Клиническая фармакология. Учебное пособие

3. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

СТЕПЕНИ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ

Под побочным действием (нежелательными лекарственными реак-

циями) обычно понимают неблагоприятные эффекты, возникающие при применении ЛС в терапевтических дозах. В некоторых случаях побочные эффекты могут быть индифферентными, т.е. не вызывать каких-либо серьезных расстройств состояния организма (изменение окраски мочи при применении некоторых антибиотиков). Однако в подавляющем большинстве случаев побочные эффекты имеют неблагоприятный для организма характер (рвота при применении морфина и сердечных гликозидов, явления лекарственного паркинсонизма, вызываемые нейролептиками, и др.), а иногда представляют серьезную опасность для здоровья (например, агранулоцитоз при применении бутадиона).

К легким побочным реакциям обычно относят желудочно-кишечные расстройства, головную боль, утомляемость, неопределенные боли в мышцах, общее недомогание (ощущение нездоровья или дискомфорта) и нарушения сна. Тем не менее такие реакции бывают реально неприятны человеку, который их испытывает. Кроме того, ощущая ухудшение своего самочувствия, больной нередко прекращает соблюдать врачебные предписания по приему лекарств, а это препятствует достижению целей лечения.

Побочные реакции считаются умеренными, когда описанные выше симптомы чрезвычайно раздражают принимающего лекарство человека, причиняют ему существенное беспокойство или невыносимы. К умеренным реакциям относят также высыпания на коже (особенно если они обширные и стойкие), расстройства зрения (особенно у людей, которые носят контактные линзы), дрожание мышц, затруднение мочеиспускания (широко распространенное при приеме многих лекарств у пожилых мужчин), любое заметное изменение настроения или интеллектуальных функций.

Появление легких или умеренных побочных реакций не обязательно означает, что применение лекарства должно быть прекращено, особенно если его нечем заменить. Однако врач, вероятно, изменит дозу, частоту приема (количество доз в день), время приема (до или после еды, утром или перед сном)

21

и оценит необходимость одновременного использования других ЛС, которые могут уменьшать побочные реакции (например, назначит легкое слабительное, если лекарство вызывает запор).

Некоторые ЛС вызывают тяжелые побочные реакции, которые потенциально опасны для жизни, хотя относительно редки. Человек, у которого развивается такая реакция, должен прекратить его прием, и при этом требуются специальные меры для борьбы с осложнением лекарственного лечения. Однако иногда пациенты вынуждены принимать ЛС, хотя это и сопряжено с высоким риском (например, химиотерапевтические средства при онкологических заболеваниях или иммунодепрессанты после трансплантации органа). Так, для снижения риска развития инфекций пациентам с поврежденной иммунной системой назначают антибиотики, а для предотвращения развития или излечения язвы желудка — жидкие антациды, обладающие высокой эффективностью. Пациентам с лекарственной анемией может потребоваться переливание эритроцитной массы для лечения тяжелых кровотечений или введение эритропоэтина, чтобы стимулировать выработку эритроцитов.

Фатальные побочные реакции требую немедленных реанимационных мероприятий (например, анафилактический шок). После проявления такого побочного действия применение данного препарата становится невозможным.

По классификации ВОЗ побочные реакции условно делятся на четыре типа:

1.Тип А. Зависимые от дозы реакции. Связаны с токсичностью самого препарата или его метаболитов, заболеваниями печени и почек.

2.Тип В. Независимые от дозы. Часто связаны с иммунологическими или генетическими особенностями организма пациента (аллергия, идиосинкразия).

3.Тип С. Эффекты длительного применения. Толерантность, лекар-

ственная зависимость, синдром отмены, синдром рикошета, привыкание.

4.Тип D. Отсроченные эффекты. Канцерогенез, нарушение репродуктив-

ной функции, тератогенность, фетотоксичность.

ФАКТОРЫ РИСКА ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ

Общими факторами, предрасполагающими к появлению нежелательных лекарственных реакций, являются назначение лекарств в предельно высоких терапевтических дозах; дозирование без учета индивидуальных особенностей организма, наследственного и патофизиологического статуса больного; дли-

22

тельный курс лечения; детский или старческий возраст; беременность; полипрагмазия. Рассмотрим некоторые из них.

Комбинированная лекарственная терапия.

Одновременный прием нескольких лекарств, как выписанных врачом, так и безрецептурных, приводит к повышенному риску развития побочных реакций. Количество и тяжесть таких реакций возрастает непропорционально количеству принимаемых средств.

Употребление алкоголя.

Данный факт увеличивает риск возникновения побочных реакций, ведь алкоголь потенцирует развитие лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам, транквилизаторам, антидепрессантам, снотворным. Этиловый спирт усиливает гепатотоксичность фторотана, парацетамола. Одновременный прием алкоголя и нитроглицерина может вызвать ортостатический коллапс. Длительное употребление алкоголя может стать причиной лекарственной толерантности (к противодиабетическим и противосудорожным средствам, диуретикам, препаратам наперстянки).

Возраст.

Младенцы и маленькие дети особенно страдают от побочных реакций, потому что их способность к метаболизму лекарственных веществ развита слабо. Например, новорожденные не могут полноценно метаболизировать и выводить антибиотик левомицетин, поэтому пациенты, которым это лекарство все же назначено, подвергаются риску развития «синдрома серого младенца» — опасной и нередко смертельной реакции. Антибиотик тетрациклин способен необратимо изменять цвет зубной эмали, если его прописывают младенцам и маленьким детям в период формирования зубов (примерно в возрасте до 7 лет). У детей младше 15 лет возможно развитие синдрома Рея, если при гриппе, ОРВИ или ветряной оспе они получают аспирин или другое нестероидное противовоспалительное средство (НПВС).

У пожилых людей также отмечен высокий риск развития побочных реакций на ЛС прежде всего потому, что они, как правило, страдают несколькими заболеваниями одновременно и принимают сразу несколько разных препаратов. Некоторые пожилые люди испытывают затруднения при выполнении инструкций врача по приему лекарств. Функции почек и способность выводить медикаменты из организма с возрастом снижаются. Эти проблемы еще больше усугубляются неправильным питанием и обезвоживанием организма.

23

Беременность.

Некоторые лекарства вредят нормальному развитию плода, поэтому беременным женщинам лучше не пользоваться ими, особенно в течение первых трех месяцев беременности. Врач должен контролировать применение любого лекарственного препарата на протяжении всей беременности. Такие вещества, как алкоголь, НПВС, никотин и наркотики (например, кокаин, метадон), также угрожают здоровью плода. Выделяют несколько классов опасности ЛС относительно приема беременными (A, B, C, D, X). Если в случае класса А речь идет о препаратах, которые могут применяться под контролем врача в течение беременности (препараты железа, поливитамины), то класс Х уже предполагает грубое тератогенное действие и возможное прерывание беременности (мерказолил).

ОПАСНОСТЬ ПЕРЕДОЗИРОВКИ

Передозировкой ЛС называют тяжелую, опасную для здоровья и даже смертельную токсическую реакцию на случайный прием избыточной дозы лекарства (из-за ошибки врача, фармацевта или самого пациента) или намеренный прием избыточной дозы лекарства (убийство или самоубийство).

При выборе одного из двух одинаково эффективных препаратов врачи часто предпочитают то, которое при передозировке менее токсично. Так, если пациенту необходимо седативное (успокаивающее) средство, транквилизатор или снотворное средство, ему обычно назначают бензодиазепины, в частности диазепам и нитразепам, и реже барбитураты, например нембутал. Бензодиазепины не эффективнее, чем барбитураты, но они имеют большую широту терапевтического действия и намного реже вызывают тяжелую токсическую реакцию при случайной или намеренной передозировке. Более безопасные новые антидепрессанты, например флуоксетин (флуксонил, прозак) и пароксетин (паксил), в значительной степени заменили ранее применявшиеся и столь же эффективные препараты этой группы, такие как амитриптилин.

От передозировки лекарств нередко страдают дети. Большинство ярких цветных таблеток и капсул, которые привлекают внимание малышей, содержат взрослую дозу препарата. Все лекарства из домашней аптечки должны хранить-

24

ся в недосягаемом для детей месте. Желательно, чтобы ЛС, отпускаемые по рецепту врача, продавались в специальных контейнерах, содержимое которых недоступно для детей.

Контрольные вопросы

1.Что представляет собой побочный эффект?

2.Как проявляются легкие побочные реакции?

3.К какой степени проявления побочных реакций относятся расстройства

зрения?

4.Приводят ли проявления легких и умеренных побочных реакций к изменениям в режиме приема лекарственных средств?

5.Какие меры помощи необходимы пациенту с лекарственной анемией?

6.Возможен ли дальнейший прием лекарственных средств при проявлении фатальных побочных реакций?

7.На какие типы делятся побочные реакции по классификации ВОЗ?

8.Какие факторы предрасполагают к проявлению побочных эффектов?

9.Как влияет алкоголь на развитие лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам?

10.Почему маленькие дети часто страдают от проявлений побочных ре-

акций?

11.Как влияют особенности организма пожилых людей на проявления побочных реакций?

12.Увеличивается ли риск побочных эффектов лекарственных средств при беременности пациентки?

13.Какие факторы предрасполагают к передозировке лекарственных

средств?

25

4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,

ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ

ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Антиаритмические средства — группа препаратов для лечения аритмий.

Цели фармакотерапии аритмий:

1.Восстановление сердечного ритма.

2.Снижение симптомов аритмий.

3.Устранение осложнений аритмий.

4.Профилактика рецидива аритмий.

5.Повышение качества жизни пациента.

По В. Вилсону (в модификации Д. Харрисона) современные антиаритмические средства классифицируют так:

I класс. Мембраностабилизирующие препараты (блокаторы быстрых натриевых каналов).

Iа — удлиняющие реполяризацию (хинидин, прокаинамид, этмозин, аймалин).

Ib — укорачивающие реполяризацию (лидокаин, тримекаин, мексилетин). Iс — практически не влияющие на реполяризацию (пропафенон, мораци-

зин, этацизин, аллапинин).

II класс. Бета-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, надолол, бисопролол).

III класс. Средства, удлиняющие реполяризацию и действующие на калиевые каналы (амиодарон, соталол, бретилия тозилат, нибентан).

IV класс. Блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дил-

тиазем).

Также существует ряд препаратов, обладающих антиаритмическими свойствами, но относящихся к другим группам:

1.М-холиноблокаторы (атропин, препараты красавки) используют для увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) при брадикардиях, особенно связанных с вегетативной дисфункцией синусового узла.

2.Сердечные гликозиды (строфантин К) применяют для уменьшения ЧСС.

26

3.Электролиты (препараты калия, магния для парентерального и перорального применения).

4.Ингибиторы АПФ (аденозин-превращающий фермент) (каптоприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл, периндоприл) эффективны при желудочковых нарушениях ритма.

Федеральное руководство по использованию ЛС предлагает следующую классификацию (табл. 1).

Таблица 1

Классификация антиаритмических средств согласно Федеральному руководству

по использованию лекарственных средств

27

Тем не менее основной группой для лечения аритмий остаются препараты мембраностабилизаторов. Основной механизм действия — избирательная блокада натриевых каналов. Большинство ЛС I класса уменьшают скорость нарастания потенциала действия, не влияют на потенциал покоя, удлиняют рефрактерный период и подавляют аномальную активность эктопических очагов. Следует избегать комбинирования препаратов данного класса между собой.

Препараты II класса блокируют бета-адренорецепторы (механизм действия). Они угнетают автоматизм синусового узла, подавляют эктопические очаги в предсердиях, предсердно-желудочковом соединении и (в меньшей степени) в желудочках, снижают скорость проведения возбуждения, увеличивают соотношение между длительностью рефрактерного периода и сердечного цикла. Препараты этой группы угнетают проведение импульсов через предсердножелудочковое соединение. Многие β-адреноблокаторы оказывают мембраностабилизирующее действие, но лишь при достижении концентраций в крови, во много раз превышающих средние терапевтические. Это препараты выбора при аритмиях, провоцируемых высокими физическими нагрузками, в том числе и при гипертонической болезни.

Препараты III класса влияют на калиевые каналы. Они удлиняют потен-

циал действия и увеличивают рефрактерный период в предсердиях, желу-

дочках, пучке Гиса, волокнах Пуркинье. Кроме того, эти препараты оказывают антиадренергическое и мембраностабилизирующее действие. При назначении одновременно с блокаторами кальциевых каналов или β-адреноблокаторами могут вызвать атриовентрикулярную блокаду и угнетение сократимости.

Препараты IV класса снижают ток ионов кальция через медленные кальциевые каналы. Они угнетают автоматизм синусного узла и атриовентрику-

лярную проводимость.

Выбор антиаритмического средства основан на ряде принципов:

1.Учет эффективности препарата при данной форме аритмии.

2.Учет патогенеза аритмии (если возможно выделить механизм пато-

генеза).

3.Учет этиологии аритмии.

4.Учет сопутствующих диагнозов.

28

СОСУДОРАСШИРЯЮЩИЕ СРЕДСТВА

Средства, понижающие сосудистый тонус (сосудорасширяющие),

применяют для лечения ряда сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающихся патологически повышенным сосудистым тонусом (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность и т.д.).

Общепринятая классификация сосудорасширяющих средств:

•ганглиоблокаторы (пентамин, гигроний);

•симпатолитики (резерпин, орнид);

•альфа-адреноблокаторы (празозин);

•бета-адреноблокаторы (неселективные β-адреноблокаторы: анаприлин; селективные β1-адреноблокаторы: бисопролол);

•гибридные ά, β-адреноблокаторы (лабеталол).

3. Препараты миотропного действия (вазодилататоры):

•венозные вазодилататоры (органические нитраты и нитриты, сиднони-

мины);

•вазодилататоры смешанного действия (нитропруссид натрия);

•артериальные вазодилататоры (активаторы калиевых каналов, гидралазин);

•блокаторы медленных кальциевых каналов — антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, нифедипин).

4. ЛС, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы:

•ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл);

•антагонисты рецепторов первого типа ангиотензина II (лозартан, ирбесартан, валсатран).

Выбор наиболее эффективного и безопасного препарата или сочетаний препаратов в основном определяют следующие факторы:

1. Нозологическая форма заболевания.

2. Состояние основных функций миокарда.

3. Наличие сопутствующих заболеваний.

4. Частота возникновения и выраженность побочных эффектов.

5. Функциональное состояние органов выведения и метаболизма.

29

Например, существуют следующие особенности выбора наиболее востребованных средств (табл. 2 по В.В. Юшкову, Т.А. Юшковой).

Таблица 2

Некоторые особенности выбора сосудорасширяющих препаратов

(Юшков В.В., Юшкова Т.А., 2006)

30