Клиническая фармакология. Учебное пособие

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА

Предложенная в начале 1990-х гг. концепция доказательной медицины

(evidence-based medicine) подразумевает добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного. Подобный подход позволяет уменьшить количество врачебных ошибок, облегчить процесс принятия решения для практических врачей, администрации лечебных учреждений и юристов, а также снизить расходы на здравоохранение. Концепция доказательной медицины предлагает методы корректной экстраполяции данных рандомизированных клинических исследований для решения практических вопросов, связанных с лечением конкретного больного. При этом доказательная медицина — концепция или метод принятия решений, она не претендует, чтобы ее выводы полностью определяли выбор ЛС и другие аспекты лечебной работы.

Доказательная медицина призвана решать следующие важные вопросы:

1.Можно ли доверять результатам клинического исследования?

2.Каковы эти результаты, насколько они важны?

3.Можно ли использовать эти результаты для принятия решений при лечении конкретных больных?

Удобным механизмом, позволяющим специалисту оценить качество любого клинического исследования и достоверность полученных данных, служит предложенная в начале 1990-х гг. рейтинговая система оценки клинических исследований. Обычно выделяют 3–7 уровней доказательности, но основная международная классификация подразумевает четыре. При этом с возрастанием порядкового номера уровня качество клинического исследования снижается,

арезультаты представляются менее достоверными или имеющими лишь ориентировочное значение.

Уровень I (А) — хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования. К этому же уровню доказательности принято относить данные, по лученные в результате метаанализа нескольких рандомизированных контролируемых исследований.

Уровень II (В) — небольшие рандомизированные и контролируемые исследования (если статистически корректные результаты не получены из-за малого количества больных, включенных в исследование).

11

Уровень III (С) — исследования «случай — контроль», или когортные исследования (иногда их относят к уровню II).

Уровень IV (D) — сведения, содержащиеся в отчетах экспертных групп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III).

Результаты современных клинических исследований нельзя признать окончательными и абсолютно надежными. Однако другого методического подхода к сохранению жизни и здоровья пациента сегодня не существует.

ПОНЯТИЕ, ПРИНЦИПЫ И ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Фармакотерапия — один из основных методов консервативного лечения. Современная фармакотерапия представляет собой быстро развивающееся направление клинической медицины и разрабатывает научную систему применения ЛС. Фармакотерапия базируется в основном на клинической диагностике и клинической фармакологии. Научные принципы современной фармакотерапии формируются на основе фармакологии, патологической физиологии, биохимии, а также клинических дисциплин.

Принципы современной фармакотерапии:

1.Принцип минимизации фармакотерапии предполагает использование для достижения лечебного эффекта минимального количества ЛС, т.е. ограничение фармакотерапии лишь тем количеством и такой длительностью применения ЛС, без которых лечение либо невозможно (недостаточно эффективно), либо требует применения более опасных, чем фармакотерапия, методов лечения. Этот принцип подразумевает отказ от необоснованной полипрагмазии.

2.Принцип рациональности предполагает оптимальное соотношение эффективности и безопасности фармакотерапии, благодаря которому обеспечивается максимально возможный терапевтический эффект при наименьшем риске развития нежелательных эффектов. Концепция рационального использования лекарств была принята Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) на конференции в Найроби в 1985 г. Рациональное использование и экономическая доступность ЛС — наиболее важные факторы, определяющие эффективность системы здравоохранения страны.

3.Принцип экономной фармакотерапии применяют в случаях, когда возможность этиотропной или патогенетической терапии исключает (или

12

сводит к минимуму) необходимость применения симптоматических средств или ЛС, действующих на второстепенные звенья патогенеза.

4.Контролируемость фармакотерапии предусматривает непрерывный врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных результатов применения ЛС. Это позволяет своевременно внести коррективы в избранную тактику лечения (изменение дозы, пути введения ЛС, замена малоэффективного и (или) вызвавшего побочные эффекты препарата другим средством и т.д.).

5.Принцип индивидуализации фармакотерапии осуществим не всегда,

поэтому разработка научных предпосылок к его утверждению — одна из главных задач клинической фармакологии. Его реализация зависит от квалификации специалиста, обеспечения его полной и достоверной информацией о действии ЛС, а также наличия современных методов контроля функционального состояния органов и систем.

В настоящее время выделяют следующие виды фармакотерапии:

1.Этиотропная (устранение причины заболевания).

2.Патогенетическая (влияние на механизм развития заболевания).

3.Заместительная (компенсация недостатка в организме жизненно важных веществ).

4.Симптоматическая (устранение отдельных синдромов или симптомов заболевания).

5.Общеукрепляющая (восстановление нарушенных звеньев адаптационной системы организма).

6.Профилактическая (предупреждение развития острого процесса или обострения хронического).

7.Паллиативная (облегчение страданий неизлечимых пациентов).

8.Диагностическая (применение «тропных» гормонов с целью выяснения причин гипоили гиперфункции эндокринных желез).

РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Рациональная фармакотерапия конкретного пациента включает решение следующих задач:

•определение показаний к фармакотерапии и ее цели;

•выбор ЛС или комбинации ЛС;

•выбор путей и способов введения, а также форм выпуска ЛС;

13

•определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛС;

•коррекция режимов дозирования ЛС в процессе лечения;

•выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии;

•обоснование сроков и длительности фармакотерапии;

•определение показаний и технологии отмены ЛС.

Статистика нерационального назначения ЛС чудовищна. Так, только в США ежегодно 200 000 летальных случаев обусловлены неправильным применением лекарств. В России такая статистика практически не существует.

Причины нерационального использования ЛС:

•недостаток знаний, навыков или независимой информации у медицинского работника;

•неограниченный доступ к различным ЛС;

•чрезмерная загруженность медицинского персонала;

•неприемлемые методы продвижения медикаментов фармацевтическими компаниями и посредниками (агрессивная реклама, продажа под видом БАД).

Ошибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны с тем, что врач не учитывает, что развивающиеся изменения состояния пациента, ожидаемые от действия ЛС, не всегда являются следствием его фармакологического действия. Они могут быть вызваны также следующими факторами:

•психотерапевтическим действием (аналогичен эффекту плацебо);

•эффектом, вызванным другим ЛС (например, исчезновение желудочковых экстрасистол при применении антиангинального препарата, не обладающего противоаритмической активностью);

•самопроизвольным восстановлением нарушенной функции или ослаблением проявлений патологического процесса вследствие начавшегося выздоровления либо прекращения воздействия патогенных факторов.

Адекватная оценка связи признаков улучшения состояния пациента с действием ЛС позволяет своевременно отменить ненужные препараты или заменить их на более эффективные.

Показаниями к комплексной фармакотерапии может служить либо наличие

упациента двух и более разных патологических процессов, при каждом из которых необходимо лекарственное лечение, либо заболевание, при котором показана этиотропная, патогенетическая и (или) симптоматическая фармакотерапия.

14

Цели комбинированного применения ЛС — усиление терапевтического эффекта (при недостаточной эффективности одного препарата), снижение дозы препарата для ослабления его токсических или нежелательных эффектов либо нейтрализация нежелательного действия основного препарата (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).

Комбинированное применение ЛС также проводят в соответствии с вышеперечисленными общими принципами фармакотерапии на основании результатов изучения механизмов взаимодействия ЛС, анализа особенностей патогенеза заболевания и его проявлений у конкретного больного, оценки степени функциональных нарушений, наличия сопутствующих заболеваний, характера течения заболевания и т.д.

Контрольные вопросы

1.Какой раздел современной фармакологии занимается испытанием химических соединений относительно эффективности их использования?

2.Какие закономерности изучает клиническая фармакология?

3.Какие лекарственные средства перечислены в государственной фарма-

копее?

4.Что лежит в основе доказательной фармакотерапии?

5.Культуры каких клеток используют для экспериментов?

6.Какой этап клинических исследований наиболее тщательно контроли-

руется?

7.Можно ли испытывать цитотоксические препараты на здоровых людях?

8.Какова цель расширенных клинических исследований?

9.Какие цели преследует концепция доказательной медицины?

10.Какой механизм позволяет оценить качество клинических испытаний?

11.Что представляет собой мета-анализ?

12.На каком уровне клинических испытаний проводятся когортные исследования?

13.Что представляет собой принцип полипрагмазии?

15

14.Когда и кем была принята концепция рационального использования лекарственных средств?

15.Какие виды фармакотерапии применяются в настоящее время?

16.Какие задачи решает рациональная фармакотерапия?

17.В чем причины нерационального применения лекарственных средств?

18.Что представляет собой эффект плацебо?

19.Каковы цели комбинированного применения лекарственных средств?

16

2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Большинство ЛС назначают стандартно — так, как если бы они одинаково хорошо работали у всех пациентов. Но из-за разного возраста, состояния здоровья, конституции тела, половых и (это может быть решающим!) генетических различий и других факторов пациенты не всегда одинаково реагируют на фармакотерапию.

Фармакогенетика — раздел фармакологии, изучающий роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на действие ЛС. Предмет фармакогенетики — наследственные различия, выражающиеся в определенном фармакологическом ответе на ЛС. Сам термин был предложен Ф. Фогелем в 1959 г. Роль наследственности в формировании индивидуального ответа на действие ЛС была известна давно, однако понимание механизмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность фармакотерапии стало возможным лишь в связи с развитием методов молекулярной биологии и реализацией международной программы «Геном человека».

Любые спонтанные изменения (мутации) в генах, контролирующих синтез белков, участвующих в процессах фармакокинетики и (или) фармакодинамики ЛС, приводят к изменению фармакологического ответа. Подобные мутации могут, передаваясь из поколения в поколение, распространяться в популяции. Существование в популяции различных аллельных вариантов одного и того же гена называют генетическим полиморфизмом, а гены, для которых известен множественный аллелизм, — полиморфными маркерами. В последние два десятилетия методами ПЦР (полимеразной цепной реакции) стало воз-

можно выявление и диагностирование полиморфных маркеров у пациентов. Эти методы позволяют прогнозировать фармакологический ответ на ЛС и, следовательно, повысить эффективность и безопасность применения препарата, так как при выявлении соответствующего аллельного варианта необходима коррекция режима дозирования, пути введения или замена. В настоящее время в развитых странах разрабатывают и внедряют генетические микрочипы, позволяющие выявлять одновременно целые серии мутантных аллелей, ответственных за изменение фармакологического ответа. Разработка и внедрение подобных методов — основная задача нового направления клинической фарма-

кологии — фармакогеномики.

17

В фармакогеномных исследованиях используют метод полногеномного поиска ассоциаций. В таких исследованиях с помощью ДНК-микрочипов идентифицируют огромное количество снипов у людей в исследуемой и контрольной группах. Потом полученные результаты сравнивают, выявляя достоверную корреляцию между генетическими вариациями и реакциями на лекарственный препарат или целую группу, сходную по химической структуре. Снип представляет собой отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид (A, T, G или C) в геноме (или в другой сравниваемой последовательности) представителей одного вида (в данном случае людей) или между гомологичными участками гомологичных хромосом.

Для персонализации фармакотерапии с учетом наследственности требуется знание молекулярно-генетических различий между пациентами и их группами, знания об изменениях фрагментов ДНК, кодирующих белки, взаимодействующие с молекулами лекарств.

Генетические факторы оказывают влияние на все этапы фармакокинетики ЛС. Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм ферментов метаболизма ЛС, характерный для ферментов как фазы I (например, изоферментов цитохрома Р450, дигидропиримидин дигидрогеназы, бутирилхолинэстеразы), так и фазы II (N-ацетилтрансферазы, тиопурин S-метил- трансферазы, эпоксид гидролазы и др.) метаболизма ЛС. Он обусловлен мутациями в генах ферментов, метаболизирующих ЛС, что приводит к синтезу ферментов с измененной активностью. В результате скорость метаболизма ЛС уменьшается или увеличивается. В зависимости от скорости метаболизма ЛС

впопуляции населения выделяют следующие группы:

1.Активные метаболизаторы — индивиды, у которых активность ферментов, участвующих в метаболизме ЛС, никак не изменена (большинство населения).

2.Медленные метаболизаторы — носители мутаций гена того или иного фермента метаболизма ЛС, приводящих либо к синтезу дефектного (с низкой активностью) фермента, либо к полному прекращению его синтеза. Это приводит к кумуляции ЛС в организме, поэтому пациентам этой группы ЛС следует назначать в меньшей дозе.

3.Сверхактивные метаболизаторы — носители мутаций гена того или иного фермента метаболизма, приводящих к синтезу фермента с высокой активностью, что способствует более выраженному снижению концентрации ЛС

18

в крови. Следовательно, для пациентов этой группы назначаемая доза ЛС должна быть выше средней терапевтической.

Пример генетического полиморфизма: генетический полиморфизм изо-

фермента цитохрома Р450 2С19 (CYP2C19). CYP2C19 участвует в метаболизме имипрамина, диазепама, барбитуратов, вальпроевой кислоты, противомалярийных препаратов. Медленные метаболизаторы по CYP2C19 являются носителями более 10 мутантных аллелей. Применение у этих лиц ЛС — субстратов CYP2C19 приводит к более частому возникновению нежелательных лекарственных реакций (особенно при применении препаратов с малой терапевтической широтой). Или же это способствует резкому снижению эффективности (например, противомалярийного препарата гидроксихлорохина, так как он превращается в активную форму при участии CYP2C19).

К задачам клинической фармакогенетики относят изучение изменений фармакологического ответа при наследственных заболеваниях (например, пор-

фирии, врожденной метгемоглобинемии).

Порфирия — наследственные дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе гема. В результате повышения активности фермента синтетазы δ-аминолевулиновой кислоты происходит избыточная продукция δ-амино- левулиновой кислоты и порфобилиногена. Различают несколько типов порфирий, наследуемых по аутосомно-доминантному типу. При обострении заболевания развиваются резкие боли в животе, психические нарушения, судорожные припадки. Некоторые ЛС способны провоцировать обострение порфирий, предположительно вызывая повышение активности синтетазы δ-аминолеву- линовой кислоты. Поэтому фармакотерапию больных порфирией следует проводить с особой осторожностью.

Причиной наследственной метгемоглобинемии может быть либо аномалия молекулы гемоглобина (наследуется по аутосомно-доминантному типу), либо снижение активности фермента диафоразы I, участвующей в окислении гемоглобина (наследуется по аутосомно-рецессивному типу). В крови резко повышается содержание метгемоглобина. Применение, даже в терапевтических дозах, некоторых ЛС (например, фенацетина, сульфаниламидов) у таких больных может привести к еще большему увеличению содержания метгемоглобина и необходимости лекарственной терапии этого осложнения (назначения метиленового синего, аскорбиновой кислоты). Поэтому больным с наследственной метгемоглобинемией следует избегать назначения ЛС, способных вызывать повышение содержания метгемоглобина.

19

При наследственных желтухах нарушена биотрансформация некоторых препаратов (кортизон), которые превращаются в глюкурониды и кумулируют в организме. Дозы таких препаратов должны быть снижены, поскольку возможно развитие отравления. Некоторые ЛС (фенобарбитал) повышают активность печеночных ферментов и с успехом используются для лечения наследственных негемолитических желтух.

Контрольные вопросы

1.Какие вопросы изучает фармакогенетика?

2.Чем отличается от фармакогенетики другая наука, фармакогеномика?

3.Что такое снип?

4.К каким последствиям приводят спонтанные мутации в генах?

5.Как называется группа лиц, у которых активность ферментов понижена?

6.Что такое порфирия?

7.К чему приводит наследственная метгемоглобинемия?

8.Как влияет фенобарбитал на активность печеночных ферментов?

20