18

Таблица 5. Факторы, влияющие на биодоступность

Характеристика биоэквивалентности ЛС

Биоэквивалентность – это фармакокинетический параметр, показывающий, что два лекарственных препарата (например, бренд и дженерик) имеют сопоставимую скорость и степень всасывания активного вещества в системный кровоток.

Оригинальный препарат (бренд) – это лекарственный препарат,

содержащий впервые разработанную и запатентованную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию субстанций, чья эффективность и безопасность подтверждены данными доклинических, клинических и постмаркетинговых исследований.

Воспроизведенный препарат (дженерик, непатентованное ЛС) –

лекарственное средство, содержащее ту же фармацевтическую субстанцию или комбинацию субстанций в соответствующей лекарственной форме, что и оригинальный препарат, и выпущенное на рынок после завершения действия патента на него.

Таблица 7. Виды эквивалентности

Два препарата считаются биоэквивалентными, если:

•скорость и степень биодоступности активного вещества не отличаются существенно;

20

•оценка проводится при одинаковых условиях тестирования (на специальном оборудовании или здоровых добровольцев).

Биоэквивалентность особенно важна при сравнении дженерика с соответствующим брендом.

Практическое значение биоэквивалентности

•Дженерики снижают стоимость лечения, делая его более доступным;

•Обеспечивают возможность замены оригинального препарата при сохранении терапевтического эффекта;

•Правовые ограничения: не всегда дженерики и оригинальные препараты признаются юридически взаимозаменяемыми, некоторые дженерики могут содержать формообразующие вещества, запрещённые к применению в данной стране (например – этилендиамин);

•В ряде случаев только врач может санкционировать замену брендированного препарата на дженерик и наоборот.

Пример:

Оригинал: «Нурофен» (ибупрофен). Дженерик: «Ибупрофен-Тева».

Если AUC и Cₐₓ дженерика попадают в диапазон 80–125% от оригинала → признается биоэквивалентным.

Согласно Федеральному закону №61-ФЗ «Об обращении лекарст-

венных средств», в России для оценки эквивалентности использует-

ся референтный лекарственный препарат – это препарат, впервые зарегис-

трированный в РФ, чьи качество, эффективность и безопасность доказаны результатами доклинических и клинических исследований.

5. Распределение ЛС

В большинстве случаев точка приложения ЛС находится в непосредственном отдалении от места поступления в организм, поэтому после абсорбции в системный кровоток ЛС распределяется в водной фазе организма (плазма крови, интерстициальная жидкость, внутриклеточная жидкость). Таким образом, распределение лекарственных ЛС – это процесс их распространения в организме после всасывания, включающий

21

проникновение в ткани, органы и биологические жидкости. Важно отметить, что распределение – процесс обратимый: ЛС первоначально поступают к органу-мишени, а затем, реализовав свою фармакодинамическую функцию, возвращается в системный кровоток для элиминации.

Так же, как и в случае с абсорбцией, скорость и степень проникновения ЛС в ткани зависит от многих факторов, включая:

•Кровоснабжение тканей – хорошо васкуляризированные органы (печень, почки, сердце, мозг) получают ЛС быстрее, чем менее кровоснабжаемые (жировая ткань, кости). Кроме того, важную роль играют сердечный выброс, проницаемость капилляров, объем тканей.

•Связывание с белками плазмы (альбуминами, α -кислым гликопротеином) – только свободная фракция ЛС фармакологически активна.

•Липофильность/гидрофильность – липофильные вещества легче проникают через клеточные мембраны и гистогематические барьеры.

•Молекулярный размер ЛС

•pH среды и степень ионизации – неионизированные формы лучше проникают в ткани.

•Наличие специфических транспортных систем (например, P- гликопротеин ограничивает проникновение некоторых ЛС в мозг).

•Гистогематические барьеры организма (гематоэнцефалический, плацентарный, гематотестикулярный) могут ограничивать распределение.

Таблица 8. Распределение кровотока в органах и тканях у мужчины весом 70 кг в состоянии покоя

22

Всего выделяют две фазы распределения ЛС:

1.Быстрая фаза – органы с высокой перфузией: печень, почки, головной мозг и др.

2.Медленная фаза – органы с меньшим кровоснабжением: мышцы, кожа, жир и др. (Может длиться минуты – часы до наступления равновесия между тканями и кровью).

Существуют несколько сценариев распределения ЛС:

•остаются в сосудистом русле (плазмозаменители с большой молекулярной массой; ЛС, прочно связывающиеся с белками);

•распределяются неравномерно (большинство ЛС), что в значительной степени обусловлено факторами, определяющими трансмембранный перенос (липофильность, молекулярная масса, ионизация и др.);

•равномерно распределяются по всему организму (низкомолекулярные водорастворимые ЛС, например, этанол);

•концентрируются (депонируются) в определенных органах или тканях (препараты йода – щитовидная железа, хлорохин – печень, тетрациклин – кости, зачатки зубов, амиодарон – жировая ткань, печень и легкие).

23

Вфармакокинетике для оценки распределения лекарственных веществ

ворганизме применяется специальный параметр – кажущийся объем распределения (обозначается Vd, от англ. volume of distribution).

Этот показатель представляет собой условный расчетный объем биологических жидкостей, который потребовался бы для равномерного распространения всей введенной дозы препарата при условии:

1.мгновенного распределения после внутривенного введения;

2.достижения концентрации, идентичной наблюдаемой в плазме крови.

По своей сути V d является виртуальной величиной, так как в реальности лекарственные вещества распределяются в организме неравномерно, накапливаясь в определенных тканях и органах.

Особенности интерпретации:

•Низкие значения Vd (0,04-0,2 л/кг) характерны для препаратов, преимущественно остающихся в сосудистом русле

•Высокие значения (более 1 л/кг) свидетельствуют о значительном накоплении ЛС в тканях

Данный параметр имеет важное значение для:

•выбора пути введения (внутривенный путь введения может быть опасен для ЛС с высоким распределением в связи с временным значительным повышением концентрации в крови, например, магния сульфат)

•расчета нагрузочных и поддерживающих доз лекарств

•прогнозирования их фармакологического действия

•оценки возможной кумуляции в организме

Всистемном кровотоке ЛС находятся в двух состояниях: в свободном или связанном с белками плазмы или клеточными элементами крови, которые играют роль временных депо.