Блокируют эти рецепторы ЛП с родовым окончанием «-тиниб», которые применяют для лечения миелопролиферативных заболеваний и ревматоидного артрита.

IV тип. Внутриядерные рецепторы

Важным фактором активности рецептора является транскрипция. Хотя все вышеперечисленные явления могут влиять на транскрипцию, ядерные рецепторы взаимодействуют непосредственно с транскрипционными регуляторными элементами.

Рецепторы этого типа регулируют экспрессию генов, представляя собой, по сути, ДНКсвязывающие транскрипционные факторы. В ответ на меняющиеся уровни их лигандов они реагируютстандартнымикомпенсаторнымиизменениямиэкспрессиигенов,направленныминаподдержание гомеостаза. В цитозоле рецепторы находятся в неактивном состоянии, т.к. связаны с ингибиторными белками, которые блокируют ДНК-связывающий домен. В случае рецепторов кортизола и эстрогенов белками-ингибиторами служат белки теплового шока с молекулярной массой 90 кDа (hsp 90 – heat shock proteins). Взаимодействие лиганда с рецептором приводит к отделению белков-ингибиторов, в результате чего рецептор активируется, и комплекс рецептор

– лиганд проникает в ядро, где стимулирует процессы транскрипции и образование мРНК, после чего с ее помощью на рибосомах осуществляется заключительный этап синтезабелка – трансля-

ция.Цитозольно-ядерныймеханизмдействиятипичен длялигандов,имеющихстероидноестро-

ение (см. таблицу).

Для ряда ЛП внутриклеточные рецепторы локализованы непосредственно в ядре. К ним относяттиреоидныеиретиноидныерецепторы,рецепторывитаминаD, атакжерецепторы,акти-

вируемыепролифераторамипероксисом(Peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR).В клет-

ках человека PPAR участвуют в углеводном и липидном обменах, в частности, их стимуляция приводит к повышению синтеза липаз и чувствительности тканей к инсулину. Наиболее извест-

ными ЛС, выступающими в качестве лигандов PPAR, являются гиполипидемические препараты

– фибраты.

Таблица – Ядерные рецепторы

Дляядерныхрецепторовхарактерны:

−наличиепродолжительного латентного периода: от 30 мин.до нескольких суток (генно-актив- ные лиганды не могут изменить состояние в течение нескольких секунд или минут);

−большая длительность эффекта (в течение нескольких часов или дней, даже после того, как концентрация агониста снизится до нуля);

−отсутствие прямой временной корреляции между концентрацией гормона в плазме крови и эффектом.

78

модулирует связывание дилтиазема и Ca2+ с порой Ca2+-канала L-типа, заставляя канал имитировать конформацию инактивированного состояния.

Несмотря на небольшое количество аллостерических модуляторов значительные усилия в настоящее время направлены на разработку тех, которые различают подтипы рецепторов, для которых ортостерические участки высококонсервативны. Поскольку многие положительные аллостерические модуляторы сами по себе не обладают активностью, а скорее подготавливают рецептор к активации эндогеннымагонистом, они обладают преимуществомсохраненияпростран- ственно-временного паттерна активации рецептора при его наличии.

Таблица - Характеристикарецепторов

Ферментные мишени

Ферменты являются важными мишенями для лекарственных препаратов по двум основным причинам. Во-первых, ферменты играют особенно разнообразную и избирательную роль в важнейшихжизненныхпроцессах.Во-вторых,механизмыкатализаиаллостерическойрегуляции хорошо изучены и, следовательно, поддаются фармакологическому воздействию.

Ферменты,являющиеся мишенямидлялекарственных препаратов,почтивсегдаявляются теми, которые лимитируют скорость или иным образом необходимы в рассматриваемом метабо-

лическом процессе, например,ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) в синтезе ангиотензина II, который ингибируется ингибиторами АПФ.

Большинство препаратов, использующих ферменты в качестве мишеней, можно в целом разделить на обратимые и необратимые ингибиторы каталитического процесса. Обратимые ингибиторы связываются с ферментом таким образом, который можно описать константами скорости связывания и диссоциации, служащими для установления динамического химического равновесия (см. рисунок ниже). Большинство этих ингибиторов являются конкурентными, при этом связывание ингибитора и субстрата с ферментом является взаимоисключающим.

Неконкурентное ингибирование относится к механизму, при котором ингибитор связывается с ферментом независимо от связанного субстрата, тогда как неконкурентное ингибирование

79

– это механизм, при котором связывание ингибитора требует совместного связывания субстрата. Как при неконкурентном, так и при неконкурентном ингибировании, фермент, с которым связаны субстрат и ингибитор, менее способен осуществлять катализ, чем с одним субстратом.

Необратимые ингибиторы ферментов образуют стабильные ковалентные связи с ферментом,темсамымнарушаякаталитическуюактивность,какправило,напротяжениивсейжизни фермента. Аспирин, который ацетилирует циклооксигеназы вблизи каталитического центра, является необратимым ингибитором превращения арахидоновой кислоты в простагландины G2 и H2, первые промежуточные продукты в синтезе различных простаноидов.

Не все препараты, воздействующие на ферменты, являются ингибиторами. Органические нитраты, например, активируют растворимую гуанилатциклазу. В этом случае оксид азота (NO), продукт ферментативного превращения органических нитратов, соединяется с гемом фермента, обеспечивая его активацию. Последующее повышение уровня внутриклеточного циклического ГМФ является основой вазодилатации, вызванной NO.

Рисунок: Обратимое ингибирование ферментов.

Показаны три различные формы обратимого ингибирования ферментов. E – фермент; S – субстрат; I – ингибитор; P – продукт.

Основывзаимодействиярецепторови ЛС

Понятие об агонистах и антагонистах

Согласноклассическойтеориифункционированиярецепторов,ЛСсвязываетсясрецептором, как правило, обратимо, подчиняется закону действующих масс и зависит от количества рецепторов и ЛС. Концентрация свободного ЛС, при которой половина рецепторов в данной системе связана с веществом, называется константой диссоциации (Kd) и выражается в ммоль/л (М).

Чем меньше Kd, тем выше сродство к рецептору и сильнее прочность связи.