Клиническая фармакология и фармакотерапия антимикробных и противовоспалительных средств в пародонтологии

31

Г«-» микроорганизмов β-лактамазы локализуются в периплазматическом пространстве, у Г«+» они свободно диффундируют в окружающую среду.

Таким образом, индивидуальные свойства отдельных β-лактамных антибиотиков определяются их аффинностью к ПСБ, способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов и устойчивостью к гидролизу β -лактамазами.

Бактерицидное действие β-лактамных антибиотиков развивается только в период размножения бактерий, когда наблюдается активный синтез белка клеточной стенки. Завершение процесса формирования структуры клеточной стенки уменьшает их антимикробную активность.

Рис. 3. Механизм действия β-лактамных антибиотиков

Пенициллины

Выделяют следующие группы пенициллинов:

33

Однако аминопенициллины мало эффективны в отношении Actinobacillus actinomycetemcomitans.

Особенности фармакокинетики

Ампициллин применяют парентерально и внутрь, амоксициллин - только внутрь. Ампициллин имеет невысокую биодоступность при приеме внутрь (20-40%), в связи с чем в крови и тканях создаются не очень высокие концентрации. Кроме того, прием пищи существенно уменьшает всасывание ампициллина. Амоксициллин лучше всасывается (биодоступность составляет 70-80 %) независимо от приема пищи, в крови и тканях создаются более высокие и стабильные концентрации. Лекарственная форма амоксициллина в виде флемоксина солютаба имеет биодоступность более 90%. Такая высокая биоусвояемость сокращает до минимума время контакта препарата со слизистой оболочкой кишечника, следовательно, реже появляются диспепсические расстройства и в несколько раз уменьшает нагрузку на микрофлору желудочнокишечного тракта, что уменьшает опасность возникновения дисбактериоза.

Амоксициллин медленнее выводится из организма, поэтому требует более редкого дозирования (каждые 8 ч) по сравнению с ампициллином (каждые 6 ч). В связи с указанными преимуществами при назначении препарата внутрь для лечения пародонтита предпочтительнее использовать амоксициллин.

Аминопенициллины хорошо проникают в ткани и жидкости организма, в том числе костную ткань и десневую жидкость.

В последнее время многие микроорганизмы, в том числе и пародонтопатогены приобрели устойчивость к аминопенициллинам. Поэтому более целесообразно применять комбинацию антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз: амоксициллин+клавулановая кислота, ампициллин+сульбактам.

Показания для применения

•острые и хронические пародонтиты

•дентоальвеолярные абсцессы

•другие гнойно-воспалительные процессы в челюстно-лицевой области

34

Амоксиклав (амоксициллин+клавуланат) является одним из препаратов первого выбора при системной антибиотикотерапии заболеваний пародонта. Амоксиклав используют перед хирургическими стоматологическими вмешательствами в качестве профилактики бактериального эндокардита.

Амоксиклав может быть альтернативой клиндамицину.

Способ применения

Амоксициллин+клавуланат по 250-500 мг 3 раза в сутки в пересчете на амоксициллин в течение 5-7 дней.

Побочное действие

Встречаемость побочных эффектов составляет в среднем 0,5-2%. В основном отмечаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, тошнота и рвота, диарея (чаще при использовании клавуланата). В связи с широким спектром действия возможно развитие кандидоза.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Возможна перекрестная аллергия с пенициллиновыми и цефалоспориновыми антибиотиками.

Взаимодействие с другими препаратами

Пероральные пенициллины могут снижать эффективность пероральных контрацептивов за счет нарушения энтерогепатической циркуляции эстрогенов.

Информация для пациентов

Амоксициллин и амоксициллин/клавуланат можно принимать независимо от приема пищи.

Цефалоспорины

Выделяют четыре поколения цефалоспоринов:

Таблица 3

Классификация цефалоспоринов

ПОКОЛЕНИЯ

35

Антибиотики группы цефалоспоринов имеют достаточно широкое применение в стоматологической практике, особенно при лечении тяжелых воспалительных процессов челюстно-лицевой области. Это определяется широким диапазоном антибактериальной активности у разных поколений препаратов: протвостафилококковая активность цефалоспоринов второго поколения; противоанаэробная (Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp., Veillonella spp.) - у третьего, четвертого. Однако при лечении воспалительных заболеваний пародонта эта группа препаратов не является средством первого выбора.

Карбапенемы

Вклинической практике сейчас применяют имипенем и меропенем. Имипенем

ворганизме разрушается ферментом – почечной дегидропептидазой-I, поэтому он применяется только в комбинации с циластатином.

Карбапенемы имеют чрезвычайно широкий спектр противомикробной активности, включая все основные клинически значимые штаммы Г«+» и Г«-» аэробных, фа- культативно-анаэробных и многих анаэробных бактерий. Условно считается, что по спектру антибактериальной активности один карбапенем соответствует комбинации «цефалоспорин-аминогликозид-метронидазол». Препараты этой группы обладают выраженной стабильностью к действию β-лактамаз тех бактерий, которые устойчивы ко всем цефалоспоринам и аминогликозидам. Их антианаэробная активность чрезвычайно высока: они активны в отношении всех клинически значимых анаэробных возбудителей, включая «проблемные», множественно устойчивые (в том числе к клиндамицину) возбудители.

36

Как и все другие β-лактамные антибиотики, карбапенемы неактивны в отношении метициллин-резистентных стафилококков и некоторых штаммов энтерококков, с другими β-лактамами проявляют антагонизм.

Карбапенемы – препараты для лечения тяжелых инфекций самой различной локализации и сепсиса, в том числе у больных высокого риска. В стоматологии являются препаратами резерва. Применяются в качестве первоочередного средства эмпирической терапии у больных реанимационных блоков. Они показаны при тяжелой смешанной аэробно-анаэробной инфекции.

Макролиды

Макролиды в основе своей молекулы содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце макролиды делятся на:

14-членные: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин (рулид), кларитромицин (клацид);

15-членные: азитромицин (сумамед); 16-членные: спирамицин (ровамицин), мидекамицин (макропен).

При воспалительных заболеваниях пародонта чаще применяют азитромицин,

мидекамицин (макропен), рокситромицин (рулид), кларитромицин (клацид).

Общие свойства макролидов

1)имеют широкий спектр действия в отношении анаэробной флоры, внутриклеточных форм бактерий и хламидий;

2)создают высокие концентрации в тканях (в десятки раз превышающие уровни в сыворотке крови);

37

3)имеют постантибиотический эффект (длительное сохранение МПК антибиотика в тканях и сыворотке крови после прекращения приема препарата – до 5 суток у азитромицина);

4)имеют низкую токсичность, отсутствие иммуносупрессивного действия;

5)обладают противовоспалительными, антиоксидантными и иммуномодули-

рующими свойствами.

Механизм действия

Макролиды обратимо связываются с доменом каталитического пептидилтрансферазного центра 50S субъединицы рибосом (Рис. 4). В результате этого нарушается процесс транслокации, что приводит к преждевременному отщеплению растущей полипептидной цепочки и нарушению сборки белковой молекулы. В результате угнетается рост и размножение бактерий. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие на микроорганизмы, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на некоторые виды бактерий.

Рис. 4 Механизм действия бактериостатических антибиотиков

Спектр действия

1.В спектр действия макролидов входят Г«+» кокки (различные стрептокок-

ки, в том числе групп C, F и G, S. pyogenes, S. agalactiae, S. mitis, S. saun-

38

guis, S. viridans, S. pneumonia; золотистый стафилококк и другие стафилококки);

2.Г«-» бактерии (Moraxella catarrhalis, легионеллы, кампилобактер, нейссерии, спирохеты);

3.Некоторые анаэробные микроорганизмы (Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp. и др.);

4.Хламидии трахомы, микоплазмы и уреаплазмы и др.

K препаратам устойчивы: энтеробактерии, псевдомонады, ацинетобактер. Наиболее широким спектром активности по отношению к анаэробным микроор-

ганизмам и стрептококкам обладает азитромицин. Менее активны мидекамицин и рокситромицин. Макролиды активны в отношении микроорганизмов, устойчивых к пенициллину и другим антибиотикам. Могут применяться при аллергии к пенициллинам.

Макролидные антибиотики проявляют неоднозначную активность в отношении

Actinobacillus actinomycetemcomitans. Так МПК азитромицина к данному виду состав-

ляет 3 мг/л, а к рокситромицину выявляется большое количество резистентных штаммов (Muller H. P. et al., 2002). Это обстоятельство в ряде случаев ограничивает применение препараторов данной группы в лечении ювенильных и быстропрогрессирующих форм пародонтита.

Неантибактериальная активность макролидов

В экспериментальных и клинических исследованиях были получены данные, свидетельствующие о наличие у макролидов антиоксидантного, иммуномодулирующего и умеренного противовоспалительного действия.

Макролиды стимулируют хемотаксис нейтрофилов, повышают активность фагоцитоза, что является существенным моментом при лечении больных, имеющих изменения со стороны иммунной системы. Рокситромицин и кларитромицин уменьшают выработку провоспалительных цитокинов.

Одним из механизмов противовоспалительного действия может быть увеличение эндогенной продукции ГКС. Это явление наблюдается на фоне применения кларитромицина, рокситромицина и азитромицина. Кларитромицин, рокситромицин и азитро-

39

мицин снижают концентрацию иммунных комплексов и ослабляют реакцию Аг-Ат. Способность ингибировать окислительный «взрыв» обнаружена у рокситромицина.

Особенности фармакокинетики

Макролиды относятся к тканевым антибиотикам. За исключением эритромицина и олеанодомицина, они создают высокие концентрации в различных тканях и органах, в том числе в десневой жидкости и ПК, особенно при воспалении.

Макролиды способны накапливаться в фагоцитирующих клетках, где их концентрация может быть в 13-20 раз выше, чем во внеклеточной жидкости. Захват макролидов макрофагами способствует транспорту антибиотиков в очаг инфекции.

Время сохранения терапевтической концентрации для рокситромицина, кларитромицина, мидекамицина составляет 8-12 часов. Азитромицин - представитель новой подгруппы макролидных антибиотиков-азалидов для приема внутрь - имеет длительный период полувыведения до 55 часов (Страчунский Л.С. и др., 2000), за счет чего может применяться один раз в день в течение короткого периода времени. Терапевтические концентрации сохраняются до 5-7 дней после приема последней дозы препарата.

Показания к примененинию

•острая одонтогенная инфекция (с подтверждённой клинической и микробиологической эффективностью): периодонтиты, перикорониты, периоститы, а также при других гнойно-воспалительных заболеваниях ЧЛО;

•заболевания пародонта в стадии обострения.

Способ применения

Азитромицин принимают 1 раз в день по 500 мг в 1- й день, затем — по 250 мг со 2- го по 5- й день; при острых одонтогенных инфекциях имеется опыт назначения в течение 3 дней в суточной дозе 500 мг.

Мидекамицин принимают по 400 мг 3 раза в сутки. Курс лечения составляет 10

дней.

40

Рокситромицин назначают внутрь 2 раза в сутки по 150 мг. Курс лечения - 10

дней.

Кларитромицин назначают 2 раза в сутки по 250 мг. Курс лечения 10 дней. Побочные эффекты наблюдается редко. Препараты, в основном, переносятся

хорошо. Возможны аллергические реакции, анорексия, боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея, транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к макролидам. Необходима осторожность при назначении больным с тяжелыми нарушениями функции печени.

Взаимодействие с другими препаратами

Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при его приеме внутрь. Макролидные препараты (особенно азитромицин) нельзя сочетать с антацидными препаратами (антациды снижают всасывание препарата в ЖКТ), между приемом азитромицина и антацида необходим промежуток не менее 2 ч. Макролиды не следует сочетать с линкозамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции.

Информация для пациентов

Макролидные препараты необходимо принимать внутрь за 1 час или через 2 часа после еды.

Линкозамиды

Представители группы, применяемые при заболеваниях пародонта: линкоми-

цин, клиндамицин

Механизм действия

По механизму действия линкозамиды близки к маролидам. Они также обратимо связываются с пептидил-трансферазным центром 50S субъединицы рибосом и ингибируют сборку белковой молекулы. Обладают бактериостатическим эффектом. В высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов могут проявлять бактерицидное действие.