10
*большинство ЛС транспортируются с помощью пассивной диффузии
Рисунок 2.Схема механизмов мембранного транспорта
Отдельно выделяют парацеллюлярный транспорт (межклеточный путь)
В обычных капиллярах (мышцы, кожа):
oмежклеточные щели пропускают воду и растворённые вещества.
oпроницаемость определяется перфузией.
Втканях гистогематических барьеров (ЦНС, эпителий кишечника,
нефронов):
oплотные контакты ограничивают движение между клетками.
oнеобходим трансмембранный (трансцеллюлярный) транспорт.
Таблица 4. Роль гистогематических барьеров
Барьер |
Особенности |
Примеры ЛС |
|
проникновения ЛС |
|
Гематоэнцефалический |
Проходят только |
Диазепам |
(ГЭБ) |
липофильные и малые |
(проходит), |
|
молекулы. P-гликопротеин |
дофамин (нет). |
|
выводит ЛС обратно в кровь. |
|
Плацентарный |
Липофильные ЛС проникают |
Алкоголь, |
11
|
легко, гидрофильные – |
некоторые |
|
ограниченно. Риск |
антибиотики. |
|
тератогенности. |
|
Гематоофтальмический |
Высокая избирательность. |
Атропин (в |
|
Локальное введение часто |
каплях). |
|
предпочтительно. |
|
ГЭБ ограничивает проникновение веществ в мозг благодаря:
•Тесным контактам эндотелиальных клеток
•Гликокаликсу, предотвращающему контакт молекул с эндотелием
•Базальной мембране, и отросткам специализированных нейроцитов – перицитов и астроцитов.
Барьер работает как:
Физический |
Препятствует проникновению через плотные контакты |
|
|
Метаболический |
Ферменты (MAO, COMT) разрушают активные |
|
молекулы |
|
|
Транспортный |
Активные и пассивные переносчики регулируют доступ |
|
|
Мембранные транспортёры в терапевтических реакциях на препараты
Таблица 5. Строение и механизм действия мембранных
транспортёров
Параметр |
ABC-транспортёры |
SLC-транспортёры |
|
|
|
Полное название |
ATP-Binding Cassette |
Solute Carrier |
|
(АТФ-связывающие). |
(Растворенные |
|
|
переносчики). |
|
|
|
Количество генов в |
~49 |
~458 (65 семейств). |
человеке |
|
|
|
|
|
Структура |
2 домена: NBD (АТФ- |
Обычно 7–12 ТМ- |
|
|
|
12
|
связывающий) + TMD |
доменов, часто 2 |
|
(трансмембранный). |
симметричных повтора. |
|
|
|
Механизм действия |
Первичный активный |
Пассивная диффузия, |
|
транспорт – за счёт |
облегчённая диффузия, |
|
гидролиза АТФ. |
вторично-активный |
|
|
транспорт. |
|
|
|
Направление |
Эффлюкс (из клетки |
Захват или выведение (в |
переноса |
наружу или в органеллу) |
обе стороны). |
|
|
|
Примеры |
Ксенобиотики, лекарства, |
Глюкоза, аминокислоты, |
транспортируемых |
липиды, холестерин. |
ионы, лекарства. |
веществ |
|
|
|
|
|
Примеры |
P-gp (ABCB1), BCRP |
OATP1B1, OCT1-3, |
транспортёров |
(ABCG2), MRP1-3. |
OAT1-3, GLUT1-4. |
|
|
|
Типы механизмов |
Модель "флоппазы" (для |
"Качалка" (MFS), |
|
P-gp) |
"ворота" (leut) |
|
|
|
Роль в организме |
Барьерная защита (ГЭБ, |
Поглощение питатель- |
|
кишечник), выведение |
ных веществ, участие в |
|
токсинов. |
фармакокинетике. |
|
|
|
Особенности |
Всегда используют АТФ. |
Разнообразны; часто |
|
|
работают по градиенту. |
|
|
|
Эпигенетическое |
MDR1, BCRP. |
OATP1B1, OCT1, OCT3, |
регулирование |
|
OAT1, OAT3. |
|
|
|
Векторный |
Только эффлюкс. |
Может участвовать и в |
транспорт |
|
захвате, и в выведении. |
|
|
|
Транспортеры необходимо изучать как в контексте фармакокинетики, так и фармакодинамики.
Транспортёры, важные для фармакокинетики, как правило, расположены в эпителии кишечника, почек и печени, где они участвуют в селективной
13
абсорбции и выведении эндогенных веществ и ксенобиотиков, включая лекарственные средства.
Транспортёры действуют совместно с ферментами, метаболизирующими препараты, для выведения лекарств и их метаболитов. Кроме того, они в различных типах клеток обеспечивают тканеспецифичное распределение препарата (направленное действие). С другой стороны, транспортёры также могут служить защитным барьером для определённых органов и типов клеток. Например, Pgp в ГЭБ защищает ЦНС от различных структурно разнообразных препаратов с помощью механизмов выведения.
Транспортёры участвуют в:
o Абсорбции (всасывание в кишечнике) o Распределении (проникновение в ткани) o Выведении (почками, печенью и др.)
Они работают вместе с ферментами, которые метаболизируют лекарства.
Пример: Р-гликопротеин в ГЭБ препятствует проникновению токсичных веществ в мозг.
Кроме того, мембранные транспортёры являются мишенями для многих клинически применяемых лекарств.
Транспортер серотонина SERT (SLC6A4) – мишень для основного класса антидепрессантов – СИОЗС (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина). Другие транспортёры обратного захвата нейромедиаторов также служат мишенями для трициклических антидепрессантов, различных амфетаминов (включая препараты, подобные амфетаминам, применяемые для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей, а также противоэпилептические средства.
Эти транспортёры также могут быть вовлечены в патогенез неврологических расстройств, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Ингибитор везикулярного моноаминного транспортёра VMAT2 (SLC18A2), тетрабеназин, применяется для симптоматического лечения болезни Хантингтона; антихореический эффект тетрабеназина, вероятно, связан со способностью истощать запасы биогенных аминов путём ингибирования их захвата в везикулы через VMAT2. Транспортёры, расположенные вне нейронов, также могут быть потенциальными мишенями для лекарств