиита и острой почечной недостаточности. К более редким проявлениям относят миокардит, энцефалит и гастроэнтерит.

В периферической крови отмечается выраженный лейкоцитоз (иногда до степени лейкемоидной реакции) с атипичными лимфоцитами и эозинофилией различной выраженности. В случаях лейкемоидной реакции значительно увеличивается количество СD4 или СD8 Т-лимфоцитов. Приблизительно в четверти случаев регистрируется тромбоцитопения. О поражении печени свидетельствует увеличение сывороточных аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрасферазы (АСТ), достигающее нередко высоких значений. При развитии ЭП типична эозинофилия мокроты и жидкости БАЛ. Смертность, достигающая 10 %, зависит главным образом от выраженности поражения печени, почек и легких.

Диагностика и дифференциальный диагноз

Длительное время в разных странах использовался Японский консенсус диагностики синдрома DRESS/DiHS, одним из критериев которого являлось подтверждение реактивации вируса герпеса 6-го типа спустя 2–3 недели от начала высыпаний [3].

40