Адаптационные возможности организма при применении иммунномодуляторов. Монография

печени в эмбриогенезе свидетельствует высокое содержание в ней ДНК, гликогена и жира (Верин В. К., 1973, 1983; Савченков Ю. И., 1987, 1989). У плодов крыс они обнаруживаются с 18-го дня внутриутробного развития

ик 20-м суткам достигают максимума. Сразу же после рождения происходит быстрое расщепление гликогена. Такаядинамика его содержания в печени в периоды он- тогенезасвязанасвозрастнымиколебаниямиГ-6-Ф-азы: активностьферментана16-йденьразвитияплодовкрыс не обнаруживается, на 19-й день находится на низком уровне, а в первый день внеутробного существования на 30–40 % превышает активность Г-6-Ф-азы в печени взрослых животных.У млекопитающих, плоды которых через плаценту получают глюкозу из крови матери, печень не обладает гликогенной функцией (Зайцев Т. И., 1975; Савченков Ю. И., 1980).

Главнымсвязующимзвеноммеждуматерьюиплодом является плацента, которая выполняет роль специфического исполнительного органа матери и плода, служит рефлексогенной зоной их организмов, обеспечивающей адекватную реализацию взаимоотношений между матерью и плодом (Брусиловский А. И., 1978, 1991; Бело-

усов Л. В.,1993; Сидельникова В. М., 2001, 2002).

Выделяют два основных вида функциональной активности плаценты по отношению к плоду: обеспечение веществами и метаболитами «общего» назначения (кислород,аминокислоты,микроэлементы,углеводы),выведение или дезактивация продуктов метаболизма и «специальная»функцияплаценты,способствующаяразвитию

идифференцировке отдельных органов и тканей плода. Одной из таких функций является эндокринная активность провизорных элементов в системе обеспечения

ирегуляциигомеостаза.Отклонения функций плаценты в обеспечении системы общего назначения отражаются

31

на состоянии плода в целом (Diczfalusy E., 1974; АршавскийИ. А.,1980;БеляевЛ. Л.идр.,1987;ЦирельниковН. И.,

ЦирельниковаТ. Г.,1987;СавченковЮ. И.,1980,1987,1989; БелоусовЛ. В.,1993;ЛобкоП. И.,2000;МасловаМ. В.,2002;

Дроздова Л. И.,Виноградова О. В.,2002,2004). Плацента не только объединяет, но и разъединя-

ет организм матери и плода, являясь барьером на пути веществ, токсичных для него. Проникновение газов, белков, углеводов, гормонов, витаминов и других продуктов метаболизма ФСМП регулируется механизмами, возникшимивпроцессефилогенеза.Вещества,случайно попавшие в материнский организм, беспрепятственно могут проникать от матери к плоду. Плод обладает способностью избирательно накапливать в определенные сроки беременности различные вещества, необходимые для его роста и развития. Барьерная функция плаценты проявляется только в физиологических условиях. При заболеваниях, экстремальных воздействиях в плаценте возникают морфологические и функциональные изменения,затрудняющие проникновение через нее нужных для плода соединений. Подобные нарушения трансплацентарной циркуляции существенно сказываются на состоянииплода(БрусиловскийА. И.,1987,1991;Сидельни-

кова В. М.,2001, 2002; Федотова Н. А.,2004).

В процессе внутриутробного развития плод постепенно расширяет свои информационные возможности посредством следующих механизмов:

— диаплацентарныйгуморальныйканалпрямойиоб- ратной связи, по которому от матери к плоду поступают О2 и питательные вещества, гормоны, биологически активныевещества,иммунныетелаидр.,аотплодакмате- ри—СО2,метаболиты,иммунныетела,гормоныидругие вещества. Это самый обширный и самый информативный канал;

32

— экстраплацентарный гуморальный канал, по которому метаболиты, иммунные тела и другие вещества могут поступать в обе стороны, минуя плаценту, через плодные оболочки и амниотическую жидкость. Объем такой информации и ее возможности гораздо меньше, чем в первом случае;

— плацентарный (по отношению к плоду можетбыть обозначен как интероцептивный) нервный канал, по которому поступает информация, получаемая матерью и плодом за счет раздражения баро- и хеморецепторов в сосудах плаценты и пупочных сосудах, а также других рецепторов внутренней среды обоих организмов;

— экстраплацентарный нервный канал (по отношению к плоду может быть назван экстероцептивным), по которомувЦНСматерипоступаютраздражения,связанные с ростом плода,его двигательными реакциями,воспринимаемые рецепторами, заложенными во внутреннихорганахматери,вкожеимышцахживотаибрюшной полости и т. п. Плод по этому каналу получает информацию о состоянии материнского организма за счет раздражениярецепторовкожимеханическими,термическими и химическими факторами, исходящими от матери (ЛобкоП. И.,2000;ГармашеваН. Л.,1978;СавченковЮ. И., 1980,1987,1989).

Многообразие прямых и обратных связей обеспечиваетдостаточнобыструю,полнуюиадекватнуюреакцию обоих элементов ФСМП на изменения условий ее существования и сдвиги собственного гомеостаза.

Жизнедеятельность плода находится в прямой зависимости от состояния материнского организма. При повышении или понижении температуры окружающей среды происходит задержка или остановка развития эмбриона, которая может привести к его гибели. При гипоксии наблюдается замедление развития эмбриона,

33

гиперплазия ряда клеточных элементов, приводящая к компенсаторному увеличению общего объематела эмбриона и увеличению, таким образом, поверхности, соприкасающейся с кислородом (Дыбан А. П.,1976,1988).

Экспериментальные исследования Н. Л. Гармашевой (1972, 1978) и др. показывают, что приспособительные реакции в сосудистой системе беременных появляются очень быстро при действии даже слабых раздражителей, исходящихкакизвнешнейсреды,такисостороныплода. У беременных, страдающих анемией, обычно отмечается учащение пульса, ускорение тока крови, расширение капилляров,учащениедыхания.Приспособительныйхарактер указанных реакций не вызывает сомнений. Они способствуютустранениюилиснижениюстепенигипоксии тканей матери и предупреждению кислородной недостаточности плода (Лобко П. И.,2000; Савченков Ю. И., 1980,1987,1989).

Внезародышевые органы и входящие в их составткани, как известно (Казначеев В. П., Субботин М. Я.,1971; Казначеев В. П.,1980; Щелкунов С. И., 1958, 1964), уже на раннихстадияхэмбриогенезавысокоспециализированы. При изменении условий обитания тип эмбриональной трофики существенно не меняется, так как адаптация происходитвосновномнауровнематеринскогоорганизма.Значит,междуматерьюиплодомсуществуютхорошо налаженные каналы связи,по которым информация может поступать в обе стороны. Изменения объема и качества этой информации неблагоприятно сказываются на течении беременности и развитии плода (Diczfalusy E., 1974; Брусиловский А. И., 1987,1991; Цирельников Н. И., 1987; Беляев Л. Л. и др., 1988, 1987; Белоусов Л. В., 1993;

ЛобкоП. И.,2000;ДроздоваЛ. И.,ВиноградоваО. В.,2004). Применительно к плаценте можно говорить об адаптациинаразличныхуровнях.Присравненииморфологии

34

хориального эпителия в условиях преимущественного белковогоипреимущественноаминокислотногопитания проявляетсяадаптациянатканевомуровне.Известныдва типа плацентарной трофики: белковый и аминокислотный, — присущих млекопитающим с эпителиохориальным и гемохориальнымтипом плацентации.Так,трофобластсвиньисэпителиохориальнымтипомплацентации представлен слоем призматических эпителиальных клеток; здесь имеет место высокая протеолитическая активность, необходимая, по-видимому, для расщепления белковых молекул. При гемохориальном типе плаценты

всимпласте хориона происходит синтез белков из аминокислотматеринскойкрови.Вероятно,этиособенности следует рассматривать как приспособительную реакцию на изменение соотношения аминокислот и белков в материале,поставляемомматеринскиморганизмом(Суббо-

тин М. Я.и др.,1968,1971; Долгова М. А.и др.,1982).

Адаптационные возможности внезародышевых органов ослабляются в ряду «орган — ткань — клетка». В процессе адаптации плаценты наиболее реактивным оказывается фетальное кровеносное русло. Увеличение протяженностисосудистойсетиозначаетувеличениеповерхности обмена между матерью и плодом и указывает на зависимость развития плода от строения сосудистой сети плаценты: масса плодатем выше,чемлучше развита сосудистая сеть плаценты (Беляев Л. Л., 1987; Савчен-

ков Ю. И.,1980,1987, 1989).

Особый интерес представляют сдвиги в развитии плода при нарушении условий среды, связанных с осложнениями беременности и заболеваниями животных, которыемогутвызватьзамедлениероста,аномалииразвития и даже гибель зародыша, особенно при действии

вкритические периоды развития (Евсюкова И. И., 1997; Тельцов Л. П., 1998; Реутова Е. А., 2006; Белоусов Л. В.,

35

1993; Дыбан А. П., 1959, 1964; Светлов П. Г., 1978; Медведев В. С., 1989; Дроздова Л. И., 2002, 2004; Соколова К. Я., 2004). У крыс первый критический период приходится на четвертый день развития и характеризуется легкой ранимостьюпроцессаимплантации;патологияразвития, возникающая в этот период, проявится позднее. Второй период максимальной повреждаемости плодов крыс со- ответствует10–12-муднюбеременностииприходитсяна критический период развития плаценты. При этом нет периодов в эмбриогенезе, в течение которых зародыш был бы в равной мере чувствителен или устойчив по отношению ко всем повреждающим воздействиям,так как к одним повреждающим агентам повышенная чувстви- тельностьотмечаетсяводнипериоды,акдругим—вдру- гие (Аршавский И. А.,1980; Белоусов Л. В.,1993).

Суммируя имеющиеся данные, можно сказать, что в процессе адаптации организма к экстремальным факторампрослеживаетсяопределеннаяпоследовательность иммунологических процессов. Она характерна как для морфологических перестроек лимфоидных органов, так

идля показателей неспецифической резистентности организма. Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о разносторонних компенсаторноприспособительных реакциях со стороны материнского организма и плаценты. При этом данные о характере

изначении приспособительных изменений в процессе адаптации при беременности, особенно у разных видов животных,очень немногочисленны.

36

2. ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

2.1.Понятие,механизмы и принципы иммуномодулирующей терапии

Интерескиммуномодулирующейтерапии,имеющей длительную историю, резко возрос в последние годы. При поражении иммунной системы и механизмов неспецифической защиты течение патологических процессов осложняется, а трудности терапии существенно усугубляются. Эти нарушения могут быть генетически обусловлены или же возникают вторично под влиянием разнообразныхфакторов.Всеэтоделаетактуальнойпроблему иммуномодулирующей терапии.

Начало развития иммунологии относится к концу XVIIIв.исвязаносименемЭ.Дженнера,впервыеприменившего на основании лишь практических наблюдений впоследствииобоснованныйтеоретическиметодвакцинации против натуральной оспы.

Открытый Э. Дженнером факт лег в основу дальнейших экспериментов Л. Пастера, завершившихся формулировкой принципа профилактики инфекционных за- болеваний—принципаиммунизацииослабленнымиили убитыми возбудителями.

Развитие иммунологии долгое время происходило

врамкахмикробиологическойнаукиикасалосьлишьизученияневосприимчивостиорганизмакинфекционным агентам.На этом пути были достигнуты большие успехи

враскрытииэтиологиирядаинфекционныхзаболеваний. Практическимдостижениемявиласьразработкаметодов диагностики, профилактики и лечения инфекционных заболеваний, в основном путем создания различного родавакцинисывороток.Многочисленныепопыткивыяснениямеханизмов,обусловливающихустойчивостьорганизмапротиввозбудителя,увенчалисьсозданиемдвух теорийиммунитета—фагоцитарной,сформулированной

37

в1887 г. И. И. Мечниковым, и гуморальной, выдвинутой

в1901 г.П.Эрлихом.

Начало XX в. — время возникновения другой ветви иммунологическойнауки—иммунологиинеинфекцион- ной.Как отправной точкой для развития инфекционной иммунологии явились наблюдения Э. Дженнера,так для неинфекционной — обнаружение Ж. Борде и Н. Чистовичем факта выработки антител в организме животного в ответ на введение не только микроорганизмов, а вообщечужеродныхагентов.Своеутверждениеиразвитие неинфекционная иммунология получила в созданном И. И.Мечниковым в 1900 г.учении о цитотоксинах—ан- тителах против определенных тканей организма и в открытии К.Ландштейнером в 1901 г.антигенов человеческих эритроцитов.

РезультатыработП.Медавара(1957,1961)расширили рамки и привлекли пристальное внимание к неинфекционной иммунологии,объяснив,что в основе процесса отторжения чужеродных тканей организмом тоже лежат иммунологические механизмы. И именно дальнейшее расширение исследований в области трансплантационногоиммунитетапривлеклокоткрытиюв1953 г.явления иммунологическойтолерантности—неотвечаемостиор- ганизма на введенную чужеродную ткань.

Дажекраткийэкскурсвисториюразвитияиммунологии позволяет оценить роль этой науки в решении ряда медицинских и биологических проблем. Инфекционная иммунология — прародительница общей иммунологии — стала в настоящее время только ее ветвью. Стало очевидным, что организм очень точно различает «свое» и «чужое», а в основе реакций, возникающих в нем в ответ на введение чужеродных агентов (вне зависимости отихприроды),лежатодниитежемеханизмы.Изучение совокупностипроцессовимеханизмов,направленныхна

38

сохранениепостоянствавнутреннейсредыорганизмаот инфекций и других чужеродных агентов — иммунитета, лежит в основе иммунологической науки (Тимаков В. Д., 1973).

Вторая половина ХХ в. ознаменовалась бурным развитием иммунологии. Именно в эти годы была создана селекционно-клональная теория иммунитета, вскрыты закономерности функционирования различных звеньев лимфоидной системы как единой и целостной системы иммунитета. Одним из важнейших достижений последних лет явилось открытие двух независимых эффекторных механизмов в специфическом иммунном ответе. Один из них связан стак называемыми В-лимфоцитами, осуществляющими гуморальный ответ (синтез иммуно- глобулинов),другой—с системой Т-лимфоцитов (тимусзависимых клеток), следствием деятельности которых является клеточный ответ (накопление сенсибилизированных лимфоцитов). Особенно важным является получениедоказательствсуществованиявзаимодействияэтих двух видов лимфоцитов в иммунном ответе.Появляется новый раздел науки—клиническая иммунология.

Как показали исследования последних лет (Фонталин Л. Н. и др., 1978; Караулов А. В., 2002; Коничев А. С., 2005; Петров Р. В., 1978, 1981; Плященко С. И., 1982, 1990; Сапин М. Р., 1998; Зуфаров К. А., 1987; Судаков К. В., 1987;

Азаев М. Ш.,Кисленко В. Н.,2013;Абрамов С. С.,1990),деление иммунитета на гуморальный и клеточный весьма условно.Влияниеантигенаналимфоцитиретикулярную клеткуосуществляетсяспомощьюмикро-имакрофагов, перерабатывающих иммунологическую информацию. В то же время в реакции фагоцитоза, как правило, участвуют гуморальные факторы, а основу гуморального иммунитета составляют клетки, продуцирующие специфические иммуноглобулины. Механизмы, направлен-

39

ные на элиминацию чужеродного агента, чрезвычайно разнообразны.При этом можно выделитьдва понятия— «иммунологическая реактивность» и «неспецифические факторы защиты». Под первым понимаются специфические реакции на антигены, обусловленные высокоспецифической способностью организма реагироватьна чужеродныемолекулы.Однакозащищенностьорганизма от инфекций зависит еще и от степени проницаемости для патогенных микроорганизмов кожных и слизистых покровов,наличиявихсекретахбактерицидныхсубстанций,кислотностижелудочногосодержимого,присутствия

вбиологическихжидкостяхорганизматакихферментных систем,как лизоцим.Все эти механизмы относятся к неспецифическим факторам защиты,так как нет никакого специальногореагированияивсеонисуществуютвнезависимости от присутствия или отсутствия возбудителя. Некоторое особое положение занимают фагоциты и системакомплемента.Этообусловленотем,что,несмотряна неспецифичностьфагоцитоза,макрофагиучаствуютвпереработке антигена и в кооперации Т- и В-лимфоцитов при иммунном ответе, т. е. в специфических формах реагирования на чужеродные субстанции. Аналогично выработка комплемента не является специфической реакциейнаантиген,носамасистемакомплементаучаствует

вспецифических реакциях «антиген–антитело».

2.2.Принципы дифференцированной иммунокоррекции

Известно, что любое заболевание сопровождается развитием иммунодефицитных состояний (ИДС). Существуют методы оценки иммунного статуса, которые позволяют обнаружить пораженные звенья иммунной системы (Апатенко В. М., 1992; Буянов А. А., 2000; Гарка-

ви Л. Х., 1979, 1990; Денисенко В. Н., 1999; Джупина С. И., 1995; Жаров А. В., 1994; Шахов А. Г.,2006).

40