59

разработанные на основе данных о человеческом геноме, имеют в 3 раза больше шансов быть успешно выведенными на рынок.

Примеры успешных фармакогеномных стратегий:

•PCSK9 и статины: генетические исследования редких и распространённых вариантов PCSK9 показали его роль в регуляции уровня холестерина. Это привело к созданию алирокумаба и эволокумаба — ингибиторов PCSK9, применяемых для лечения семейной гиперхолестеринемии.

•APOC3, SLC30A8, HSD17B13: потеря функции этих генов снижает риск сердечнососудистых и метаболических заболеваний, что делает их потенциальными мишенями для новых препаратов.

•SCN9A и обезболивание: у людей с мутацией в SCN9A отсутствует болевая чувствительность. Это открытие может лечь в основу новых классов анальгетиков.

•CFTR и муковисцидоз: варианты в CFTR обусловливают муковисцидоз.

Новые подходы к открытию лекарственных целей: PheWAS (Phenome-Wide

Association Studies) – метод, позволяющий находить связи между известными генетическими вариантами и широким спектром фенотипов. Используется для подтверждения результатов GWAS, поиска новых показаний к существующим препаратам и прогнозирования побочных эффектов.

Фармакогенетика в перспективе будет более доступной и используемой в клинической практике. Нарример, возможно выполнять тестирование у постели пациента (point- of-care): быстрые генетические тесты (<1 часа) позволяют подбирать препараты в реальном времени, но требуют отдельного теста для каждого лекарства. Описано также раннее (преemptive) генотипирование: модель, при которой данные о генах пациента (например, CYP2D6, CYP2C19) заранее встраиваются в электронную медицинскую карту, а система поддержки клинических решений подсказывает врачу оптимальный выбор терапии.

Литература:

1) Сычев Д.А. Переход к персонализированной медицине: роль фармакогенетики. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2024;(1):4.

2)Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://cpicpgx.org/, свободный. – Дата обращения: 30.07.2025.

3)PharmGKB – Pharmacogenomics Knowledgebase. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.pharmgkb.org/, свободный. – Дата обращения: 30.07.2025.

4)Lima, J. J., Thomas, C. D., Barbarino, J., Desta, Z., Van Driest, S. L., El Rouby, N., et al. (2021). Clinical pharmacogenetics implementation consortium (CPIC) guideline for CYP2C19 and proton pump inhibitor dosing. Clin. Pharmacol. Ther. 109 (6), 1417–1423.

5)Rivetti S, Romano A, Mastrangelo S, Attinà G, Maurizi P, Ruggiero A. Aminoglycosides-Related Ototoxicity: Mechanisms, Risk Factors, and Prevention in Pediatric Patients. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Sep 25;16(10):1353.

6)Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. (Eds.). (2022). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (14th ed.). McGraw Hill.

7)Barbarino JM, McGregor TL, Altman RB, Klein TE. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for MT-RNR1. Pharmacogenet Genomics. 2016 Dec;26(12):558-567.

60

Фармакодинамика: молекулярные механизмы действия лекарственных средств

Введение в фармакодинамику. Видыдействия лекарственных средств. Механизмы действия ЛC.

Рецепторные механизмы действия ЛC. Ферментные мишени.

Основывзаимодействия рецепторов и ЛС(понятиеоб агонистах и антагонистах, концепция селективности и специфичности, принципы синергизма и антагонизма).

Факторы, влияющие на фармакодинамику.

Современные тенденции в разработке селективных препаратов – прецизионная медицина.

Сокращения:

АТФ – аденозинтрифосфат.

АЦ – аденилатциклаза – фермент, который катализирует превращение АТФ в 3',5'-цАМФ (циклическую форму АМФ) с образованием пирофосфата.

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота. ЛС – лекарственное средство.

ЛП – лекарственный препарат.

НЛР – нежелательные лекарственные реакции. НП – нуклеотидные последовательности. МАБ – моноклональные антитела.

МД – механизм действия. ПЭ – побочный эффект.

цАМФ – циклический аденозинмонофосфат – синтезируется ферментом аденилатциклазой из АТФ.

ФДЭ – фосфодиэстераза.

ФЭ – фармакологический эффект. DAG – диациглицерол.

G-белки – гуанин-нуклеотид-связывающие белки— мембранно-связанные гетеротримерные белки.

GPCR – рецепторы, сопряжённые с G-белком. IP3 – инозитол-1,4,5-трифосфат.

PKA (ПК-А) – протеинкиназа А.

PKС (ПК-С) – протеинкиназа С.

Фармакодинамика(гр.pharmakon – лекарство,dynamis – сила,действие)изучаетдействие лекарства на организм на уровнях биомолекул, тканей и органов. Таким образом, фармакодина-

мика отвечает на вопрос: «Что лекарство делает с организмом?».

Механизмдействия(МД)– этобиохимическаяреакциямеждумолекулойлекарстваибиомолекулами организма, имеющими общее название – субстрат.

Фармакологический эффект (ФЭ) – проявление механизма действия в виде изменений функций органов и тканей.

Например: адреналин стимулирует β1-рецепторы сердца (МД) → увеличивает силу и частоту сокращений (ФЭ).

Виды фармакологических эффектов лекарственных средств (ЛС)

Основные эффекты – желаемые эффекты ЛС, которые направлены на лечение, облегчение течения или профилактикузаболевания.

Побочные эффекты (ПЭ) – нежелательный эффект ЛС, которые могут проявляться параллельно с терапевтическим действием, но не является целью лечения.

Побочные эффекты разделяют на:

- Ожидаемые – обусловленные механизмом действия и проявляющиеся у всех больных.

61

- Не ожидаемые– обусловленныеиндивидуальной чувствительностью организма(аллергия, идиосинкразия), ранее неизвестным взаимодействием ЛС и др.

Также существует понятие – нежелательные лекарственные реакции (НЛР), которые можно классифицировать по типам:

−Тип А – ПЭ, обусловлены фармакодинамикой ЛС или их токсическим действием.

−Тип В – аллергические ПЭ.

−Тип С – лекарственная зависимость.

−Тип D – отсроченные ПЭ.

Все вышеперечисленныеэффектыхарактерныдляправильногоназначенияидозировкилекарственных средств.

Токсический эффект – это вредное, опасное для организма действие, которое возни-

кает при передозировке или неправильном применении.

Действие ЛС может быть:

−стимулирующим – ЛС усиливает определенные функции организма или активность клеток,

−тормозящим (ингибирующим) – ЛС снижает активность органов, систем или клеток,

−модулирующим– ЛС регулирует функцию организма, возвращая еёк нормебез выраженного стимулирующего или тормозящего эффекта.

Виды направленностидействиялекарственныхсредств

Основное и побочное

Под основным понимают действие, которое обеспечивает терапевтический эффект, под побочным– всеостальные,частонежелательныефармакологическиеэффекты. Побочныедействия могут быть ожидаемыми (обусловлены механизмом действия ЛС) и неожидаемыми (в большинстве случаев связаны с индивидуальными особенностями организма).

Неизбирательное (общеклеточное)иизбирательное

Разделение этих видов действия обусловлено равномерностью или неравномерностью распределения, а также наличием или отсутствием специфического субстрата в органах и тканях.

Обратимоеинеобратимое

Обратимое действие обусловлено кратковременным взаимодействием с субстратом и полностью прекращается после элиминации ЛС. Необратимое действие– результат прочной химической связи ЛС с субстратом, вызывающее длительное изменение функции до ресинтеза субстрата. Во многих случаях оно является токсическим. Поэтомубольшинство ЛС действует об-

ратимо.

Местное ирезорбтивное(системное)

При местном действии ЛС оказывает терапевтический эффект локально, например при его нанесении на кожуили слизистую оболочку, а при резорбтивном (от лат. resorbeo – поглощаю)

– после всасывания в кровь и/или лимфатическую систему и распределения в организме. Такое действие еще называют системным.

Прямое,косвенное ирефлекторное

Прямоедействиевозникаетнепосредственноворганах– мишенях,гделекарствораспределяется и имеется специфический субстрат.

Косвенное – возникает в органах где распределение или субстрат отсутствуют, но изменение возникает в результате изменения функции других органов, например – диуретический (мочегонный) эффект в результате улучшения кровоснабжения почек.

62

Рефлекторное действие возникает в ответ на стимулирование ЛС рецепторов окончаний афферентных нервов, вызывающеерефлекторное изменение функции органов, с которыми ЛС непосредственно не взаимодействует. По чувствительным нервным волокнам импульс достигаетЦНС,возбуждаясоответствующиенервныецентры,ираспространяетсядалеепоэфферентнымнервнымволокнамк исполнительныморганам,приводякизменениюих функционального состояния. Рефлекторными эффектами в результате возбуждения экстерорецепторов обладают кожные раздражители (горчичное масло); интерорецепторов – некоторые отхаркивающие и рвотные средства и др.

МеханизмыдействияЛС

Повидусубстрата, скоторымвзаимодействуют лекарственныесредства,можновыделить следующие виды механизма действия:

−Взаимодействие с рецепторами медиаторов, эндокринных и паракринных факторов и других бологически активных веществ.

−Изменение активности ферментов.

−Действие на нерецептороуправляемые ионные каналы

−Действие на другие механизмы трансмембранного транспорта.

−Антиметаболитный механизм.

−Действие на уровне генов.

−Действие на системы иммунного ответа.

Из новых препаратов растущая доля, в среднем около 25% за последние 5 лет приходится на терапевтические биологические продукты. Среди них:

−моноклональные антитела (МАБ) для применения in vivo

−цитокины, факторы роста, ферменты, иммуномодуляторы и тромболитики

−белки, предназначенные для терапевтического применения, выделенные из животных или микроорганизмов, включая рекомбинантные версии этих продуктов и другие невакцинальные терапевтические иммунотерапевтические средства.

Мишенями в случае МАБ и некоторых рекомбинантных белков являются медиаторы воспаления, ингибиторы иммунологических контрольных точек и молекулы клеточной поверхности. Генетически модифицированные вирусы, например, онколитические вирусы, а также микроорганизмысчитаютсябиологическимипродуктамииактивноисследуютсявкачестверекомбинантных векторов для вакцин-кандидатов.

Ещё одним важным направлением фармакодинамики является генная терапия, которая использует вирусы в качестве векторов для замены дефектных генов, вызывающих хронические или смертельные заболевания, или может полностью вводить другие гены. Например, недавно одобрены методы геннойтерапии– лечениеврождённойретинобластомы испинальноймышечной атрофии с использованием белков RPE65 и SMN1, которые доставляются в клетки с помощью векторов на основе аденоассоциированного вируса (AAV).

Генная терапия также способна подавлять экспрессию генов.

Пропуск экзонов представляет собой еще один аспект генной терапии, как это показано на примере лечения некоторых форм мышечной дистрофии Дюшенна с помощью антисмыслового олигонуклеотида этеплирсена.

Система редактирования генома CRISPR-Cas9 (кластеризованные регулярно перемежающиеся короткиепалиндромныеповторы/CRISPR-ассоциированный белок 9)обладает значительным потенциалом для обеспечения высоконаправленного редактирования.

Лекарственные препараты также могут действовать, влияя на эпигенетическую регуля-

цию.Например, таземетостат, используемый для лечения эпителиоидной карциномы, является недавно одобренным ингибитором гистонметилтрансферазы EZH2.

Взаимодействие между ЛС и молекулами-мишенями происходит при помощи образования вандерваальсовых, гидрофобных, водородных, ионных и ковалентных химических связей.

63

Ковалентныехимическиесвязичрезвычайно прочны и практически необратимы – их образование обычно приводит к формированию стойкого фармакологического эффекта и часто сопровождается развитием нежелательных реакций.

МишенидляЛСразличны, в связи с этим, механизмы действия ЛС (способы, которыми вещества вызывают фармакологические эффекты) очень разнообразны, они включают изменение активности ферментов, трансмембранного ионного транспорта, оказывают цитотоксиче-

ское воздействие. Однако большинство ЛС взаимодействуют с рецепторами клетки – бел-

ковыми молекулами, которые преобразуют внеклеточные сигналы эндогенныхвеществ во внутриклеточные реакции. Взаимодействие происходит только при условии, что ЛС имеет определенную химическую структуру и пространственную ориентацию, т.е. рецепторы обла-

дают избирательностью, поэтому их называют специфическими.

Многие ЛП действуют посредством множества механизмов, и в этом отношении представление об их действии продолжает меняться. Например, метформин оказывает своё гипо-

гликемическое действие в значительной степени через AMP-зависимую протеинкиназу (AMPK) и посредством ингибирования митохондриальной глицеролфосфатдегидрогеназы, но почти наверняка через дополнительные механизмы.

Следует отметить, что множественные механизмы, посредством которых ЛС может действовать, также являются весьма важными элементами НЛР.

Действие некоторых препаратов не требует наличия мишеней как таковых. Гидроксиды алюминия и магния химически снижают кислотность желудка, нейтрализуя H+ и повышая pH желудка.

Типы межклеточных сигнальных молекул

Эндокринныйфактор:химическийпосредник,которыйвыделяетсявкровьдляоказанияэффектов, удаленных от точки высвобождения. Также называется гормоном. Первоначально гормоны считались продуктом желез внутренней секреции; однако многие органы сейчас считаются «эндокринными».

Паракринный фактор: химический посредник, который выделяется из одной клетки для воздействия на соседнюю клетку. Нейротрансмиттеры, цитокины, морфогены и многие факторы роста оказывают паракринные эффекты.

Аутокринный фактор: химический посредник, который оказывает действие на ту же клетку, из которой он выделяется. Многие эндокринные и паракринные факторы также играют роль в аутокринной передаче сигналов, оказывая отрицательную или положительную обратную связь на свою собственную секрецию, что особенно важно для нейрональной и цитокиновой сигнализации.

Юкстакринный фактор: химический посредник, который остаётся прикреплённым к клетке, в которой он вырабатывается, и оказывает воздействие на физически соседнюю клетку. Механизм, посредством которого Т-клетка и антигенпрезентирующая клетка устанавливают иммунологический «синапс», является примером юкстакринной сигнализации.

Рецепторная теориямеханизмадействияЛС

Рецептор – активный центр белковой молекулы, который распознаёт сигнальную молекулу, называемую лигандом. Лиганд может быть эндогенным – синтезируемым в организме и экзогенным – лекарством или ядом. Эндогенным лигандомможет быть нейромедиатор, эндокринный, паракринный, аутокринный или юкстакринный факторы (см. выше).

Связывание лиганда с рецептором может вызывать изменение функции клетки – фармакологический эффект и такой рецептор будет называться специфическим. Если связывание лиганда с рецептором не вызывает эффекта, рецептор называется неспецифическим или местом неспецифического связывания – механизм связывания лекарства с альбуминами крови или гликозаминогликанами – основа депонирования и материальной кумуляции.

Лиганд взаимодействует не со всей молекулой белка, а с определёнными участками

– сайтами связывания или активными центрами. Их строение определяет специфичность действия и фармакологический эффект. Сайт связывания – это участок белка (рецептора