Клиническая фармакология и фармакотерапия антимикробных и противовоспалительных средств в пародонтологии
.pdf41
Спектр действия
Линкозамиды обладают узким спектром действия. К ним чувствительны
1.Г«+» кокки:стафилококки, кроме метициллинорезистентных; различные стрептококки (кроме энтерококков);
2.Г«-» анаэробные бактерии — возбудители инфекций полости рта: Bacteroides spp., Bacteroides forsythus, Prevotella melaninogenica; Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas endodontalis, Fusobacterium spp.);
3.Г«+» анаэробные микроорганизмы: Propinibacterium spp, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.;
4.Микоплазмы
Клиндамицин в 8-10 раз активнее линкомицина в отношении Г«+» аэробных и анаэробных кокков, бактероидов, фузобактерий [РЛС; Хабриев].
На большинство Г«-» палочек (в том числе и на анаэробную палочку Actinobacillus actinomycetemomitans), а также на грибы, вирусы и простейшие не действуют. Отмечена перекрестная резистентность возбудителей к клиндамицину и линкомицину.
Особенности фармакокинетики
Линкозамиды кислотоустойчивы, после приема внутрь быстро всасываются в ЖКТ, причем клиндамицин (полусинтетический аналог линкомицина) всасывается значительно лучше (биодоступность – 90%, не зависит от приема пищи, в отличие от линкомицина, биодоступность которого составляет около 30%).
Линкозамиды обладают выраженным свойством остеотропности. Линкомицин и клиндамицин накапливаются в костной ткани, особенно в очагах деструкции, благодаря чему высокоэффективны при лечении инфекционных поражений костей. Эти препараты создают достаточно высокую концентрацию в десневой жидкости. В связи с этим линкозамиды широко используются в стоматологии. Однако по степени тканевого накопления линкомицин уступает клиндамицину. В костной ткани их концентрация по отношению к концентрации в сыворотке крови достигает 15-25% у линкомицина и 40% у клиндамицина.
42
Эти препараты проникают в полиморфно-ядерные лейкоциты. Коэффициент проникновения (внутриклеточная/сывороточная концентрация) составляет 1,8 и 11,1 для линкомицина и клиндамицина фосфата соответственно (клиндамицина гидрохлорид в фагоцитах не накапливается).
Линкозамиды создают в фагоцитирующих клетках устойчивое равновесие между внеклеточной и внутриклеточной концентрациями. Обратный эффлюкс антибиотиков увеличивается при снижении его концентрации вне клетки, при этом остаточная концентрация клиндамицина достаточна для подавления роста чувствительных микроорганизмов.
Показания для применения
•остеомиелиты, альвеолиты
•воспалительные поражения тканей пародонта, особенно при абсцедирующих формах (кроме юношеского пародонтита)
•профилактика инфекционных осложнений перед проведением пародонтологических операций
Способ применения
Линкомицин назначают внутрь по 0,25-0,5 г 3-4 раза в сутки за 1 -2 часа до еды или через 2 часа после еды. Длительность лечения 7—14 дней, при остеомиелите - 3 недели и более.
Клиндамицин назначают внутрь по 150-450 мг препарата 4 раза в сутки. Продолжительность курса лечения составляет 10-14 дней.
Побочное действие
Тошнота, рвота, диарея, боли в животе.
Редко отмечается угнетение кроветворения: нейтропения (может проявляться болями в горле и лихорадкой), тромбоцитопения (может проявляться необычными кровотечениями или кровоизлияниями),
Редко аллергические реакции (в виде сыпи, покраснения кожи, зуда).
43
При длительном применении препаратов возможно развитие вторичной кандидамикозной инфекции.
Наиболее опасным осложнением, которое может развиться в результате длительного лечения клиндамицином в высоких дозах, является псевдомембранозный колит.
В случае местного применения возможно раздражающее действие и контактный дерматит.
Противопоказания
Выраженные нарушения функции печени и почек, беременность, лактация (препараты проникают в грудное молоко и через плаценту), индивидуальная непереносимость клиндамицина и линкомицина.
С осторожностью применяют у больных с заболеваниями ЖКТ в анамнезе (противопоказаны при наличии в анамнезе неспецифического язвенного колита, энтерита, колита, связанного с применением антибиотиков).
У больных с почечно-печеночной недостаточностью при необходимости возможно парентеральное применение линкомицина в суточной дозе до 1,8 г с интервалом 12 часов.
Взаимодействие с другими препаратами
Линкозамиды хорошо сочетаются с аминогликозидами, метронидазолом, что приводит к расширению спектра. Антагонисты с макролидами и хлорамфениколом (левомицетином).
Информация для пациентов
Линкомицин принимают за 1 час до еды.
Тетрациклины
Из группы тетрациклинов в пародонтологии применяют препараты: доксицик-
лин, метацтклин, тетрациклин.
44
Механизм действия
Тетрациклины оказывают бактериостатическое действие. Они проникают в микроорганизмы путем пассивной диффузии и частично за счет процесса активного транспорта, требующего энергетического обеспечения. Внутри клетки тетрациклины обратимо связываются с рецепторами 30-S –субъединицы бактериальной рибосомы, блокируя связывание аминоацил-тРНК с акцепторным участком рибосомальноматричного комплекса (см.рис.4.). Это предотвращает включение новых аминокислот в строящуюся пептидную цепь и нарушает процесс синтеза белка. Избирательность действия в отношении синтеза белка микроорганизмами объясняется низкой способностью клеток млекопитающих концентрировать тетрациклины.
Эффективность препаратов из группы тетрациклинов при лечении воспалительных заболеваний пародонта может быть связана не только с их антибактериальным действием, но и с рядом дополнительных свойств. Тетрациклины ингибируют коллагеназу, проявляют противовоспалительное действие, ингибируют костную резорбцию, а также стимулируют фиксацию фибробластов на поверхности корневого дентина, что способствует регенерации тканей пародонта.
Спектр действия
Тетрациклины – препараты с широким противомикробным спектром, однако в процессе их многолетнего использования большое количество бактерий приобрело резистентность.
1.Среди Г«+» кокков наиболее чувствительный пневмококк. В то же время устойчивы более 50% штаммов S. рyogenes, более 70% нозокомиальных штаммов стафилококков и подавляющее большинство энтерококков.
2.Из Г«-» кокков наиболее чувствительны менингококки, гонококки.
3.Действуют на Г«+» и Г«-» палочки – листерии, гемофильную палочку, йерсинии, бруцеллы. Большинство штаммов кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, клебсиелл выработали вторичную резистентность.
4.Тетрациклины активны в отношении спирохет, лептоспир, боррелий, риккетсий, хламидий, микоплазм, актиномицетов, Peptostreptococcus spp.,
45
Actinobacillus actinomycetemcomitans, Fusobacterium spp., некоторых про-
стейших.
Большинство штаммов Bacteroides spp. устойчивы к действию тетрациклинов.
Особенности фармакокинетики
При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем всасывание доксициклина приближается к 100%, а метациклина и тетрациклина соответственно – 6065% и 75%. Биодоступность доксициклина не меняется, а тетрациклина уменьшается в 2 раза под влиянием пищи.
Максимальные концентрации препаратов в сыворотке крови создаются через 1-3 часа после приема внутрь.
Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, в том числе в костной и зубной ткани, тканях пародонта, причем доксициклин и метациклин создают более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин.
Основное преимущество тетрациклиновых антибиотиков состоит в том, что эти препараты обеспечивают концентрацию в десневой жидкости в 5-7 раз превышающую таковую в сыворотке крови. Кроме того, при использовании тетрациклиновых антибиотиков создается равновесие между неспецифической адсорбцией препарата на поверхности корня и специфическим связыванием его рецепторами бактерий бляшки зубного налета. Этим обеспечивается депонирование данного антибиотика: при понижении его концентрации в ПК препарат поступает туда "автоматически".
Доксициклин имеет в 2-3 раза более длительный Т1/2 по сравнению с тетрациклином. При приеме внутрь доксициклина терапевтическая концентрация в плазме сохраняется в течение 24 ч, благодаря этому его можно принимать только один раз в день.
В связи с фармакокинетическими особенностями в настоящее время для системного применения предпочтение отдают доксициклину и метациклину. Тетрациклин чаще используют местно.
Показания для применения
46
Тетрациклины является препаратами первого выбора при антибиотикотерапии заболеваний пародонта.
Особенно эффективно назначение тетрациклинов при юношеском пародонтите. При пародонтите взрослых результат зависит от чувствительности микрофлоры.
У 80% пациентов с быстро прогрессирующим пародонтитом (БПП) чувствительность микрофлоры ко многим антибиотикам снижена. В то же время у 60% пациентов с БПП сохраняется чувствительность микрофлоры к тетрациклиновым антибиотикам.
По литературным данным, тетрациклины эффективны в отношении наиболее активных пародонтопатогенов. При системном назначении тетрациклинов у больных с ранней стадией поражения пародонта отмечается уменьшение ПК, происходит восстановление зубодесневого прикрепления.
Применяют тетрациклины также при гнойных инфекциях мягких тканей, одонтогенной инфекции, остеомиелите и других инфекциях, вызываемых чувствительными к препарату микроорганизмами.
Способ применения
Доксициклин в 1 -й день назначают внутрь по 0,1 г 2 раза в сутки, последующие суточные дозы составляют 0,1 г 1 раз в сутки. Курс лечения от 7 до 14 дней.
Метациклин по 0,3 г 3 раза в сутки. Курс 7–10 дней.
Побочное действие. При использовании тетрациклинов возможны диспепсические явления, токсическое поражение печени; повышение внутричерепного давления; фотосенсибилизация кожи, кандидоз различной локализации.
Применение тетрациклинов у детей приводит к нарушению образования костной ткани, замедлению линейного роста костей. Назначение тетрациклинов в период развития зубов может необратимо изменить окраску эмали, развиваются «тетрациклиновые зубы».
Противопоказания
47
Тетрациклины не применяют при беременности, в детском возрасте до 12 лет, при повышенной чувствительности к тетрациклинам, тяжелой патологии печени и почек.
Взаимодействие с другими препаратами
Антациды, содержащие соли алюминия, висмута, магния, соду, а также препараты железа могут уменьшать всасывание тетрациклинов.
Для расширения спектра действия можно сочетать с метронидазолом.
Информация для пациентов
Принимать обязательно натощак за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.
Левомицетин
Левомицетин – синтетическое антибиотик, идентичный естественному антибиотику хлорамфениколу, продуцируемому специальным грибком.
Механизм действия
Связываясь с 50-S-субъединицей рибосом, блокирует процесс транспептидирования и нарушает синтез белков микробных клеток (Рис. 4). Фармакологический эффект - бактериостатический. В высоких концентрациях обладает бактерицидным эффектом в отношении некоторых микробов.
Спектр противомикробной активности
Левомицетин обладает широким спектром антимикробной активности, но в процессе многолетнего использования многие бактерии приобрели устойчивость.
Левомицетин эффективен в отношении Г«+» и Г«-» бактерий: пневмококки, менингококки, H.influenzae, E.coli, сальмонеллы, шигеллы, возбудители дифтерии, коклюша, сибирской язвы, бруцеллеза, чумы, спирохеты.
Он действует на анаэробные Г«-» палочки - Bacteroides spp. (включая Prevotella melaninogenica, Bacteroides forsythus, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas endodontalis), Fusobacterium spp., анаэробные Г«+» палочки Propinibacterium spp., Eubacter spp., Actinomyces spp.
48
Фармакокинетика
Левомицетин при пероральном приеме хорошо всасывается, причем пища не влияет на биодоступность. Максимальная концентрация в сыворотке крови после приема внутрь достигается через 1-3 ч, при внутривенном введении - через 1-1,5 ч.
Хорошо распределяется в органах и тканях, однако в десневой жидкости создает умеренную концентрацию. Данных по концентрации левомицетина в костной ткани нет.
При проведении системной антибактериальной терапии в пародонтологии относится к препаратам группы резерва.
Побочные эффекты
•Гематотоксичность: обратимая ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия;
•Гепатотоксичность
•Нейротоксичность: поражение зрительного нерва, периферические полинейропатии
•Диспепсические расстройства
Противопоказания
Аллергическая реакция на левомицетин, беременность, кормление грудью.
Лекарственное взаимодействие
Не рекомендуется одновременное применение левомицетина с макролидами и линкозамидами ввиду их антагонизма.
Фторхинолоны
Представители группы:
1. Фторхинолоны первого поколения
Офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин
2. Фторхинолоны второго поколения
Левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин
Механизм действия
49
Фторхинолоны обладают уникальным механизмом бактерицидного действия. Они ингибируют бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа) - фермент, участвующий в процессе репликации ДНК микробов. ДНК-гираза обеспечивает разрыв связей в молекуле ДНК с образованием свободных концов; раскручивание нитей ДНК для считывания информации; сшивку разрезанных концов ДНК и окончательную ее «укладку» (топологию) в хромосоме.
Крайне важно, что ДНК-гираза у бактерий (прокариотов) принципиально отличается от ДНК-гиразы эукариотов (клеток человека). Именно это объясняет очень высокую избирательность действия фторхинолонов против микроорганизмов.
Кроме того, обнаружена способность у фторхинолонов блокировать работу и топоизомеразы IV-фермента, обеспечивающего синтез белков SOS -системы, защищающих микробную клетку от воздействия на нее неблагоприятных факторов внешней среды; образование филаментных форм палочковидных бактерий, что является обязательным условием деления клеток.
Блокада этих ферментов приводит к нарушению репликации ДНК и гибели микробной клетки.
Поскольку топоизомеразы выполняют несколько различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для фторхинолонов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный фторхинолон проявляет наибольшее сродство.
УГ«-» бактерий наибольшее сродство фторхинолоны проявляют к ДНК-гиразе, благодаря чему именно этот фермент является первичной мишенью их действия.
УГ«+» бактерий для большинства фторхинолонов основной (первичной) мишенью действия является топоизомераза IV. Моксифлоксацин обладает приблизительно одинаковым сродством к обоим ферментам.
Спектр действия
Фторхинолоны являются препаратами широкого антимикробного спектра. Ф. первого поколения обладают высокой активностью в отношении большинства Г«-» бакте-
50
рий, меньшей активностью в отношении Г«+» бактерий. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки. Во многих случаях препараты проявляют активность в отношении множественно-резистентных штаммов микроорганизмов.
Высокочувствительными к фторхинолонам является большинство штаммов
Neisseria spp., Haemophilus spp., M. catarrhalis, E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., Acinetobacter spp, Klebsiella spp., Proteus spp., Providencia spp., Bordetella spp., Enterobacter spp., Legionella spp., Yersinia spp., Serratia spp., Campylobacter spp., Staphylococcus spp. (включая штаммы, устойчивые к метициллину), некоторые штаммы
Clostridium (C. perfringens).
Фторхинолоны проявляют хорошую активность в отношении атипичных микробов: хламидий, микоплазм, легионелл.
Фторхинолоны (кроме норфлоксацина и пефлоксацина) активны в отношении анаэробных стрептококков (пептококки, пептострептококки), примерно 80-87% штаммов этих бактерий умеренно чувствительны к ципрофлоксацину. Непостоянную умеренную чувствительность к ципрофлоксацину проявляют такие представители семей-
ства бактероидов, как Prevotella spp., Porphyromonas spp.
Особый интерес представляет активность фторхинолонов в отношении
Actinobacillus actinomycetemcomitans, так МПК90 ципрофлоксацина составляет 0,5 мг/л (Табл.2).
Грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших устойчивы к действию фторхинолонов.
Фторхинолоны второго поколения сохраняют высокую активность против Г«-» микрофлоры, одновременно с этим проявляют высокую эффективность в отношении Г«+» кокков. Они более активны, чем препараты первого поколения против внутриклеточных возбудителей и анаэробных бактерий. Наибольшая активность в отноше-
нии анаэробной микрофлоры (Actinobacillus аctinomycetemcomitans, Bacteroides, Fusobacterium, Prevotella, Peptostreptococcus) определяется у моксифлоксацина (см.
таб.4).
Таблица 4 Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МИК90, мг/л)* в отношении клинических штаммов анаэробных бактерий