36

•Индукторы увеличивают активность ферментов → ускоряют метаболизм ЛС → снижают их концентрацию в крови.

•Ингибиторы подавляют активность ферментов → замедляют метаболизм ЛС → повышают их концентрацию в крови, увеличивая риск токсичности.

•CYP3A4 – наиболее значимый фермент, метаболизирующий ~50% всех лекарств.

•Грейпфрутовый сок ингибирует CYP3A4 и CYP1A2, что может приводить к опасному повышению концентрации некоторых препаратов.

Также важно отметить, что помимо цитохромов, существуют другие ферменты первой фазы, принимающие участие в реакциях I фазы биотраснформации (таблица 13).

Таблица 12. Основные ферменты первой фазы биотрансформации

37

Ферменты II фазы (конъюгирующие)

На данном этапе биотрансформации преобладают реакции конъюгации, в ходе которых к молекуле вещества присоединяются полярные эндогенные группы. Хотя некоторые метаболиты, образовавшиеся в ходе первой фазы, уже обладают достаточной гидрофильностью для экскреции через почки, многие из них сохраняют выраженную липофильность, затрудняющую их выведение. Нарушения в работе ферментов II фазы (например, дефицит TPMT) требуют коррекции доз ЛС.

Для повышения растворимости таких соединений в воде вступают в действие ферменты II фазы, катализирующие их связывание с различными эндогенными молекулами:

•глюкуроновая кислота (глюкуронидация),

•серная кислота (сульфатирование),

•уксусная кислота (ацетилирование),

•метильная группа (метилирование).

его эффективному выведению с мочой или желчью.

Таким образом, вторая фаза биотрансформации играет ключевую роль в детоксикации и элиминации ксенобиотиков, обеспечивая их безопасное удаление из организма. Важно отметить, что ксенобиотики могут влиять на метаболизм лекарств, активируя транскрипцию и индуцируя экспрессию генов, кодирующих ферменты метаболизма лекарств. Таким образом, инородное соединение может индуцировать свой собственный метаболизм, как и некоторые лекарства. Одним из потенциальных последствий этого может быть снижение концентрации лекарства в плазме крови в процессе лечения, что приведёт к снижению эффективности, так как метаболизм препарата превышает скорость его поступления в организм.

Существует большое количество ферментов фазы 2, осуществляющих конъюгацию, все они считаются синтетическими по своей природе, поскольку приводят к образованию метаболитов с увеличенной молекулярной массой. Реакции фазы 2 обычно завершают биологическую активность лекарственного вещества, хотя бывают исключения. Например, для морфина и миноксидила глюкуронидные и сульфатные конъюгаты

38

соответственно обладают большей фармакологической активностью, чем исходные соединения.

Две реакции фазы 2 — глюкуронирование и сульфатирование — приводят к образованию метаболитов с заметно повышенным воднолипидным коэффициентом распределения. Эти реакции обычно завершают биологическую активность вещества, а незначительное изменение заряда увеличивает растворимость метаболита в воде. Повышенная гидрофильность облегчает транспорт метаболита в водные компартменты клетки и организма. Реакции фазы 2 зависят от кофакторов: UDP-GA – для UGT, и PAPS – для SULTs и происходят в цитозоле клетки, за исключением глюкуронирования, которое происходит на люминальной стороне эндоплазматического ретикулума (ЭПР).

Каталитические скорости реакций фазы 2 значительно выше, чем у реакций фазы 1. Поэтому если вещество сначала окисляется CYPферментами, а затем подвергается конъюгации, то скорость выведения будет в основном зависеть от первой стадии – окисления. Поскольку конъюгация быстра и увеличивает гидрофильность, реакции фазы 2 важны для эффективного выведения и детоксикации.

Таблица 13. Реакции II фазы

39

6.2. Экскреция ЛС

Экскреция – это процесс выведения метаболитов, токсинов и неиз-

мененных веществ из организма через выделительные системы. Это завершающий этап фармакокинетики, следующий за всасыванием, распределением и метаболизмом.

В основном ЛС и их метаболиты экскретируются из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, реже с грудным молоком, потом или слюной.

1. Почки (ренальная экскреция)

o Главный путь для водорастворимых соединений.

oЗависит от:

Клубочковой фильтрации (молекулы < 60 кДа).

Канальцевой секреции (транспортеры OAT, OCT).

Пассивной реабсорбции (липофильные вещества могут

всасываться обратно).

oПримеры: большинство антибиотиков (пенициллины), метаболиты лекарств.

2.Печень и желчь (билиарная экскреция)

oПреобладает для крупных или гидрофобных молекул (мол. масса > 500 Да).

oВещества выводятся с желчью в кишечник, где могут:

Выводиться с калом (например, рифампицин).

Реабсорбироваться (энтерогепатическая циркуляция, как у дигоксина).

3.Легкие (через выдыхаемый воздух)

40

oХарактерно для летучих соединений (этанол, ингаляционные анестетики).

4.Кожа (с потом и салом)

oМинорный путь, но важен для некоторых металлов (ртуть) и липофильных веществ.

5.Кишечник (с калом)

oНеабсорбированные ЛС после перорального приема (например, ванкомицин).

Почечная экскреция

Выведение лекарственных препаратов почками включает три основных этапа:

1.Клубочковая фильтрация,

2.Канальцевая секреция,

3.Канальцевая реабсорбция.

1.Клубочковая фильтрация

Свободная (несвязанная с белками) фракция лекарственного средства фильтруется из крови в просвет почечных канальцев через клубочки. Этот процесс пассивный и зависит от:

•скорости клубочковой фильтрации (СКФ);

•степени связывания препарата с белками плазмы;

•интенсивности кровоснабжения.

2. Активная канальцевая секреция

Мембранные транспортеры, локализованные в проксимальных канальцах, осуществляют активную секрецию лекарственных средств в просвет канальца.

Основные транспортеры:

•OAT (Organic Anion Transporters) — переносят анионные (кислотные)

соединения, напр. пенициллин, фуросемид;

•OCT (Organic Cation Transporters) — для катионных (основных)

веществ, напр. морфин, циметидин;

41

•MDR1 (P-glycoprotein) и MRP2 — участвуют в активном выведении ряда ксенобиотиков и метаболитов.

3.Пассивная канальцевая реабсорбция

Вдистальных канальцах, где моча обычно имеет кислую реакцию, возможно обратное всасывание (реабсорбция) липофильных, неионизированных форм лекарств обратно в кровь. Этот процесс чувствителен к рН мочи:

•Подкисление мочи → ↑ выведение основных препаратов (за счёт ионизации);

•Подщелачивание мочи → ↑ выведение кислых препаратов (ионизируются → не реабсорбируются).

Такой феномен называется ионотраппингом (ion trapping) и может использоваться в клинической практике для форсированного выведения лекарств при передозировке.

Возрастные особенности:

•У пожилых лиц снижается клубочковая фильтрация (~1% в год после 40 лет) → требуется коррекция дозировок.

•У новорождённых незрелость почек ограничивает экскреторную способность в первые месяцы жизни.

42

Рис. Прохождение ЛС через почки. Лекарственные средства могут отфильтровываться из крови в почечных клубочках, попадать в проксимальные канальцы, реабсорбироваться из жидкости дистальных канальцев обратно в системный кровоток и собираться с мочой. Мембранные транспортеры (OAT, OCT, MDR1 и MRP2, среди прочих) обеспечивают секрецию в проксимальных канальцах. Реабсорбция соединений из жидкости дистальных канальцев (как правило, кислой) чувствительна к рН: ионизируемые лекарственные препараты подвергаются улавливанию ионов, а изменение рН мочи в пользу ионизации может усилить выведение заряженных веществ.

Таблица 14. Клинические примеры лекарств, выведение которых зависит от pH мочи

Несмотря на то, что гепатобилиарный и почечный путь являются основными в элиминаци ЛС, выделяют также альтернативные пути (таблица

18).

Таблица 16. Альтернативные пути экскреции лекарственных веществ

45

Фармакокинетические показатели элиминации ЛС (константа скорости элиминации, период полувыведения, клиренс)

Элиминация ЛС характеризуется ключевыми параметрами, которые помогают прогнозировать длительность действия препарата, подбирать дозы и интервалы между введениями. К основным показателям элиминации относятся: константа скорости элиминации, период полувыведения, клиренс.

Процесс элиминации ЛС может протекать, подчиняясь кинетики первого и второго порядка (таблица 19).

Таблица 17. Сравнение кинетики первого и нулевого порядка

46

Основные характеристики элиминации ЛС:

1. Константа скорости элиминации (Ke, час ¹ ) –

это скорость, с которой концентрация ЛС снижается в единицу времени (экспоненциальный процесс).

Особенности:

•Зависит от метаболизма и экскреции (почечной, печеночной).

•Чем выше Ke, тем быстрее выводится ЛС.

•Примеры:

o Быстрая элиминация: Кеторолак (Ke ~0.35 час ¹ ) .

oМедленная элиминация: Дигоксин (Ke ~0.017 час ¹ ) .

2.Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC – Area Under the Curve) – интегральный показатель, отражающий общее количество лекарственного вещества, поступившего в системный кровоток за определенный период времени. Графически представляет собой площадь между кривой изменения концентрации препарата в плазме крови и осью времени.

Синяя кривая:

нормальный

клиренс

AUC ≈ 49.6 –

быстрая

элиминация препарата.

Красная кривая:

сниженный

клиренс

(например, при почечной недостаточности)

AUC ≈ 139.8 – накопление препарата, риск токсичности.

47

Таблица 18. Факторы, влияющие на AUC.

Клиническое значение AUC:

•AUC ↑ → повышенная экспозиция препарата.

•При снижении клиренса (CL), как видно на примере, AUC увеличивается, даже при одинаковой дозе.

•Это важно при дозировании препаратов с узким терапевтическим окном (например, дигоксин, аминогликозиды, некоторые противоопухолевые препараты - карбоплатин).

3.Период полувыведения (полуэлиминации) – это время, за которое концентрация лекарственного вещества в плазме крови уменьшается вдвое (на 50%) от исходного уровня. Это ключевой фармакокинетический параметр, определяющий длительность действия препарата и кратность его приема.

Таблица 19. Факторы, влияющие на период полувыведения

48

Формула расчёта периода полувыведения зависит от типа кинетики, которой подчиняется ЛС.

Формула расчёта для кинетики первого порядка:

t1/2 = 0,693 / Ke, где Ke — константа скорости элиминации.

Формула расчёта для кинетики нулевого порядка:

Клиническое значение периода полувыведения:

• Подбор режима дозирования:

oПример: дигоксин (t1/2 =36 ч) достигает Css через 7–8 дней.

•Коррекция доз при патологиях:

oПочечная недостаточность: ↑ t1/2 ванкомицина в 2–3 раза.

oПеченочная цирроз: ↑ t1/2 морфина в 4 раза.

Важно отметить, что период полувыведения не определяет начало действия препарата, но критичен для выбора интервала между дозами, прогноза времени полного выведения (97% ЛС удаляется за 5 t1/2) и оценки риска лекарственных взаимодействий.

4. Клиренс – это объем плазмы крови, полностью очищаемый от лекарственного вещества за единицу времени (мл/мин или л/ч). Это интегральный показатель, объединяющий процессы метаболизма (печеночный клиренс), выведения (почечный, кишечный, легочный), перераспределения (в ткани) ЛС.