14

(например, хлоридные транспортёры при сердечно-сосудистых заболеваниях,

нуклеозидные транспортёры при раке, глюкозные транспортёры при метаболическом синдроме и Na /Cl котранспортёры семейства SLC1 2 при

гипертонии).

В последнее время были одобрены препараты нового класса – ингибиторы натрий-глюкозных транспортёров семейства SLC5 (SGLT1 и SGLT2) – для лечения диабета 2 типа. Эти препараты, известные как

глифлозины, включают канаглифлозин, дапаглифлозин и эмпаглифло-

зин; они снижают реабсорбцию глюкозы, тем самым способствуя её выведению через почки. Все три препарата назначаются в качестве терапии второй линии при недостаточно контролируемом диабете.

Мембранные транспортёры регулируют поступление и выведение веществ (включая лекарства, токсины и канцерогены), влияя на их концентрации в клетках и тканях. Это делает транспортёры ключевыми участниками как лечебного действия, так и токсичности препаратов.

Типы неблагоприятных реакций, связанных с транспортёрами:

1.Нарушение захвата или выведения (печень, почки)

2.Повышенное накопление или сниженное выведение в органахмишенях

3.Нарушение транспорта собственных (эндогенных) соединений

15

Кроме того, мембранные транспортёры играют роль в возникновении резистентности к противоопухолевым препаратам, противовирусным средствам и противоэпилептическим лекарствам.

Снижение захвата препаратов, таких как фолатные антагонисты, аналоги нуклеозидов и комплексы платины, обусловлено снижением экспрессии входных транспортёров, необходимых для проникновения этих препаратов в клетки.

Усиленный вынос липофильных препаратов – ещё один механизм устойчивости опухолевых клеток. Например, избыточная экспрессия MRP4 связана с устойчивостью к аналогам нуклеозидов.

Роль мембранных транспортеров в проникновении веществ через

ГЭБ

Переносчики ГЭБ:

16

4. Абсорбция и биодоступность ЛС

Абсорбция (всасывание) – это процесс перемещения лекарственного средства из места его введения в системный кровоток или иное биологически активное пространство. Всасывание – это сложный процесс, зависящий от многих факторов, и прежде всего – от проникновения ЛС через биологические мембраны.

Основные факторы, влияющие на скорость и степень абсорбции: путь введения, липофильность, способность к ионизации, молекулярная масса и степень дисперсности вещества ЛС, скорость кровотока в месте введения, концентрация ЛС в месте введения, рН в месте введения, общая площадь поверхности всасывания, состояние кишечных ворсинок, P-гликопротеин, моторика желудочно-кишечного тракта, взаимодействие с другими ЛС и пищей и др.

Путь введения играет ключевую роль в определении абсорбции. Так, при энтеральном способе введения ЛС должно преодолеть слизистую оболочку ЖКТ, поступить в кровеносное русло и далее с током крови достичь клеток-мишеней.

При введении подкожно или внутримышечно ЛС абсорбируется из межклеточной жидкости в кровеносное или лимфатическое капиллярное русло и только затем попадает в системный кровоток.

При внутривенном введении процесс абсорбции отсутствует, т.к. ЛС непосредственно поступает в системный кровоток.

При экстравазальных способах введения (непосредственно в ткани) лекарственные вещества могут подвергаться частичной инактивации ферментами тех структур, где происходит их всасывание. К таким тканям относятся:

•слизистая кишечника

•подкожная жировая клетчатка

•мышечная ткань

•легочные структуры

Наибольшая степень пресистемного метаболизма характерна для перорального способа применения. После всасывания в тонком кишечнике

17

лекарство сначала попадает в портальную венозную систему, а затем – в печень. В гепатоцитах происходит активная биотрансформация веществ, скорость которой определяется двумя ключевыми факторами:

1.Интенсивностью печеночного кровообращения

2.Ферментативной активностью печеночных клеток

Данный феномен известен как "эффект первого прохождения" (firstpass effect) – метаболизм и/или экскреция лекарственного вещества в печени и/или кишечнике до его попадания в системный кровоток после абсорбции, который значительно снижает биодоступность многих лекарственных препаратов при их энтеральном введении и особенно важен для препаратов с выраженным печеночным метаболизмом.

В некоторых случаях результатом первичной биотрансформации является не только инактивация части введенного ЛС, но и образование активных метаболитов – на этом основано действие пролекарств (prodrugs).

Например, антигипертензивное ЛС лозартан превращается в активный метаболит эпросартан, который оказывает гипотензивное действие.

Количественным выражением всасывания является биодоступность.

Биодоступность (F) – доля ЛС, достигшая системного кровотока в неизмененном виде (от 0% до 100%).

Скорость абсорбции (Ka) – характеризует, как быстро ЛС поступает в кровь.

Время достижения Cₐₓ (Tₐₓ) – момент максимальной концентрации в крови.