Специфические глобулины Гормоны (эстрогены, тестостерон, Т4)

Связывание обычно обратимо влияет на:

•Доступность ЛС к тканям (только свободная фракция активна),

•Период полувыведения,

•Объем распределения (Vd).

Факторы, влияющие на связывание:

•Концентрация препарата в крови

•Количество и активность мест связывания

•Влияние пищи, напитков, трав и добавок

Основные принципы связывание ЛС с белками-переносчиками:

•Связывание лекарственных веществ с белками происходит по принципу неспецифического обратимого взаимодействия, осуществляемого посредством слабых нековалентных связей.

•При одновременном назначении нескольких препаратов может возникать конкурентное вытеснение: соединение с более высокой аффинностью к белку способно замещать вещества с меньшим сродством.

•Фармакологическая активность проявляется исключительно несвязанной фракцией ЛС, которая может проникать в ткани и взаимодействовать с клеточными рецепторами.

•Белковосвязанная форма препарата остается в кровеносном русле, не обладая способностью к тканевой пенетрации.

•Высвобождение лекарственного вещества из комплекса с белком происходит постепенно, по мере установления динамического равновесия между свободными фракциями по разные стороны биологических мембран. Следовательно, для высокобелковосвязанных препаратов (связы-

26

Клинические последствия

•Токсичность, связанная с накоплением: аминогликозиды → нефротоксичность, ототоксичность (накопление в почечных и слуховых клетках)

•Фармакодинамическая значимость: внутриклеточное накопление антимикробных препаратов повышает их эффективность при борьбе с внутриклеточными патогенами, но также увеличивает риск токсических эффектов.

Таким образом, многие ткани могут выступать в роли депо для ЛС, в частности жировая и костная ткань.

Костная ткань как депо:

Механизм накопления: кость функционирует как медленно высвобождающийся резервуар токсичных агентов, эффекты которых могут сохраняться длительно, даже после прекращения воздействия. Тетрациклины, а также другие хелатообразующие агенты (особенно с двухвалентными металлами) и тяжёлые металлы (например, свинец, радий) имеют высокое сродство к костной ткани.

Жировая ткань как депо: за счёт низкой перфузии жир представляет собой инертное депо: высвобождение веществ из него медленное и длительное. Липофильные соединения (жирорастворимые препараты и токсины) депонируются в жировой ткани за счёт физической растворимос-

ти в нейтральных липидах.

Роль гистогематических барьеров

Гистогематические барьеры (ГГБ) представляют собой специализированные структуры, регулирующие переход веществ между кровью и тканями. Их основная функция – защита чувствительных органов от потенциально вредных соединений, включая некоторые лекарственные вещества.

Основные типы гистогематических барьеров

1. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ): образован эндотелием мозговых капилляров с плотными контактами и глиальными клетками; ограничивает проникновение гидрофильных и высокомолекулярных соединений;

27

липофильные вещества (например, бензодиазепины, барбитураты) проходят ГЭБ легче.

2.Гематоофтальмический барьер: защищает внутренние структуры глаза от системного действия ЛС; обусловливает необходимость местного применения некоторых офтальмологических препаратов.

3.Плацентарный барьер: обеспечивает избирательное проникновение веществ из крови матери в кровь плода; большинство ЛС проникают путем пассивной диффузии, создавая потенциальный риск тератогенного действия.

4.Гематотестикулярный барьер: защищает сперматогенный эпителий от воздействия токсинов и некоторых лекарств.

Трансплацентарный транспорт лекарственных средств

1. Общие принципы

Транспорт препаратов через плацентарный барьер определяется следующими факторами:

•Липофильность препарата (↑ проницаемость).

•Ионизация (неионизированные формы проникают лучше).

•Связывание с белками (свободная фракция более проницаема).

•Молекулярная масса (малые молекулы проникают легче).

Плацента функционирует как частичный биологический барьер,

ограничивая поступление вредных соединений к плоду, однако не является абсолютно непроницаемой.

Роль активного транспорта

•Продукты семейства переносчиков ABC (например, P-гликопротеин) обеспечивают выведение ксенобиотиков из фетального кровотока обратно в материнский.

•Это снижает системное воздействие некоторых потенциально опасных веществ на плод.

2.Фетоматеринальный pH-градиент

•Плазма плода более кислая, чем у матери (pH 7.0–7.2 против 7.4).

28

•Это способствует ионному улавливанию слабых оснований, которые переходят в ионизированную форму в более кислой среде, задерживаясь в фетальном кровотоке.

3.Клиническое значение

•Все лекарства, принимаемые матерью, в той или иной степени попадают к плоду.

•Некоторые соединения обладают тератогенным потенциалом, особенно в I триместре беременности.

•Важность продуманного фармакотерапевтического подхода при беременности чрезвычайно высока.

6. Элиминация ЛС

К числу ксенобиотиков относятся лекарственные вещества, чье действие прекращается благодаря процессам элиминации (от лат. eliminare — удалять, выводить за пределы). Элиминация представляет собой комплекс механизмов, обеспечивающих очищение организма от посторонних соединений.

Типы элиминации:

1.Пресистемная элиминация

•Происходит до попадания лекарственного средства в системный кровоток.

•Может быть настолько интенсивной, что некоторые препараты (например, инсулин, гепарин) вводятся только парентерально, минуя желудочно-кишечный тракт.

•Основные механизмы: метаболизм в печени (эффект "первого прохождения"), разрушение в ЖКТ, связывание с белками.

2.Системная элиминация, которая включает два взаимосвязанных процесса:

•Биотрансформацию (метаболизм) — химическую модификацию ЛС, приводящую к изменению фармакологической активности.

•Экскрецию — прямое выведение неизмененного вещества или его метаболитов из организма.

29

Клиническое значение:

•Пресистемная элиминация определяет биодоступность ЛС и необходимость использования альтернативных путей введения.

•Нарушение системной элиминации (при заболеваниях печени или почек) требует коррекции дозировок во избежание кумуляции и токсических эффектов.

Таким образом, элиминация играет ключевую роль в прекращении действия лекарств и поддержании гомеостаза организма.

6.1. Биотрансформация ЛС

Биотрансформация представляет собой комплекс биохимических процессов модификации лекарственных соединений в организме, направленных на их обезвреживание и последующее выведение. Данный процесс играет ключевую роль в фармакокинетике ЛС, определяя продолжительность и интенсивность их действия.

Биотрансформация может происходить в слизистой оболочке кишечника, легких, плаценте, головном мозге и других органах, но основной вклад в этот процесс вносит печень.

Многие липофильные лекарственные средства с трудом проникают в водную среду мочи. Метаболизм лекарственных средств и превращение других ксенобиотиков в более гидрофильные метаболиты необходимо для их выведения почками из организма, а также для прекращения их биологической и фармакологической активности.

Основными системами, метаболизирующими лекарства, являются индуцируемые ферменты широкого спектра действия с некоторыми предсказуемыми генетическими вариациями.

Лекарственные средства, которые являются общими субстратами для метаболизирующих ферментов, могут влиять на метаболизм друг друга, или лекарственное средство может индуцировать или усиливать метаболизм самого себя или других лекарственных средств. В целом, в результате реакций метаболизма лекарственных средств образуется больше полярных неактивных метаболитов, которые легко выводятся из организма. Однако в некоторых случаях образуются метаболиты, обладающие высокой биологической активностью или токсичными свойствами.

30

Биотрансформация ЛС включает два типа биохимических реакций:

•реакции I фазы (несинтетическая биотрансформация: окисление, восстановление или гидролиз);

•реакции II фазы (синтетическая биотрансформация, или конъюгация).

Реакции, осуществляемые ферментами фазы I, как правило, приводят к инактивации препарата, однако в некоторых случаях метаболизм (обычно гидролиз сложных эфиров или амидных связей) приводит к биоактивации лекарства. Неактивные препараты, которые становятся активными после метаболизма, называются пролекарствами.

Пролекарства могут активироваться кишечными бактериальными ферментами, ферментами крови или внутриклеточными ферментами, такими как цитохромы P450 (CYP), флавин-содержащие монооксигеназы (FMO) и гидролитические ферменты.

Примеры биоактивируемых пролекарств с участием CYP:

•Циклофосфамид — противоопухолевое средство, активируется в

цитотоксичный электрофильный метаболит.

•Клопидогрель — антиагрегантное средство, активируется в 2-оксо-

клопидогрель, а затем в необратимый ингибитор тромбоцитарных рецепторов ADP P2Y .

Ферменты фазы II, посредством реакций конъюгации, формируют метаболиты с улучшенной водорастворимостью. Это облегчает выведение лекарства из тканей, обычно через эффлюксные транспортёры (описаны в главе 4).

Таким образом, фаза I в большинстве случаев приводит к инактивации препарата, фаза II облегчает выведение и инактивацию электрофильных и

31

потенциально токсичных метаболитов, образованных в результате окисления.

Суперсемейства ферментов метаболизма

Суперсемейства эволюционно родственных ферментов и рецепторов широко представлены в геноме млекопитающих. Суперсемейства классифицируются по сходству структуры и функции. Внутри суперсемейств находятся более близкородственные подсемейства генов, часто локализованные на одной хромосоме.

Таблица 9. Характеристика основных ферментов биотрансформации

32

Фаза II: реакции конъюгации – выполняются ферментами, относящимися к нескольким суперсемействам, включая:

•Глутатион-S-трансферазы (GST),

•УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT),

•Сульфотрансферазы (SULT),

•N-Ацетилтрансферазы (NAT),

•Метилтрансферазы (MT).

Реакции фазы II обычно требуют, чтобы субстрат содержал

гидроксильные или эпоксидные группы и атомы азота или серы. Эти группы служат акцепторами для гидрофильных фрагментов.

Каждое суперсемейство использует специфический кофермент или донор гидрофильной группы (таблица 10).

Таблица 10. Характеристика суперсемейств ферментов

33

Функциональные особенности суперсемейств:

•UGT — наибольшее значение в глюкуронировании стероидов, билирубина, фенолов, алкоголей, кислот (например, морфин, парацетамол).

•GST — ключевые ферменты детоксикации электрофильных соединений и лекарственных метаболитов (например, при химиотерапии).

•SULT — модификация стероидных гормонов, нейромедиаторов, некоторых лекарств (например, сальбутамол).

•NAT — полиморфизм этих ферментов влияет на токсичность и эффективность препаратов (например, изониазид).

•MT — участвуют в регуляции биоактивных аминов и лекарств (например, L-допа, адреналин).

Ферменты I фазы. CYPs: Суперсемейство цитохромов P450

Окислительные реакции протекают при участии гемсодержащих изоферментов цитохрома P450, которые характеризуются высоким восстановительным потенциалом.

Цитохром P450 (CYP450, от греч. cyto – клетка, chromos – цвет) представляет собой обширное семейство ферментов, способных поглощать свет на длине волны около 450 нм. Эти изоферменты, несмотря на структурное сходство, различаются аминокислотной последовательностью, механизмами регуляции (включая ингибирование) и специфичностью катализируемых реакций. Их субстратная активность может частично совпадать, но каждый изофермент обладает индивидуальными каталитическими свойствами.

фармакотерапии.

34

Номенклатура изоферментов основана на буквенно-цифровом коде:

•Первая цифра обозначает семейство,

•Буква – подсемейство,

•Последующие цифры – конкретную изоформу.

На сегодняшний день идентифицированы десятки генов CYP, кодирую-

щих различные изоформы цитохрома P450. Наиболее значимыми для метаболизма ЛС считаются три семейства: CYP1, CYP2 и CYP3.

Ключевые ферменты среди них:

•CYP1A2,

•CYP2A6,

•CYP2C9,

•CYP2C19,

•CYP2D6,

•CYP2E1,

•CYP3A4.

Таблица 11. Относительное содержание в печени (hepatic content) и процент метаболизируемых лекарств разными изоформами ферментов

CYP450

35

Различия в скорости метаболизма препарата могут быть обусловлены его взаимодействием с другими лекарствами. Чаще всего это происходит,

когда два препарата (например, статин и макролидный антибиотик или противогрибковое средство) применяются одновременно и метаболизиру-

ются одним и тем же ферментом.

Некоторые препараты являются индукторами ферментов CYP. Они не только ускоряют собственный метаболизм, но и могут индуцировать метаболизм других одновременно назначаемых лекарств. Стероидные гормоны и растительные средства, такие как зверобой (Hypericum perforatum), могут увеличивать уровень экспрессии CYP3A4 в печени, тем самым усиливая метаболизм многих пероральных препаратов. Метаболизм лекарств может также зависеть от диеты. Ингибиторы и индукторы CYP могут содержаться в пище и растительных продуктах, влияя на токсичность и эффективность лекарств через индукцию или ингибирование ферментов

CYP.

Для большинства препаратов в инструкции указывается, какой именно фермент CYP отвечает за их метаболизм, а также потенциальные лекарственные взаимодействия. Компоненты, содержащиеся в соке грейпфрута (например, нарингин и фуранокумарины), являются мощными ингибиторами CYP3A4. Поэтому в некоторых инструкциях указано, что прием препарата не следует сочетать с грейпфрутовым соком, так как это может повысить биодоступность лекарства.