80

К1

D+R D R ,

К2

где D – лекарственное средство, R – рецептор, К1 – константа ассоциации, К2 – константа диссоциации

Для изменения функционального состояния клетки ЛС должно не только связаться с рецептором (оккупировать), но и быть способным активировать его.

Таким образом, чтобы вызвать клеточный ответ ЛС должно обладать двумя независимыми характеристиками:

1.сродством к рецептору;

2.внутренней (собственной) активностью.

СродствоЛСкрецептору– способностьЛСобразовывать комплекссопределеннымрецептором, называют аффинностью, а степень этого сродства аффинитетом. Внутренняя активность– способность лигандавызывать стереоконформацию рецептора, приводящую к развитию фармакологического эффекта.

По характеру взаимодействия с рецептором все ЛС подразделяют на агонисты (ми-

метики), фармакологические эффекты, которых обусловлены развитием клеточного ответа, и антагонисты (блокаторы), которые препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов(нейромедиаторы,гормоныидр.).Агонизмотноситсякспособностилигандаактивировать рецептор. Если лигандсвязывается с тем же сайтом, что и эндогенная сигнальная молекула, для достиженияактивации,он,каки эндогеннаямолекула,называется ортостерическимагонистом. Если же лиганд связывается с другим сайтом для достижения активации, он называется аллостерическим агонистом.

Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшениемклеточных эффектовэндогенных агонистов.Многиеантагонисты являются ортостерическимииконкурентнымипосвоейприроде, тоесть они связываютсяпрактически стемже участком рецептора, что и эндогенный агонист, и делают это обратимо. Некоторые антагонисты связываются необратимо. Многие ортостерические антагонисты относительно нейтральны в том смысле, что практически не оказывают влияния на базальную активность рецептора, их эффект становится заметным только в присутствии агониста.

Существуют формы антагонизма, действующие независимо от рецептора.

Химический антагонизм включает нейтрализацию агониста путем физического ком-

плексообразования. Адалимумаб и инфликсимаб, используемые для лечения ряда аутоиммунных заболеваний, прочно связываются с фактором некроза опухоли α (ФНО-α) и блокируют его действие.

Функциональный антагонизм относится к ингибированию действия агониста ниже рецептора. Применение адреналина для борьбы с анафилаксией представляет собой функциональ-

ныйантагонизм.Адреналин повышает уровень цАМФ в гладкомышечныхклетках бронхиол,что, в свою очередь, ингибирует киназу лёгких цепей миозина и, таким образом, снижает сократительный ответ, вызванный гистамином, тромбоксаном А2 и другими веществами, выделяемыми тучными клетками.

Фармакокинетический антагонизм связан с затруднением абсорбции или распределения, или усилением элиминации препарата.

ЛС,обладающееаффинностьюимаксимальнойвнутреннейактивностью(=1),называют полными агонистами (например, адреналин, морфин, гистамин), а ЛС обладающие аффинно-

стью, ноимеющиевнутреннююактивность меньшемаксимальной(<1) – частичными (парциальными)агонистами (например,бупренорфин – частичныйагонистопиатныхμ-рецепторов). Выделяют также ЛС, которые называют инверсными (обратными) агонистами (см. таблицу)

83

Двойственность агонизма и антагонизма для частичных агонистов имеет терапевтическое значение. Варениклин, используемый при лечении никотиновой зависимости, является частичным агонистом никотинового рецептора α4β2; предполагается, что он, по крайней мере, частично блокирует действие никотина, получаемого из никотинсодержащих продуктов, но обладает достаточной активностью как частичный никотиновый агонист, чтобы ослабить тягу к никотину.

В настоящее время установлено, что некоторые рецепторы (бензодиазепиновые, гистаминовые, адренергические, серотониновые, дофаминовые и др.) способны к спонтанной активации, находясь даже в базальном состоянии (т.е. в отсутствии агониста). Инверсные агонисты устраняют такую активацию, уменьшая число активированных рецепторов ниже того уровня, который наблюдался в их отсутствии. Иными словами, они представляют собой вещества, обладающие реверсивной активностью («отрицательная» внутренняя активность). В связи с тем,

что инверсные (обратные) агонисты вызывают фармакологические эффекты противопо-

ложные агонистам, в клинической практике их используют в качестве конкурентных ан-

тагонистов(например, антигистаминные средства).

С фармакологической точки зрения инверсные агонисты нельзя путать с типичными (нейтральными) антагонистами, которые, взаимодействуя с рецепторами, препятствуют связыванию с ними агонистов и при этом не оказывают стимулирующего действия («нулевая» внутренняя активность).

Следуеттакжеостановитьсянапонятии смещенныйагонизм(biasedagonism, функциональный селективный агонизм) – ситуация, когда лиганд связывается с рецептором и активирует его, но «смещает» внутриклеточный ответ в сторону определённого сигнального пути. Т.е.: один и тот же рецептор может активировать и G-белки, и β-arrestin; «смещённый агонист» стимулирует только один путь, что даёт иной спектр эффектов и потенциально меньше побоч-

ных реакций. Например, карведилол давно классифицируется как антагонист β-адренорецеп- торов.Однако,помимоантагонизмаβ-рецепторов,комплекскарведилол-рецептортакже взаимодействует с аррестином (Wisler et al., 2007). Таким образом, с точки зрения передачи сигнала аррестином, карведилол является агонистом.

Рисунок из Гудмана – Смещенный агонизм.

Один и тот же GPCR может принимать разные конформации, которые стабилизируются различными лигандами. Эти состояния по-разному активируют пути: одни – и G-белок, и аррестин (слева), другие – только G-белок (в центре) или только аррестин (справа). Таким образом, лиганд «смещает» рецептор к определённой схеме сигнализации.

Зависимости«доза – эффект»и«концентрация– эффект»

Важным параметром фармакодинамики является зависимость «доза – эффект», но ее оценкавклиническихусловияхвесьмасложна,т.к.подверженазначительномувлияниюразличныхфакторов, связанных с фармакокинетическими процессами и самим заболеванием. В связи с этим чаще анализируют более идеализированную зависимость «концентрация – эффект»,

85

Кривые «концентрация – эффект» часто используют для сравнительной оценки ЛП, определяя их активность и эффективность. Более активно то ЛП, EC50 которого меньше, а

более эффективным будет ЛП с большим максимальным эффектом.

Применение более активных ЛС безопаснее с точки зрения развития побочных эффектов, при оказаниипомощи при неотложных состояниях предпочтение должно отдаваться более эффективным.

ЛСдействуют именно путем «оккупации» рецепторов ипри этом сила ответной реакции

вбольшинствеслучаевограничена количеством рецепторов, которыемогутвзаимодействовать с ЛС, и его аффинитетом.

«Избыточные»рецепторы

Нередко максимальный эффект возникает при относительно низкой концентрации ЛС. Это происходит потому, что в его реализации принимает участие только часть общего количестварецепторов.ОстальныеженесвязанныесЛСрецепторыполучилиназвание«избыточных», или «запасных».

Концепция «избыточных» рецепторов предполагает, что ткани экспрессируют больше рецепторов, чем необходимо для получения максимального ответа. Кроме того, она не подразумевает наличия какого-то отдельного пула рецепторов – это только та пропорция их популяции, которая незанята в конкретный момент времени. Эти рецепторы не являются скрытыми и недоступными, в случае их стимуляции возникает такой же фармакологический эффект, как и при активации обычных рецепторов.

Развитие максимального эффекта, вызванного стимуляцией только части общей популяции рецепторов, может быть, в частности, объяснено с позиции внутриклеточной ампли-

фикации (усиления)сигнала. Так,связываниесальбутамоласрецепторомдлитсявсегонесколько миллисекунд, а вызванная этим событием активация G-белков – сотни миллисекунд. Это приводит к заметной пролонгации и усилению исходного сигнала, которые обусловлены взаимодействием между G-белками и их соответствующими внутриклеточными мишенями.

99% рецепторов инсулина – «избыточные», что обеспечивает огромный функциональ-

ныйрезервпередачисигналаигарантируетпоступлениедостаточногоколичестваглюкозы внутрь клетки.

С другой стороны, в миокарде «избыточными» являются только 5–10% от общего числа β-адренорецепторов, поэтому функциональный резерв, например увеличение сократимостисердечной мышцы под влиянием катехоламинов, ограничен.

«Избыточные» рецепторы определяютчувствительность тканей (максимальный эффект без полной оккупации рецепторов) к действию ЛП.

Темнеменее,экспрессиярецепторовнеявляетсяпостояннойвеличинойиможетменяться под действием длительного применения ЛС, изменяя чувствительность к нему.

Специфичность лекарственного ответа

Степень, в которой препарат достигает желаемого действия по сравнению с другими действиями, называется специфичностью или селективностью действия. Сродство препарата к его молекулярной мишени имеет в этом отношении очевидное значение, поскольку высокое сродство минимизирует вероятность нецелевых эффектов при терапевтических концентрациях. Специфичность также зависит от других факторов. Один из них – это степень уникальности участка, с которым взаимодействует лекарство, для данной мишени. Например, сохранение ортостерических участков среди подтипов мускариновых рецепторов затрудняет фармакологическое воздействие на любой отдельный подтип. Более того, некоторые, казалось бы, разнородные рецепторы

87

Регулирование по принципу обратной связи является определяющей особенностью биологических систем. Клетка или организм может воспринимать действие препарата как нарушение гомеостаза и пытаться противодействовать его действию, чтобывосстановить статус-кво посредством молекулярных и физиологических механизмов. К механизмам относятся те, которые реализуются через симпатическую нервную систему и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, а также многие другие клеточные и общесистемные петли обратной связи.

Рефлекторная тахикардия, опосредованная симпатической нервной системой, является распространенной реакцией на вазодилататоры, используемые для снижения артериального давления, такие какдигидропиридины,гидралазини органическиенитраты,иногдатребуя введения β-блокатора для смягчения увеличения частоты сердечных сокращений.

Толерантность и тахифилаксия – это пересекающиеся термины, обозначающие снижение реакции на препарат при повторном применении или со временем, соответственно.

Толерантность– постепенноеослаблениеэффектапрепаратапридлительномилихроническом применении, развивающееся в течение дней, недель или месяцев. Чаще всего связано с адаптациейорганизма:изменениемэкспрессиииличувствительностирецепторов;усилениемметаболизма вещества, преимущественно за счёт индукции (увеличения активности) микросомальных ферментов печени или тканевого немикросомального окисления; перестройкой физиологи-

ческих систем. Например, снижение анальгетического эффекта опиоидов при их длительном приёме.

Тахифилаксия– быстрое,иногдапочти мгновенноеснижениеэффектапрепаратапри его повторном введении в коротком промежутке времени. Обычно развивается в течение минут или часов и связана с истощением запасов медиатораили иного субстрата, быстрой десенситизацией рецепторов или другими механизмами, не связанными с метаболизмом препарата. Например,

быстрое снижение сосудосуживающего эффекта нафазолина или эфедрина при частом закапывании в нос.

Десенсибилизациятакжеотноситсякослаблениюответа,нообычнонауровнесамоймишенипрепарата.Десенсибилизациючастоотличаютотснижениярегуляции, потеримишенипри длительном воздействии лиганда, хотя эти два механистически могут быть тесно связаны.

Десенсибилизация и снижение активности, хотя обычно считается, снижают эффективность агонистов, в некоторых случаях имеют терапевтическую ценность. Предполагается, что механизмы, посредством которых селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) ослабляют депрессию, включают подавление аутоингибиторных рецепторов 5HT1A, 5HT1D и 5HT7, а также постсинаптических рецепторов 5HT2A, в то время как другие серотониновые рецепторы остаются чувствительными к повышенному уровню серотонина.

Феномен сверхчувствительности также отражает адаптивный процесс, часто являющийсяадаптациейк длительномуподавлению рецепторнойсигнализации,и обычнопроявляется в виде усиления экспрессии рецепторов. Это наиболее заметно при резкой отмене ингибитора или антагониста.Сверхчувствительность, связанная с дофаминергическим D2-рецептором, объясняет толерантность к антипсихотическим препаратам.

Ослабление реакции на препараты, ингибирующие ферменты, может быть связано с повышениемэкспрессиицелевыхмолекул.Ослаблениелекарственногоответа,независимоотего цели,можетбытьрезультатомаутоиндуцированнойэкспрессииферментов,ответственныхзаметаболизмпрепарата,чтоявляетсяфармакокинетическимявлением.ИндукцияCYP3A4(изоформы

3A4 цитохрома P450) карбамазепином является классическим примером: после однократного приема период полувыведения (t1/2) карбамазепина составляет приблизительно 36 ч; после многократного приема t1/2 сокращается вдвое.

Выделяют также явления, которые сопровождаются изменением характера действия

ЛС.

Так, при повторном введении вещества в организме имеет место его накопление – кумуляция. Она бывает:

•Материальная (вещество связывается с альбуминами крови, образуя значительную связанную фракцию и, таким образом, обратимо депонируется в организме,

89

эмбриотоксическое действие проявляется повреждением эмбриона на ранних стадиях гестации, что может приводить к его гибели, резорбции или задержке развития;

фетотоксическое действиеразвивается на болеепоздних сроках беременности, когдаорганы уже сформированы, и выражается нарушением их морфологии и функций, а также повышенной уязвимостью к патологическим воздействиям в постнатальном периоде;

мутагенное действие характеризуется способностью вызывать стойкие изменения генетического материала клеток, передающиеся по наследству;

канцерогенное действие характеризуется способностью индуцировать опухолевый рост, чаще злокачественного характера, вследствие нарушения механизмов клеточного деления и апоптоза.

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия

Хотя лекарственные средства могут использоваться в комбинации длядостижения синергизма по основному заболеванию, комбинации также используются для лечения нескольких сопутствующих заболеваний. В последнем случае увеличивается риск взаимного усиления побочных эффектов а также избыточного дублирования средств с однотипными эффектами. В любом случае одновременное назначение более 5 ЛС требует тщательного обоснования и обычно считается полипрагмазией. Подробнее эта тема буде рассмотрена в курсе клинической фармакологии.

Прецизионная медицина: фармакодинамические перспективы

Цель прецизионной медицины — понять генетический контекст, окружающую среду и образ жизни человека для оптимизации подходов к профилактике и лечению заболеваний. С точкизренияфармакодинамики,ключомкэтомуявляется идентификациябиомаркеров,которые предвосхищают ответ. До настоящего времени основное внимание уделялось биомаркерам на генетическом уровне, отчасти из-за относительной простоты секвенирования ДНК. Классификация таких биомаркеров является прерогативой фармакогенетики и фармакогеномики, которые обсуждаются в одноименной главе. Эпигенетика, изучение модификаций и изменений в структуре хроматина, наложенных на последовательность ДНК, почти наверняка окажется столь же важной, особенно учитывая ее связь с окружающей средой и образом жизни.

Рисунок из Гудмана – Факторы, влияющие на реакцию на назначенную дозу препарата

90

Ответ организма формируется последовательно: от назначенной дозы до итогового эффекта. На каждом этапе действуют свои факторы.Назначенная доза определяется врачом и может быть искажена врачебными ошибками: неверный выбор препарата, дозы, пути введения.

Полученнаядозазависитот комплайенса(соблюденияпациентомсхемылечения). Дальней-

ший результат определяется тем, какая концентрация препарата достигается в месте действия (у рецептора, в органе-мишени). На нее влияют фармакокинетические процессы: всасывание, биодоступность, распределение, связывание с белками, метаболизм (генетика, активность ферментов печени), выведение. Взаимодействие с рецепторами и эффекторными структурами регулируется фармакодинамикой: чувствительностью и количеством рецепторов, толерантностью, тахифилаксией, резистентностью, а также селективностью ЛС. Функциональное состояние органов-мишеней во многом определяет выраженность эффекта. Итоговый ответ зависит также от индивидуальных особенностей пациента (возраст, масса, пол, сопутствующие заболевания), генетики, а также психологических факторов – комплайенса и эффектов плацебо/ноцебо.

Список литературы:

1)Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B. C. (2022). Goodman & Gilman's: The pharmacological basis of therapeutics (14th ed.). McGraw-Hill Education

2)Smith,J. L., et al. (2018). Noncanonical scaffoldingof Gαi and β-arrestin byGprotein–coupled receptors. Science, 362(6414), 952–956.

3)Wisler, J. W., DeWire, S. M., Whalen, E. J., (2007). A unique mechanism of β-blocker action: Carvedilol stimulates β-arrestin signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104(42), 16657–16662.

4)Кукушкин Г.В. Фармакодинамика: Методическая разработка для аудиторной и внеаудиторной работы студентов III курса лечебного, педиатрического и фармацевтического факультетов – М.: РНИМУ, 2024 – 19 с.

5)Харкевич Д.А. Фармакология. 13-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. – 752 с.

91

Глава 3. Общие вопросы фармакотерапии.

Фармакотерапия – раздел фармакологии, занимающийся лечением различных заболеваний и состояний с помощью лекарств, иными словами – медикаментозная терапия. В переводе с греческого φάρμακον – лекарство, яд.

Первые систематизированные описания лекарственных средств датируются XVII веком до н. э., они были обнаружены в папирусах древнего Египта. В работах древнегреческих врачей Гиппократа, Диоскорида, Теофаста, описавших действие более 300 лекарственных растений. РодоначальникомсовременнойфармакологииможноназватьГалена,который обобщилиусовершенствовалзнанияометодахприготовлениялекарственных препаратов. некоторые методы приготовления вытяжек из лекарственных растений,предложенныеГаленом,используютвфармакологиидо настоящего времени. Со средних веков наука обогатилась знаниями о влиянии неорганических веществ на состояние организма человека. В частности, Парацельс исследовал лечебные свойства ртути, железа, свинца, серы, меди, мышьяка и сурьмы при различных заболеваниях.

Сегодняшняя фармакология сделала фантастический рывок вперед, обогатившисьразделамифармакогенетики(разделфармакологии,изучающий влияние генетических факторов организма на процессы фармакокинетики и фармакодинамики различных лекарственных лекарственных соединений) и таргерной фармакотерапии (разработка препаратов, воздействующих непосредственно намолекулурецептора, медиатора, сигнальногобелкаи др.). Особенно широкое развитие новые направления получили в таких отраслях медицины как онкология и ревматология, где точечное таргетное (Target – цель. англ.) воздействие помогает воздействовать непосредственно на объект с минимальным риском токсических эффектов для всего организма. На сегодняшний день идут исследования в области создания индивидуализированных таргетных препаратов для конкретного онкологического пациента с учетом цитогенетических факторов опухоли.

Современная фармакология предлагает широкий ассортимент лекарственных средств различного действия, состава и цены. Выделяют следующие разновидности наименований лекарственных препаратов:

•международное непатентованное название(МНН, INN) – название, которое выдается лекарственному средству специальным комитетом ВОЗ или национальным фармакопейным комитетом.

•торговое или фирменное (патентованное) название – торговая марка, которая присваивается конкретному лекарственному средству фирмой производителем. Является коммерческой собственностью фармацевтической фирмы.

92

В зависимости от производителя выделяют брендовые и генерические лекарственные средства.

•Бренды (оригинальные, инновационные ЛС) – лекарственные средства, которые производятся фирмой разработчиком, т.е. фармацевтическим концерном, который открыл данное ЛС и провел все стадии его изучения.

•Генерики (дженерики) – производятся фармацевтическим концерном по лицензии фирмы-владельца или после того, как срок патента на ЛС истек.

Ввиду огромного количества генерических препаратов на современном фармацевтическомрынке(ихнесколькосотентысяч),врачуневозможнознать абсолютно все торговые названия всех препаратов, однако знать непатентованные международные названия препаратов необходимо. Тогда, взяв любой фармацевтический продукт и увидев наименованиедействующего веществаиливеществ,врачсможетоценитьнеобходимостьибезопасностьих назначения, а также эффективный режим приема.

3.1 Выделяют следующие виды фармакотерапии.

•этиотропная (направленная на борьбу с причиной заболевания, наиболее показательна этиотропная терапия инфекционных заболеваний);

•патогенетическая (воздействие на патогенетические факторы развития и замедление прогрессирования хронических заболеваний, при которых этиотропная терапия невозможна, например артриты, сахарный диабет и др.);

•симптоматическая (влияние на симптомы болезни и улучшение качества жизни пациента), частным разделом симптоматической фармакотерапии является паллиативная помощь – помощь умирающим пациентам с целью облегчения их страданий;

•заместительная (восполнение дефицита гормонов, нутриентов, микроэлементов);

•профилактическа (вакцины, сыворотки, местные антисептики, поливитамины, противовирусные препараты и др.).

Один и тот же препарат может быть использован с различными целями, так, например, противовирусный препарат может быть применен и с целью этиотропной и с целью профилактической терапии; противовоспалительный препарат может быть применен в качестве патогенетической терапии или для облегчения симптомов.

При классификации лекарственных препаратов учитывают их химическое строение, фармакологические свойства (например вазодилататоры или антикоагулянты) и терапевтическое действие (например, антиаритмические, антиангинальные средства и т.д.).

93

Способ применения лекарственного вещества зависит от его формы и разрабатывается для улучшения доступа препарата к нужному органу или ткани. Различают четыре основные группы — твердые, мягкие, жидкие и газообразные.

3.2Принципы дозирования лекарственных средств.

Вконце XVIII в. W. Withering писал: «Яд в малых дозах – лучшее лекарство; полезное лекарство в слишком большой дозе – яд».

Доза – количество лекарственного вещества, введенное в организм. Имеется в виду именно количество лекарственного вещества в абсолютных единицах, а не лекарственного препарата, содержащего дополнительные формообразующиевещества.Дозированиеможетбытьабсолютным(вграммахилиединицах действия) или относительным (в граммах или единицах действия на единицу массы тела или площади поверхности тела).

Различают следующие виды доз.

По длительности назначения: разовая доза (pro dosi) – доза вводимая однократно; суточная доза — суммарная доза, вводимая в течении суток; курсовая доза — суммарная доза, вводимая в течение всего курса лечения.

По величине однократно принятого вещества существуют:

1.Субпороговая – не вызывающая фармакологического эффекта.

2.Минимальная терапевтическая (пороговая) доза – минимальное количество лекарственного вещества, оказывающее лечебный эффект.

3.Высшая (максимальная терапевтическая) доза – максимальное количество лекарственного вещества, оказывающее лечебный эффект без существенного токсического действия.

4.Средняятерапевтическаядоза– дозамеждуминимальнойивысшей терапевтической, наиболее часто используемая для лечения больных.

5.Эффективная доза (ED)– вызывающая фармакологический эффект в определенном (заданном) проценте случаев. Обычно используется ЕО=0.

6.Ударная доза – обычно превышающая среднюю терапевтическую в 2-3 (иногда более) раза и используемая в течении короткого времени с целью быстрого достижения терапевтической концентрации или наступления перелома в течении заболевания. Например – пульстерапия глюкокортикостероидами или цитостатиками.

7.Токсическая доза – количество лекарственного вещества, оказывающее токсический эффект.

94

8.Максимально переносимая (толерантная) (ДМТ) – вызывающая токсическое действие без смертельных исходов.

9.LDso – только в экспериментальной практике, вызывающая гибель 50% подопытных животных.

10.Летальная доза – доза вызывающая смерть больного.

11.Доза насыщения (нагрузочная) – начальная доза лекарственного вещества, способного к материальной кумуляции (накоплению в организме), обеспечивающая достаточно быстрое его достижение терапевтической концентрации в крови. При длительном назначении вызывает токсические эффекты.

12.Поддерживающая доза – доза, обеспечивающая поддержание в крови терапевтической концентрации лекарственного вещества, способного к материальной кумуляции (обычно меньше дозы насыщения). Кроме того, поддерживающей называют дозу глюкокортикоидных гормонов, даваемую больным с различными заболеваниями, осложненными гормональной зависимостью в период ремиссии с целью недопущения рецедива основного заболевания.

13.Средняя поддерживающая доза (Defined Daily Dose - DDD)

лекарственного препарата при использовании его по основному показанию у взрослых. Разработана Центром ВОЗ по методологии лекарственной статистики.

Однако,учитываяиндивидуальныеособенностибольных,эффектодной и той же дозы может отличаться у разных людей. Поэтому, помимо дозы следует знать ряд параметров лекарственного средства, характеризующих безопасность фармакотерапии.

Широта терапевтического действия – диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической. Как правило рассчитывается как отношение максимальной дозы лекарственного средства, не проявляющей токсичности, к дозе, дающей нужный эффект. Чем больше этот показатель, тем менее опасна неточность дозировки данного лекарственного средства.

Терапевтический индекс характеризует соотношение риск / польза при применении данного лекарственного средства при лечении данного заболевания.Лекарственныесредстваснизкимтерапевтическиминдексом(до 10) следует применять с особой осторожностью, препараты с высоким терапевтическим индексом считаются относительно безопасными.

Передозировка – развитие осложнений, связанных с превышением дозы лекарственного вещества. Абсолютная передозировка – превышение

95

предельно-допустимой дозы. Относительная передозировка – слишком быстрое введение без учета распределения или если не учтены заболевания органов элиминации.

3.3 Осложнения лекарственной терапии.

Осложнениялекарственнойтерапии,поданнымразныхстран,занимают от третьей до шестой позиции среди причин общей смертности, нанося серьезный ущерб национальной экономике.

Существует множество классификаций осложнений лекарственной терапии или, выражаясь современным языком, нежелательные лекарственные реакции (НЛР). Прежде всего следует отметить осложнения, связанные с неправильным назначением лекарственных средств,

полипрагмазией инарушением дозового режима (абсолютная и относительная передозировка, неправильный ритм введения).

Современные условия диктуют необходимость врачу учитывать не только то заболевание, по поводу которого он собирается назначить фармакотерапию, но и так называемые коморбидные состояния/заболевания. Коморбидностью называют существование у пациента в одно и то же время двух и более хронических заболеваний. Как правило, все они нуждаются в длительной или постоянной медикаментозной коррекции. В такой ситуации бывает трудно избежать полипрагмазии. Полипрагмазией называют одновременное назначение большого количества (как правило 6 и более) лекарственных препаратов. Полипрагмазия всегда нежелательна, поскольку невозможно предусмотреть все варианты возможных межлекарственных взаимодействий в такой ситуации (синергизм или антагонизм лекарственных веществ). Тем не менее, полипрагмазия может быть обоснованной и необоснованной. Особенно опасна полипрагмазия у пожилых пациентов, маленьких детей и людей с нарушением функции почек и/или печени.

Назначая лекарственные препараты, врач должен узнать о назначениях других специалистов и оценить совместимость лекарственных препаратов и их возможные взаимодействия. Взаимодействие лекарственных веществ в организме может приводить ко взаимному усилению/ослаблению действия лекарств и влиять на возникновение, силу и частоту нежелательных лекарственных реакций.

Лекарственные препараты могут проявлять синергизм – это когда препараты взаимно усиливают эффекты друг друга. Хорошим примером может быть одновременный прием гипотензивных препаратов из разных групп, что позволяет избежать назначения максимальных дозировок каждого из них, в то же время след ует тщательно мониторировать эффективность

96

лечения и вовремя корректировать дозы лекарственных препаратов при их одновременном назначении. Также возможен антагонизм лекарственных веществ как на этапах фармакокинетики (конкуренция при всасывании, распределении, метаболизме), так и в фармакодинамике (например, противоположное воздействие на одни и те же рецепторы клеток). Возможны ситуации, когда взаимодействия между лекарственными препаратами не происходит ни на каких этапах.

По частоте возникновения побочного действия лекарственных средств разлиячают:

•Очень частые: возникают более чем у 1 из 10 пациентов ( >10%)

•Частые: возникают у 1 из 10 – 1 из 100 пациентов (1–10%)

•Нечастые: возникают у 1 из 100 – 1 из 1000 пациентов (0,1–1%)

•Редкие: возникают у 1 из 1000 – 1 из 10 000 пациентов (0,01–0,1%)

•Очень редкие: возникают менее чем у 1 из 10 000 пациентов ( <0,01%)

Осложнения, связанные с токсическим действием лекарственных средств, как правило развиваются при длительном применении препарата и являются прогнозируемыми, так как токсические свойства ЛС обусловлены их химической структурой. К непрогнозируемым НЛР относят аллергию и идиосинкразию.

Выделяют следующие виды токсических эффектов:

1.Органотоксические свойства. Нарушения функций органов и систем: нейротоксический (поражение нервной системы), гепатотокскический (поражение печени), нефротоксический (поражение почек), гематотоксический (поражение кроветворения), ульцерогенный (образование язв желудочно-кишечного тракта, особенно желудка и двенадцатиперстной кишки) эффекты.

2.Иммуносупрессивные свойства (снижениезащитныхсвойствиммунной системы и, как следствие, повышение чувствительности к инфекциям, возникновение суперинфекций). Суперинфекция – это состояние,

связанное с присоединением дополнительных патогенных штаммов к уже имеющемуся инфекционному возбудителю.

3.Нарушение микробиоты, или дисбактериоз – качественное и количественное изменение нормального видового состава бактерий кишечника, влагалища и/или кожи. Возможно присоединение патогенной и условно патогенной микрофлоры, грибковой флоры, в частности – кандидомикоз.

4.Канцерогенный эффект – способность ЛС провоцировать развитие опухолевых заболеваний. Широко известны канцерогенные и

97

мутагенные свойства большинства цитостатиков, радиофармпрепаратов.

5.Отрицательное влияние на плод (особенно опасно в критические периоды развития эмбриона: период имплантации - 1-2 недели, период плацентации – 3-4 недели и период органогенеза — 3-8 недели).

a.Тератогенные свойства, связанные с возникновением мутаций и вследствие этого уродств развития плода.

b.Эмбриотоксическое (до 12 недель гестации) и фетотоксическое (после 12 недель гестации) действие. В этом случае возникает задержка развития и/или повреждение органив и систем плода и угнетение их функций, возможна смерть плода.

6.Осложнения после прекращения приема лекарств.

a.Синдром отмены — возобновление или ухудшение течения заболевания после отмены препарата.

b.Лекарственная зависимость, пристрастие, наркомания.

7.Резистентность – утрата терапевтического эффекта от применения препарата. Быстро развившаяся резистентность называется тахифилаксией.

8.Непрогнозируемые НЛР. К ним относят реакции, основанные на изменении иммунологической реактивности организма.

a.Аллергические реакции. Повышение чувствительности организма к ЛВ называется сенсибилизацией и характерно для случаев повторного введения ЛС в организм. Аллергические реакции бываютнемедленногоизамедленноготипов.Наиболееопаснойиз них является анафилактический шок.

b.Идиосинкразия – необычная реакция на лекарственное средство (усиленная, уменьшенная или извращенная), проявляющаяся при первом же введении и обусловленная генетически обусловленными нарушениями биотрансформации или изменением характеристик специфического субстрата.

3.4.Факторы, влияющие на действие лекарственных средств.

Действие лекарственных средств у конкретного больного зависит от множества факторов, которые можно разделить на три группы. Это, факторы, связанные со свойствами лекарственного вещества, с организмом больного и факторы внешней среды.

К факторам, связанным со свойства лекарственного средства, относят химическую структуру лекарственного вещества, его физико-химические и физические свойства, лекарственную форму и дозу. Химическое строение лекарственного вещества определяет его механизм действия и токсичность.

98

При этом важно наличие молекуле определенных химических групп, их пространственное расположение и энергия химических связей как внутри молекулы, так и при межмолекулярных взаимодействиях. Эти свойства в конечном итоге определяют взаимодействие со специфическим субстратом и активность лекарственного вещества. Большое значение имеют физикохимические свойства лекарственного вещества (степень ионизации, полярность, растворимость в липидах), и связанная с ними способность проникать через мембраны, депонироваться и экскретироваться. Биодоступность, скорость развития эффекта и длительность действия зависят от лекарственной формы и пути введения. Большое значение имеет доза лекарственного вещества. Как правило фармакологический эффект является дозозависимым, но эта зависимасть не всегда линейна. Более того, иногда наблюдается парадоксальная реакция на относительно низкую дозу, что является основой гомеопатии. Встречаются случаи, когда при одних дозах проявляется один эффект, при других другой. Например, гипотензивное средство клонидин в высоких дозах теряет этот эффект и становится анальгетиком. Поэтомув литературе описывают фармакологические эффекты лекарственных средств при применении их в средних терапевтических дозах.

К факторам, связанные с организмом больного относятся возраст, пол, генетические особенности, состояние больного, биологические ритмы.

Значение возраста больного имеет значение у детей и стариков. В детском возрасте недоразвиты практически все биологические барьеры, а также микросомальные и немикросомальные ферменты, ответственные за биотрансфомацию, а также снижена почечная экскреция лекарственных веществ. Например, левомицетин очень токсичен для плода, новорожденные чувствительны к морфину. Поэтому выделен специальный раздел фармакологии -перинатальная фармакология. Дети более склонны к аллергическим, судорожным и другим побочным реакциям, имеют, слабый иммунитет. У детей до 2-3 лет понижена связь лекарственных веществ с белками плазмы, что ведет к увеличению свободной фракции и повышению риска интоксикации. Особенностями применения лекарств в детском возрасте занимается педиатрическая фармакология. В Фармакопее дана таблица высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств для детей разного возраста. Для остальных лекарственных средств можно ориентировочно определять дозы из расчета 1/20 дозы взрослого на 1 год жизни ребенка.

В пожилом (свыше 60 лет) и, особенно, старческом возрасте (свыше 75 лет) происходят существенные сдвиги в обмене веществ, процессах адаптации, функциональной активности органов и систем. Повышается чувствительность к средствам, угнетающим центральную нервную систему, и

99

снижается активность ее стимуляторов. Снижается диапазон нейроэндокринной регуляции, в связи с чем резко усиливаются эффекты сосудорасширяющих и сосудосуживающих средств. Повышается склонность к тромбообразованию. Поэтому опасно использовать коагулянты и средства, увеличивающие агрегацию тромбоцитов. Снижается содержание альбуминов крови и возрастает свободная фракция лекарственых веществ ослабевает их биотрансформация в печени и экскреция в почках. Поэтому в пожилом и старческом возрасте дозу уменьшают в 1,5-2 раза. Всем этим занимается гериатрическая фармакология.

Большую роль играет состояние больного. Ослабленным и истощенным больным снижают дозу в 1,5-2 раза. При шоке, кровопотере и других тяжелых состояниях растет эффективность лекарственных веществ угнетающего типа действия (наркотических анальгетиков, нейролептиков и др.) и снижается активность стимуляторов (аналептиков, адреномиметиков и др.), а введение их в повышенных дозах может легко привести к истощению функций. Повышение содержания парааминобензойной кислоты и кислая среда в очаге воспаления снижают активность местных анестетиков и сульфаниламидов, ацетилсалициловая кислота (аспирин) снижает температуру только при лихорадке. При значительном снижении или увеличении массы тела нужно использоватьрассчет дозы на 1кг массытела. Обязательно следует учитывать противопоказания к назначению лекарственного средства со стороны сопутствующих заболеваний.

Пол имеет значение, главным образом, при назначении лекарственных средств беременным, кормящим матерям, в период меноррагии, в климактерическом периоде. При беременности и лактации следует учитывать категорию опастности данного лекарственного для плода и младенца.

Все процессы в организме, в том числе и чувствительность к лекарственным веществам изменяются согласно биологическим ритмам. Эти процессы изучает хронофармакология. Биоритмы могут иметь сезонный, месячный и суточный характер. Подбором оптимальных ритмов фармакотерапии занимается хронофармакотерапия. Например, концентрация гормоновкорынадпочечниковичувствительностьихрецепторовнаибольшая в утренние часы. Поэтому при назначении их препаратов утренняя доза должна быть наибольшей, а вечерняя наименьшей. Прерывистое назначение препаратов гонадотропин-релизинг гормона стимулирует выделение гонадотропного гормана гипофиза, непрерывное – тормозит. Генетически обусловленные изменения активности лекарственных средств и влияние лекарств на геном изучает наука фармакогенетика.

Генетически обусловленные изменения эффектов лекарственных средств могут быть связаны с изменением содержания специфического

100

субстрата, а также с изменением биотрансформации и почечной канальцевой секреции вследствии с дефицитом соотвествующих ферментов. Эти изменения приводят к увеличению, уменьшению или извращению эффекта и называются идеосинкразием Типичным примером идиосинкразии является сенная лихорадка – бурная реакция некоторых лиц на запах сена. При недостатке глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатион-редуктазы эритроцитов некоторые противомалярийные средства (примахин), сульфаниламиды, производные нитрофурана, пиразолона вызывают гемолиз эритроцитов и желтуху. При недостатке холинэстеразы крови действие суксаметония (дитилина) удлиняется с 3-5 мин до 3-5 часов. Фармакогенетика занимается также изучением мутагенных эффектов лекарственных средств.

На действие лекарств также оказывают влияние факторы внешней среды. Так вибрация, шум, и снижение температуры усиливает действие средств, угнетающих центральную нервную систему. В то же время эффекты средств, влияющих на обмен веществ усиливаются с повышением температуры. Облучение приводит к изменению и извращению действия многих лекарственных средств. Некоторые лекарственных средства повышают чувствительность организма к солнечным лучам – фотосенсибилизацию (например сульфаниламиды).

Понятие качества фармакотерапии также тесно ассоциируется с термином «Проблемы, связанные с фармакотерапией» (ПСФ) “Drug-related problems” (DRP). DRP базируется на 7 пунктах: назначение или неназначение ЛП по показаниям, неверное дозирование (использование низких доз или передозировка полипрагмазия, безопасность фармакотерапии – нежелательные лекарственные реакции при проведении лечении, и приверженностьбольныхктерапии(обозначаетсятерминомкомплаентность от англ.«compliance» – податливость).

Официальный юридический документ, на котором базируется применение любого лекарственного вещества, режим дозирования и прочие моменты является медицинская инструкция по применению препарата. Основные требования к официальным инструкциям изложены в Решении Евразийской экономической комиссии №88 от 03.11.2016 г.

Частные вопросы применения лекарственных препаратов и их комбинаций в зависимости от конкретной клинической ситуации приводятся в клинических рекомендациях, которые являются основным документом, которым обязан руководствоваться врач в своей работе. Клинические рекомендациимогутнесколькоотличатьсявзависимостиотстраны,вкоторой они разработаны и обновляются каждые 4-5 лет или даже чаще, когда появляется необходимость в их обновлении (например, появился новый препарат, способный изменить течение болезни или описан неучтенный ранее

101

побочный эффект). Применение клинических рекомендаций в РФ регламентировано ФЗ № 489-ФЗ от 25.12.2018 г.

Использование ЛП по показаниям, не указанным в официальной инструкции либо отступление от рекомендуемых дозировок и/или путей введения называется применением препарата off-label. Такой вариант использования лекарственных препаратов нередко сопряжен с повышенным риском возникновения нежелательных лекарственных реакций, особенно в педиатрии, гериатрии, акушерской практике.

3.5 Этапы проведения клинических испытаний (КИ)

Каждое новое ЛС должно пройти процесс разработки с жесткими требованиями, регламентированными национальными и международными документами. GCP «Good Clinical Practice» или «Надлежащая клиническая практика» - международный стандарт этических норм и качества научных исследований, описывающий правила разработки, проведения, ведения документации и отчётности об исследованиях, которые подразумевают

участие человека в качестве испытуемого. Согласно Хельсинской декларации 1964 года обязательными являются такие условия, как обязательное добровольное согласие пациента или здорового добровольца на участие в эксперименте и обязательный контроль за исследованиями со стороны независимой группы лиц.

В РФ правоустанавливающими документами являются ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств» и Приказ Минздрава РФ № 200н от 1 апреля 2016 г. "Об утверждении правил надлежащей клинической практики".

Решение о проведении клинических исследований конкретного лекарственного средства принимается федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств – Государственное учреждение науки "Научный центр экспертизы средств медицинского применения МЗ РФ" (ФГБУ НЦЭСМП МЗ РФ). Основанием для принятия решения являются отчет и заключение о доклинических испытаниях ЛС, разработанная инструкция по применению ЛС.

Разработка нового лекарственного препарата подразумевает следующие этапы:

1.Регистрация нового вещества

2.Фундаментальные исследования (исследования физико-химических свойств вещества)

102

3.Доклинические исследования (исследований на биологических моделях

илабораторных животных)

4.Клинические исследования

a.I фаза

b.II фаза

c.III фаза

d.После того как лекарственный препарат лицензирован (зарегистрирован), проводят так называемые постмаркетинговые клинические испытания (фаза IV).

КИ могут носить обсервационный характер (путем простого наблюдения), неинтервенционным (назначение ЛС в соответствии с ранее утвержденной инструкцией) и интервенционным (пути введения, режим дозирования или категория пациентов отличаются от описанных в инструкции).

В дизайне исследования могут быть предусмотрены КИ в одной группе (single group design), когда отсутствует группа сравнения; КИ в параллельных группах (parallel group design), когда пациенты рандомно распределяются на две и более группы с различным подходом к терапии; КИ в «перекрестной модели»(crossovergroup design),когда испытуемыхрандомизируютвгруппы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. "Перекрестные" модели обычно используют для изучения фармакокинетики и фармакодинамики, когда поставлена задача контроля вариабельности внутри популяции испытуемых.

Для проведения успешного КИ требуется рандомизация испытуемых. Рандомизация – это процесс случайного распределения пациентов в группы лечения, используемый в клиническом испытании с целью исключить всякую необъективность и связанное с ней вероятное смещение оценки.

Исследование, в котором пациент не знает, а исследователь знает, какое лечение получает пациент, называется простым слепым. Если о назначенном лечении не знают ни пациент, ни исследователь, такое исследование называется двойным слепым.

Наиболее часто применяемым является дизайн двойного слепого плацебоконтролируемого исследования. Плацебо – продукт, содержащий только неактивные компоненты, но внешне и по органолептическим свойствам похожий на исследуемое ЛС.

Основным документом проведения КИ является его протокол. Протокол – это документ, который описывает цель, задачи, схему, методологию, статистические аспекты и организацию исследования.

103

Цель клинических исследований ЛС - получение научными методами: доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных эффектах от применения лекарственных средств, данных об эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.

I Фаза клинических испытаний (клинико-фармакологические,

биомедицинские испытания) – это первые испытания на людях нового лекарственного препарата (активного компонента) с его предварительной оценкой. Обычно она проводится на небольшой группе (до 100 здоровых добровольцев) с целью получение предварительных данных по безопасности и переносимости препарата, составлении первичной характеристики фармакодинамических и фармакокинетических свойств препарата у человека, а иногда и в определении первоначальных показателей эффективности при испытаниях на людях.

При этом изучают:

-переносимость однократной дозы препарата

-фармакокинетические параметры

-фармакодинамические эффекты

IIФазаклиническихиспытанийпроводитсяналюдяхсзаболеванием, для лечения которого препарат предназначен.

Изучают:

-эффективность лекарственного средства у определенной группы пациентов

-безопасность активного ингредиента

-терапевтическую дозу препарата и режим дозирования

III Фаза клинических испытаний проводится после подтверждения эффективности и безопасности во II фазе.

Цели:

-определить долгосрочное отношение безопасность/эффективность

-определить его общую и относительную терапевтическую ценность

-специфические характеристики препаратов

-исследовать профиль и разновидности наиболее часто встречающихся побочных реакций

Взависимости от дизайна исследования на этой фазе проводят контролируемые исследования с плацебо, референтным препаратом или

104

стандартным лечением. КИ в III фазе могут быть как слепыми, так и открытыми.

IV Фаза клинических испытаний используется для усовершенствования протоколов применения лекарственного препарата, дальнейшего выявления взаимодействий с другими ЛС или пищей, сравнение эффективности и другими стандартными ЛС, выявление плейотропных эффектов, влияние на отдаленный прогноз.

Контрольные вопросы по теме фармакотерапии.

1.Определение и виды фармакотерапии.

2.Принципы дозирования лекарственных препаратов. Формы лекарственных средств.

3.Понятие широты терапевтического действия, терапевтический индекс.

4.Передозировка лекарственных средств, виды передозировки.

5.Нежелательные лекарственные реакции, их классификация, причины возникновения. Понятие прогнозируемых и непрогнозируемых НЛР.

6.Особенности назначения лекарственных препаратов во время беременности.

7.Принципы проведения клинических испытаний, фазы КИ. Понятие рандомизации, плацебо. Определение двойного сдепого плацебоконтролируемого исследования.

Использованная литература.

1.Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия.-3-е изд., испр. и доп.-МИА-Москва 2010.-867с.

2.Клиническая фармакология: учебник/ под ред. В. Г. Кукеса, Д. А. Сычева. - 6-е изд., испр. и доп. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021.-1024 с.

3.Текст: электронный//https:// toolbox.eupati.eu/resources/дизайны-

клинических-испытаний/?lang=ru