Паллиативная помощь онкологическим больным. Учебное пособие для студентов

6.5.Диагностика

Вдиагностике метастастического процесса используются: выяснение жалоб больного, осмотр больного и физикальное его обследование, исследование уровня кальция, щелочной фосфатазы, сцинтиграфия костей (радиоизотопное исследование), рентгенологические методы исследования костей (рентгенография, компьютерная томография), ядерно-магнитный резонанс.

На начальном этапе костные метастазы могут никак не проявляться. Для диагностики метастазов в кости в первую очередь делают сцинтиграфию, а затем при необходимости – рентгенографию, компьютерную томографию (КТ), анализ крови.

КТ помогает в ранней диагностике костных метастазов, особенно в позвонках, если при сцинтиграфии костей обнаружены очаги накопления изотопа, а на рентгенограмме изменений нет. Рентгенография показана при болях в костях, подозрении на перелом, а также патологии, выявленной при сцинтиграфии костей. Как правило, лучшим методом выявления остеолитических метастазов является обзорная рентгенография, но метастазы менее 1 см в диаметре часто не видны. Остеогенез сопровождается повышением активности ЩФ сыворотки, при обширном поражении возможна гипокальциемия . Некоторые опухоли дают преимущественно остеолитические (например, рак почки ) или остеопластические метастазы (например, рак предстательной железы ), но большинству присущи оба типа метастазов и их чередование.

6.6.Лечение

Своевременное начало лечения костных метастазов позволяет при ряде опухолей предупредить осложнения, сохранить хорошее самочувствие и работоспособность.

Для лечения костных метастазов используют:

• лучевую терапию (с паллиативной целью – для уменьшения боли или с лечебной целью);

61

•хирургическое лечение (для предупреждения и лечения переломов, в частности при метастатическом поражении позвоночника и длинных трубчатых костей);

•лекарственное лечение (химио-, гормонотерапия, лечение бисфосфонатами).

Оперативное лечение показано при солитарных метастазах (например, рака почки), либо при угрозе патологического перелома или компрессии спинного мозга.

Бисфосфонаты

Обычно при костных метастазах назначают комплексное лечение, используя различные методы либо одновременно, либо последовательно. Наибольшим эффектом в лечении остеолитических метастазов обладают бисфосфонаты (дифосфонаты) (Этиндронат, Бонефос-Клодроновая кислота, БондронатИбандроновая кислота, Аредия-Памидроновая кислота, Зомета-Золедроновая кислота). Препараты этой группы действуют непосредственно на костную ткань, препятствуют стимуляции остеокластов опухолевыми клетками, а значит являются мощными ингибиторами остеокластов. Применение бисфосфонатов уменьшает боль, предотвращает возникновение переломов, снижает риск развития гиперкальциемии. Немаловажная особенность бисфосфонатов – «направленное действие»: они воздействуют только на определенный вид клеток (остеокласты), не повреждая другие органы и ткани. Благодаря этому данные препараты не вызывают побочных эффектов, характерных для цитостатиков, и могут использоваться одновременно с химиотерапией и лучевой терапией, не усугубляя токсичности.

Было показано, что бисфосфонаты могут оказывать противоопухолевое действие. Контролируемые исследования показали, что препараты этой группы снижают частоту метастазов в кости и другие органы при миеломной болезни и раке молочной железы. Бисфосфонаты хорошо переносятся большинством пациентов. Самые частые нежелательные явления – гриппоподобные симптомы, слабость, одышка и отеки.

62

Эти симптомы обычно слабо выражены, быстро купируются и не требуют медикаментозного лечения. Клинический опыт показывает, что прием бисфосфонатов, содержащих азот, может привести к нежелательным нарушениям со стороны пищевода и желудочно-кишечного тракта. Бисфосфонаты выпускаются в виде инъекций и таблеток.

Гормонотерапия

-при первичной локализации опухоли в молочной железе: антиэстрогены(тамоксифен) 40 мг в сутки; ингибиторы ароматазы (летрозол(фемара)2,5мг в сутки; стероидный необратимый ингибитор ароматазы(анастрозол (аромазин)25мг в сутки); -при первичной локализации в предстательной железе: антиандрогенные

препараты(касодекс 150мг в сутки),(флутамид 250мг в сутки).

Лучевая терапия метастазов в кости.

При возникновении костных метастазов при различных формах злокачественных новообразований лучевая терапия является одним из наиболее эффективных симптоматических лечебных средств. Основные задачи лучевой терапии заключаются в достижении обезболивающего эффекта, профилактике патологических переломов, а также уменьшении признаков компрессии спинного мозга при поражении позвоночника. Уменьшение болевого синдрома наблюдается более чем у 70% больных и сохраняется на протяжении 5-7 мес., полное исчезновение болей - у 36% больных. Наряду с обезболивающим эффектом лучевая терапия способствует профилактике патологических переломов метастатически измененных костей, а также является методом выбора при метастазах в позвоночник со сдавлением спинного мозга перед оперативным вмешательством (ламинэктомия). В результате облучения костных метастазов наблюдается задержка роста опухоли, восстановление костной структуры на месте деструктивного процесса. При определении показаний к назначению лучевой терапии при поражении позвоночника следует иметь в виду сроки возникновения и степень компрессии спинного мозга (тотальный или

63

субтотальный блок), локализацию и распространенность поражения. Облучение предпочтительно начинать в первые дни повреждения (2-5 дней) при отсутствии признаков тотального поражения спинного мозга. Объем облучения определяется зоной поражения, при этом наряду с метастатически измененными позвонками в поле лучевого воздействия включаются рядом расположенные позвонки. Наиболее часто используется режим фракционирования по 4-5 Гр в сутки, 5-6 фракций до суммарных доз 20-28 Гр. При локализации метастазов в шейном отделе позвоночника разовая доза уменьшается до 3 Гр и суммарная доза не превышает 18-21 Гр. Важно обеспечить иммобилизацию шейного отдела позвоночника во избежание поражения спинного мозга. Облучение позвоночника целесообразно проводить на фоне дегидратационной терапии кортикостероидами (дексаметазон 8-20 мг/сут.) для профилактики и уменьшения отека спинного мозга. При локализованном единичном поражении позвонка суммарная доза может быть увеличена до суммарных доз 45-50 Гр, при этом предпочтителен режим обычного фракционирования разовой дозой 2 Гр 5 раз в неделю. При множественном поражении позвоночника и выраженных болях у ослабленных больных целесообразно применение ускоренного курса облучения разовыми дозами 6-8 Гр 2-3 фракции с интервалом между ними 2- 3 дня. Эти же положения относительно используемого режима фракционирования применимы и к другим локализациям метастазов в кости (ребра, трубчатые кости или кости таза). Чем более обширно поражение, тем крупнее используемые разовые дозы и короче курс облучения. При массивном генерализованном поражении костей скелета возможно применение тотального или субтотального облучения половины тела (СТО) с экранированием жизненно важных органов (легкие, сердце, почки). После проведения суммарных доз 15-20 Гр (при СТО) возможно достижение аналгезирующего эффекта в первые дни после облучения. При генерализованном поражении костей при раке молочной железы возможно применение методики последовательного зонного облучения позвоночника,

64

ребер, костей таза и трубчатых костей в сочетании с лучевым воздействием на гипофиз у рецептороположительных больных. Используется режим фракционирования разовой дозой 3-4 Гр 5-6 фракций до суммарных доз 1824 Гр.

При обширном метастатическом поражении костей, особенно при раке молочной железы, показано использование радиоактивного препарата стронций–89 с периодом полураспада 50,5 дней (метастрон). Введение препарата, содержащего дозу 150 МБк (4 мкюри) в 4 мл раствора приводит к уменьшению или даже полному исчезновению болей у 80% больных на срок 6 мес. Частицы распада радиоактивного стронция с максимальной энергией 1,5 Мэв и проникающей способностью до 8 мм преимущественно накапливаются в патологически измененной кости в местах усиленного обмена. Эффект наступает в сроки от 10 до 20 дней, немаловажным фактором является возможность амбулаторного лечения, а также повторного введения через 3 мес. Токсичность (лейко- и тромбоцитопения) проявляется у 20% больных, носит временный и обратимый характер.

Больные солидными опухолями с метастазами в кости имеют плохой прогноз. Однако при некоторых гормоночувствительных опухолях (раке предстательной и молочной железы) показатели выживаемости при метастазах в кости значительно более высокие и являются благоприятным прогностическим признаком по сравнению с поражением висцеральных органов (медиана выживаемости при метастазах в кости составляет 24 месяца, а при метастазах в печень — лишь 3 месяца). Относительно продолжительная выживаемость этих больных делает высокоактуальным проведение эффективного паллиативного лечения, имеющего целью улучшение качества жизни пациентов.

65

6.7.Тестовые задания

1)Вид метастазов может сопровождающихся гиперкальциемией? А) остеобластические метастазы Б) остеолитические метастазы В) смешанные

2)Чаще всего метастазы обнаруживаются в костях:

А) кости черепа Б) ребра В) кости таза

Г) поясничный и грудной отделы позвоночника

3)Метод дополнительного обследования имеющий ведущее значение в диагностике остеолитических метастазов:

А) исследование уровня Ca в крови Б) сцинтиграфия костей В) обзорная рентгенография костей Г) ангиография

4)Метод дополнительного обследования позволяющий легче обнаружить остеобластические метастазы?

А) исследование уровня Щелочной фосфатазы в крови Б) обзорная рентгенография костей В) ангиография Г) сцинтиграфия костей

Д) исследование уровня Ca в крови

5)Препарат используемые при первичной локализации опухоли в предстательной железе?

А) ингибиторы ароматазы Б) антиэстрогены

В) стероидные необратимые ингибиторы ароматазы Г) антиандрогенные препараты

66

7. ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ

Гиперкальциемия у онкологических больных – наиболее частое угрожающее жизни нарушение метаболизма, как правило, обратимого характера, возникающее при распространенных злокачественных опухолях.

Этиопатогенез

Гиперкальциемия с наибольшей частотой встречается при следующих опухолях :

•немелкоклеточный рак легкого (преимущественно плоскоклеточный с большими опухолевыми массами),

•рак молочной железы,

•рак почки,

•рак яичников,

•множественная миелома,

•опухоли головы, шеи,

•лимфопролиферативные заболевания (при лимфогранулематозе – у пожилых больных с большими очагами поражения или при Т-клеточной лимфоме высокой степени злокачественности),

•новообразования с неизвестной локализацией первичной опухоли ,

•солидные опухоли с метастазами в кости, преимущественно литического характера .

7.1.Механизм развития гиперкальциемии

Известны два механизма развития этого осложнения:

•локальная метастатическая деструкция кости,

•генерализованный остеолиз, обусловленный выделением опухолью некоторых гуморальных факторов (парагормонподобный белок).

В обоих случаях наблюдается усиление костной резорбции.

67

Непосредственная локальная инвазия костной ткани опухолевыми клетками, активированными остеокластами, стимулирует высвобождение кальция в кровь до уровня, который превышает экскреторные возможности почек. Костная резорбция усугубляется цитокинами и другими факторами, которые продуцируются инвазивными опухолевыми клетками. Наиболее часто этот механизм гиперкальциемии наблюдается при миеломной болезни, раке молочной железы.

Гуморальная гиперкальциемия наблюдается у больных раком легкого и почки, у которых могут отсутствовать метастазы в костях. В этом случае клиническая картина соответствует гиперпаратиреоидизму, и удаление или регрессия первичной опухоли под действием цитостатической терапии приводит к исчезновению гиперкальциемии. Главной причиной развития этого состояния является остеолиз и усиленная почечная реабсорбция кальция вследствие продукции опухолевой тканью паратгормонподобного белка.

Гиперкальциемия и гиперкальциурия приводят к нарушению реабсорбции натрия и воды, вызывая полиурию («кальциевый диурез»), соответственно снижается объем циркулирующей крови и межтканевой жидкости. Возникает замкнутый круг: гиповолемия приводит к снижению почечного кровотока, что, в свою очередь, уменьшает степень клубочковой фильтрации, а это нарушение вызывает повышение реабсорбции кальция в проксимальных отделах почечных канальцев.

Усугубляют состояние обезвоживание и частые рвоты.

7.2. Клиническая картина

Клиническая картина гиперкальциемии включает в себя изменения со стороны различных органов и систем:

• общие симптомы – обезвоживание, слабость, усталость, снижение массы тела, жажда;

68

•центральная нервная система – головная боль, гипорефлексия, проксимальная миопатия, апатия, заторможенность, психические нарушения, судороги, спутанность сознания, кома;

•желудочно-кишечный тракт – анорексия, тошнота, рвота, запоры, кишечная непроходимость, панкреатит, метеоризм, увеличение желудочной секреции и секреции пепсина;

•сердечно.сосудистая система – брадикардия, гипотония, короткий

QT-интервал, широкий зубец Т, пролонгированный PR-интервал, аритмия, асистолия;

• мочевыделительная система – полиурия, азотемия, почечная недостаточность, кома.

Если не проводится коррекция гиперкальциемии, последовательно развивается дегидратация (уменьшение объема внеклеточной жидкости), почечная недостаточность, кома и смерть. В случае адекватного лечения этого осложнения и последующей профилактики рецидивов больные могут жить в течение многих месяцев, и даже лет. Наличие или отсутствие клинических симптомов и степень их выраженности мало зависят от степени гиперкальциемии. Возможно и бессимптомное течение осложнения.

В основном клинические симптомы появляются при уровне кальция в сыворотке крови выше 2,9–3,0 ммоль/л. Тяжелой принято считать гиперкальциемию 3,7 ммоль/л или выше. Это требует неотложного лечения. Когда уровень кальция становится равным 3,7–4,5 ммоль/л или выше, развивается кома и остановка сердца.

Следует отметить, что гиперкальциемия часто диагностируется несвоевременно или не устанавливается вообще, так как клиницисты склонны трактовать многие симптомы (слабость, заторможенность, диспепсические расстройства, анорексия) как проявления прогрессирования онкологического заболевания.

69

7.3. Лечение

Каждый случай гиперкальциемии требует неотложных мероприятий . Больные с гиперкальциемией требуют постоянного мониторинга показателей:

•гемодинамики,

•диуреза,

•водного и электролитного баланса,

•центрального венозного давления,

•креатинина, мочевины крови.

Проводимая терапия включает восстановление объема циркулирующей крови (регидратация) и фармакологическую коррекцию гиперкальциемии путем повышения экскреции кальция и блокирования костной резорбции. Предложена следующая схема лечения:

•регидратация: введение изотонических растворов (3–6 л 0,9% раствора натрия хлорида в сутки или 300–400 мл в час каждые 3–4 ч). Желательно поддержание центрального венозного давления на уровне 10см водн. ст.;

•мочегонные препараты на фоне проводимой регидратации при удовлетворительных гемодинамических показателях с поддержанием диуреза 150–200 мл/ч. Предпочтение отдается «петлевым диуретикам» – фуросемид по 20–40 мг внутривенно каждые 2–4 ч;

•кортикостероиды – преднизолон 40–100 мг внутривенно каждые 8 ч (или эквивалентные дозы дексаметазона, гидрокортизона) в зависимости от клинического течения с последующим применением препарата внутрь по 15– 30 мг в сутки. При раке молочной железы не отменяется гормонотерапия антиэстрогенами;

•бисфосфонаты (клодронат, памидронат, ибандронат) – вводятся внутривенно капельно после первых этапов регидратации. Эффективность бисфосфонатов колеблется от 60 до 95 %. Клодронат (бонефос) вводится в

дозе 1500 мг в сутки или по 300 мг в течение 4 ч с 1-го по 5-й день каждые 3 нед. Возможно последующее длительное применение препарата в дозе 1600

70