Адаптационные возможности организма при применении иммунномодуляторов. Монография

Вбольшинствеслучаевимеетместонеспецифическая иммунокоррекция.Нонужноучитывать,чтомногиеиммуномодуляторывызываютинеиммунноедействие.Можно подумать,чтоиммунокоррекциянеимеетперспектив.Но этонетак.Простонужноподходитькэтойпроблемесдвух позиций:во первых,ворганизмесуществуютобщиеуниверсальныереакции,отражающиепатологию;во вторых, существуют тонкости патогенеза многих элементов, например, бактериальных токсинов, которые вносят свой вклад в механизм иммунных расстройств (Бузлама В. С., 2006; Воронин Е. С., 1998, 1999; Земсков А. М., 1994, 1996;

Онищенко Г. Г.,2002; НикитинА. В.,1998; Плященко С. И., 1990,1991; Плешакова В. И.,2009).

Из этого можно сделать вывод об актуальности дифференцированного назначения иммуномодуляторов.

Существенным минусом вдиагностике ИДС является отсутствие четкой градации, поэтому иммуномодуляторы часто назначаются без учета степени иммунных расстройствиактивностипрепарата.Выделяюттристепени

ИДС:

1-я степень — снижение иммунологических показателей на 1–33 %;

2-я степень—снижение на 34–66 %;

3-я степень—снижение на 67–100 %.

Мнение о том, что большинство традиционных лекарственных препаратов не оказывает на иммунную систему никакого действия,представляется ошибочным и устаревшим.Как правило,онилибо стимулируют,либо подавляют иммунную реакцию. Иногда сочетание традиционныхлекарственных средств с учетом их иммунотропностиможетустранитьиммунологическиерасстройства у больных. При комбинации препаратов возможно усиление и иммуносупрессорных, и иммуностимулирующих эффектов.

41

Очень важно знать основные мишени действия иммуномодуляторов,показанияпоихприменению.Несмотрянаопределенностьдействия,тимозин,нуклеинатнатрия, ЛПС, левамизол активируют все основные звенья иммуннойсистемы,т. е.ихможноприниматьприлюбых формах вторичных ИДС с дефицитами Т-и В-клеточных систем,фагоцитарнойсистемы,ихсочетаний.Отдельные иммуномодулирующие препараты имеют выраженную селективность действия, их избирательность зависит от исходного состояния иммунного статуса,т. е.эффектиммунокоррекциизависитнетолькоотфармакологических свойствпрепаратов,ноиотисходногохарактераиммунных расстройств у больных. Эффективность препаратов возможнапринарушениилюбогозвенаиммунитета,сусловием его подавления.

Длительностьдействия иммуномодуляторов зависит от их свойств, механизма действия, иммунологических показателейорганизма,характерапатологическогопроцесса. Благодаря экспериментальным исследованиям установлено,что повторные курсы модуляции нетолько не формируют процесса привыкания или передозировки,а усиливаютвыраженность эффекта действия (Мань-

ко В. М. и др., 2002; Малашенкова И. К. и др., 2002, 2004; Мухина З. Н., 1999; Ноздрин Г. А., 1995, 1997; Онищенко Г. Г., 2002; Петрянкин Ф. П., 1994, 2008; Соколов В. Д., 1992; Хаитов Р. М.,2000,2003).

Как правило,иммунные расстройства редко затрагивают все звенья иммунной системы, чаще они бывают изолированными, при этом иммуномодуляторы влияют только на измененные системы.

Вмедицинеустановленасвязьмеждуиммуномодуляторами и генетической системой организма.

Показаниямидляприменения моноиммунокорриги-

рующей терапии служат:

42

а) ИДС 1–2-й степени; б) отягощенное затяжное клиническое течение забо-

левания; в) тяжелая сопутствующая патология: аллергические

реакции, аутоиммунная реакция, истощение, ожирение, злокачественные новообразования,возраст;

г) атипичные температурные реакции.

При этом возможно назначение малых иммунокорректоров (метацин,витамин С),если эффекта нет,то используют более активные препараты.

Комбинированная иммунокорригирующая тера-

пия — это последовательное или одновременное применение нескольких иммуномодуляторов с различным механизмом действия.Показания:

а) хроническое течение основного патологического процесса (более трех месяцев), частые рецидивы, сопутствующие осложнения, вторичные заболевания;

б) синдром интоксикации, нарушение обмена веществ,потеря белка (почками),глистная инвазия;

в) безуспешнаяиммунокорригирующаятерапиявтечение одного месяца;

г) увеличение степени ИДС, комбинированное поражение Т- и В-звеньев, Т-, В- и макрофагального звена, разнонаправленныенарушения(стимуляцияоднихпроцессов и угнетение других).

Следует упомянуть о понятии предварительной иммуннокоррекции — это предварительное устранение иммунной патологии для улучшения базовой терапии; используется для профилактических целей.

43

2.3.Основные принципы  применения иммуномодуляторов

Основные принципы применения иммуномодуляторов следующие:

1. Обязательная оценка характера иммунных нарушений у больных.

2. Характер, дополняющий традиционную этиотропную терапию.

3. Влияние на зависимостьизменения иммунных показателейотвозраста,биоритмовбольногоидругихпричин.

4. Необходимость определения степени выраженности иммунных расстройств.

5. Иммунотропные эффекты традиционных лекарственных веществ.

6. Избирательность действия. 7. Учет побочных реакций.

8. Профильность действия иммуномодуляторов сохраняется при различных заболеваниях при наличии однотипных иммунных расстройств.

9. Выраженность эффекта коррекции в остром периоде выше,чем в стадии ремиссии.

10. Продолжительность устранения иммунных нарушений зависит от свойств препаратов и характера заболевания и составляет от 30 дней до 1 года.

11. При многократном применении иммуномодуляторов спектр их действия сохраняется, эффективность увеличивается.

12. Иммуномодуляторы не влияют на неизмененные иммунные показатели.

13. Препарат полностью реализует свои эффекты только в оптимальной дозе.

14. Необходимо наблюдение врача для учета эффективности действия иммуномодулятора.

44

Лечебные средства, у которых терапевтический эффектсвязанспреимущественнымилиселективнымдействиемнаиммуннуюсистему,относяткиммунотропным

(Кассич А. Ю., 1986; Goto T., Aori T., 1987; Соколов В. Д.,

Андреева Н. Л., 1996; Никитина А. В., 2008; Сибиряк С. В.

идр., 1999; Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., 2000, 2003). Один

итот же препарат, в зависимости от дозы, режима примененияиконкретнойиммунопатологии,можеткакстимулировать,так и угнетать иммунную систему.Причина заключается в структурно-функциональной ее организации, «сетевом» принципе работы, когда стимуляция одного звена неизбежно приведет к рецепторным изменениям активности другого. Ряд препаратов, угнетая функции иммуноцитов на молекулярном уровне, проявляют иммуностимулирующий эффект на системном уровне(BickerV. E.,1984;DarenneM.,1984;AzumaI.,1987;

Воронин Е. С., Дервишев Д. А., 1989; Джупина С. И., 1991; HennesseyМ.,BakerJ.,1994;ЗемсковВ. М.идр.,1994,1996;

Гусева Е. В. и др., 1995; Сибиряк С. В. и др., 1999; Соко-

лов А. В. и др., 1995, 1999; Малашенкова И. К. и др., 2004; Федоров Ю. И., 2005).

Применениеиммунотропныхпрепаратовчастоявляетсяопределяющимфакторомвпрофилактикеразвития иммунодефицитного состояния у животных, особенно если существует воздействие неблагоприятных факторов. Поэтому изучение их влияния на компоненты иммуннойсистемыинавесьорганизмвцеломнеобходимо для достижения оптимального эффекта при проведении лечебныхипрофилактическихмероприятий(ШаховА. Г., 2000, 2001, 2003; Goto T., 1987; Blecha F., 1988; Hadden J., 1993; Пинегин Б. В., Хаитов Р. М., 1996; Лопухин Ю. М.

идр., 1997; Никитин А. В., 1998; Караулов А. В., 2002; Ез-

дакова И. Ю.,Третьякова И. В.,2004).

45

2.4.Группы иммуномодулирующих средств

Иммуномодулирующими средствами являются препараты химической или биологической природы, способные модулировать (стимулировать или подавлять) реакции иммунитета в результате воздействия на иммунокомпетентные клетки, на процессы их миграции или на взаимодействие таких клеток или их продуктов.

2.4.1.Полисахариды

Число сообщений об изучении различных липополисахаридов (ЛПС) продолжает стремительно нарастать. Особенно интенсивно изучаются ЛПС грамнегативных бактерий, в оболочке которых содержится до 15–40 % ЛПС.Полисахаридные препараты,в последнее времялевамизол, вызывают большой интерес среди средств неспецифической иммуностимулирующей терапии.

Большинство ЛПС из-за их высокой токсичности

иобилия побочных эффектов неприемлемы для клинического использования, но являются ценным средством иммунологического анализа. Но ЛПС очень активны

иимеют широкий спектр иммуномодулирующего действия, и поэтому идет постоянный поиск новых, менее токсичных ЛПС. Доказательством этого является синтез сальмозана, который представляет собой полисахарид- ныефракциисоматическогоО-антигенабактериибрюш- ного тифа. Он малотоксичен, практически не содержит белков и липидов. В экспериментах на мышах доказано, что при парентеральном введении сальмозан является стимулятором пролиферации и дифференцировки стволовыхклеток,стимулируетобразованиеантител,фагоцитарную активностьлейкоцитов и макрофагов,повышает титр лизоцима в крови, стимулирует неспецифическую резистентность к инфекциям.

Исследованияпоследнихлетдоказывают,чтополиса- харидыиполисахаридныекомплексы—неединственные

46

компоненты бактериальной клетки, способные стимулировать иммунитет. Из бактериальных полисахаридов вмедициневнастоящеевремяболееширокоприменяются пирогенал и продигиозан (Маслаков Д. А. и др.,2000).

Пирогеналдавновошелварсеналсредствнеспецифической иммуностимулирующей терапии. Он вызывает кратковременную (несколько часов) лейкопению, сменяющуюся лейкоцитозом, и повышает фагоцитарную функцию лейкоцитов. В организации неспецифической защиты против инфекции основное значение пирогенала связано с активацией фагоцитоза. Как и другие ЛПС, пирогенал проявляет адъювантные свойства, повышая иммунный ответ к различным антигенам. Мобилизация фагоцитарныхмеханизмов,стимуляцияобразованияантител,гуморальных неспецифических факторов защиты может быть причиной повышения антиинфекционной резистентности под влиянием пирогенала. Но это зависит от времени воздействия пирогенала по отношению к моменту заражения,дозы,частоты введения.

При острых инфекционных заболеваниях пирогенал не применяется из-за мощного пирогенного эффекта, хотя лихорадка увеличивает резистентность организма к ряду инфекций, вызывая благоприятные метаболические и иммунологические сдвиги.

Основная клиническая область использования пирогенала как средства неспецифической иммуностимулирующей терапии — хронические инфекционновоспалительные заболевания. Накоплен значительный опыт применения пирогенала в комплексной терапии туберкулеза (вместе с антибактериальными препаратами): ускоряется закрытие полостей распада у больных, у которых впервые выявлен туберкулез легких, и улучшается клиническоетечение заболевания у больных,ранее безуспешно леченных только антибактериальными

47

средствами. Наибольшую активность отмечают при кавернозной,инфильтративнойформетуберкулезалегких. Способностьпирогеналастимулироватьантибиотикоте- рапию,по-видимому,связанаспротивовоспалительным, сенсибилизирующим, фибринолитическим эффектами, с усилением регенеративных процессов в тканях.О перспективах применения пирогенала в онкологии свидетельствуют экспериментальные наблюдения: препарат уменьшает прививаемость и задерживает рост опухоли, усиливаетпротивоопухолевую активностьлучевой и химиотерапии. Сведения о применении пирогенала как антиаллергического средства очень противоречивы. Он эффективен при некоторых кожных заболеваниях, но усиливает проявление анафилактического шока, феномена Артюса и Шварцмана. Будучи индуктором интерферона, пирогенал снижает резистентность к вирусным инфекциям—прямоепротивопоказаниепридиагности- ровании гриппа.

Самый яркий и важный эффект продигиозана — это неспецифическое повышение устойчивости организма кинфекциям.Кромевысокойэффективностипригенерализованныхинфекциях,продигиозаноказываетдействие и при локальных гнойно-воспалительных процессах, ускоряет ликвидацию инфекции, продуктов некротического распада,рассасывание воспалительного экссудата, заживление поврежденныхтканей,способствуетвосстановлению функций органов.

Важно то, что продигиозан увеличивает эффект антибиотиков при использовании субэффективных доз антибиотиковиприинфекциях,вызванныхантибиотикоустойчивыми штаммами.

Продигиозан, как и другие ЛПС, прямым действием на микроорганизмы не обладает. Действие продигиозана основано на энергичной мобилизации фагоцитарной

48

активности макрофагов илейкоцитов; на увеличении их числа; на усилении поглотительной и переваривающей функции; на увеличении активности лизосомальных ферментов; на том, что максимум фагоцитарной активностилейкоцитовудерживаетсядольше,чемлейкоцитоз: числолейкоцитоввпериферическойкровивозвращается в норму на первые-вторые сутки, а активность — лишь ктретьимсуткам;наувеличенииопсонизирующегодействия сыворотки крови. Путь действия продигиозана: стимуляция макрофагов продигиозаном — монокины — лимфоциты—лимфокины — активация макрофагов.

ЛПСпротивопоказаныдляприменениябеременным, так как могут оказать патогенное влияние на развитие плода, во многом обусловленное активацией иммунной системы матери с последующим развитием иммунного конфликта в системе «мать—плод» (Маслаков Д. А.идр., 1989,2000).

2.4.2.Производные пиримидина и пурина

В качестве средств,повышающих резистентностьорганизма к инфекциям,с каждым годом все шире применяются производные пиримидина и пурина. Огромная заслугавизучениипроизводныхпиримидинапринадлежитН. В.Лазареву(1961),которыйболее35летназадпервым пришел к мысли о необходимости средств, ускоряющихпроцессырегенерации.Производныепиримидина интересны тем,что они обладают низкой токсичностью, стимулируют белковый и нуклеиновый обмен, ускоряют клеточный рост и размножение, вызывают противовоспалительное действие.

Наибольшее распространение в качестве стимулятора антиинфекционной резистентности получил метилурацил,которыйстимулируетлейкопоэз,эритропоэз.Производные пиримидина способны предупреждать снижение фагоцитарнойактивностилейкоцитов,котороенаступает

49

под влиянием антибиотиков, вызывают индукцию синтеза интерферона, увеличивают уровень иммунизации, уровень нормальных антител. Механизм их действия как стимуляторовиммуногенеза,по-видимому,связансвклю- чением их в белковый и нуклеиновый обмен, вызывающим поливалентное влияние на иммуногенез ипроцессы регенерации (Лазарева Д. Н.,Волкова С. С.,1985,1995).

В клинике применяется в терапии туберкулеза, хронической пневмонии, лепры, рожи, ожоговой болезни. Например, включение метилурацила в комплексную терапиюдизентерииспособствуетнормализациипоказателейестественнойрезистентности(комплемент,лизоцим, β-лизин сыворотки,фагоцитарная активность).

Иммуностимуляторамитакжеявляютсяпроизводные пурина: мерадин,7-изоприназин,9-метиладенин.

Изоприназин является одним из новых иммуностимуляторов, который относится к иммуномодуляторам. Препарат обладает большой широтой терапевтического действия. Он изменяет иммунологическую реакцию на разных стадиях: стимулирует активность макрофагов, усиливает пролиферацию, цитотоксическую активность лимфоцитов, усиливает число и активность фагоцитоза. Известно, что изоприназин не оказывает влияние на функциинормальныхполиморфно-ядерныхлейкоцитов.

2.4.3.Производные имидазола

К этой группе иммуностимуляторов относится левамизол,дибазол и кобальтсодержащие производные имидазола.

Левамизол — белый порошок, хорошо растворяется в воде, малотоксичен. Препарат является эффективным противоглистным средством. Влияние левамизола на иммунологические процессы было обнаружено позднее. Левамизол стимулирует в основном клеточный иммунитет. Он является первым препаратом, имитирующим

50