3

ТЕМА: ФАРМАКОКИНЕТИКА

Основные вопросы:

1.Общее понятие фармакокинетики

2.Пути поступления лекарственных средств

3.Транспорт ЛС в организме

4. Основные параметры ЛС, определяющие прохождение через биологические мембраны и гистогематические барьеры

5. Абсорбция и биодоступность

6. Распределение ЛС

7. Элиминация и биотрансформация ЛС

8. Фармакокинетические показатели элиминации ЛС (константа скорости элиминации, период полувыведения, клиренс)

1. Общее понятие фармакокинетики

Фармакокинетика (от греч. pharmakon – лекарство, kinetikos – движе-

ние) – это раздел общей фармакологии, изучающий «судьбу» лекарственного вещества в организме. Фармакокинетика включает все процессы, которые лекарственное вещество проходит от момента поступления в организм до его элиминации.

Фармакокинетика отвечает на вопрос «Что организм делает с лекарством?»

Основные разделы фармакокинетики отражают движение лекарственного вещества в организме и включают:

•поступление

•всасывание (абсорбцию)

•распределение

•депонирование

•метаболизм (биотрансформацию)

•выведение (экскрецию)

4

Основная цель изучения фармакокинетики: понимание и установление оптимальных режимов дозирования с учетом свойств лекарственного вещества и индивидуальных особенностей пациента.

Организм активно защищается от чужеродных веществ, поэтому лекарственная молекула должна преодолеть ряд преград:

•мембраны клеток и тканей (например, эпителий кишечника, кожа)

•метаболизм

•системы выведения

Ключевые свойства молекулы ЛС, влияющие на фармакокинетику:

Независимо от того, насколько сложна ткань (один слой клеток или многослойная структура), именно липидная плазматическая мембрана

чаще всего ограничивает перемещение лекарств.

2. Пути поступления ЛС в организм

Путь поступления ЛС в организм определяется тремя основными факторами: физико-химическими свойствами ЛС, терапевтическими

целями и соотношением эффективности и безопасности.

Все пути поступления разделены на три группы – энтеральные (через ЖКТ), парентеральные (минуя ЖКТ) и смешанные (ингаляционный); каждый

5

из способов введения обладает своими преимуществами и недостатками (таблица 1).

Таблица 1. Классификация путей введения ЛС в организм

6

3. Особенности транспорта ЛС в организме

Непосредственно с транспортом ЛС в организме связаны три основных процесса: абсорбция, распределение и экскреция.

Прохождение лекарственных веществ через клеточные мембраны и гистогематические барьеры (ГЭБ, плацентарный и др.) зависит от их физикохимических свойств и механизмов транспорта.

Таблица 2. Физико-химические свойства ЛС, влияющие на траспорт

7

*Влияние степени ионизации, pH и уравнение Хендерсона– Хассельбаха

Большинство препаратов – слабые кислоты или основания: В растворе существует равновесие между:

oжирорастворимой неионизированной формой (проникает),

oводорастворимой ионизированной формой (непроникает).

•Основные ионизируемые группы:

oкарбоновые кислоты (–COOH),

o амины (–NH , –NH–, N–).

pKa – значение pH, при котором 50% препарата находится в ионизированной форме.

Уравнение Хендерсона–Хассельбаха:

Где:

[A ] – концентрация ионизированной формы кислоты, [HA] – неионизированной

[BH ] – ионизированная форма основания [B] – неионизированная форма

Логарифм константы ионизации: это соотношение определяет,

сколько лекарства находится в форме, способной проникать через мембрану

8

в зависимости от pH среды вокруг лекарственного средства и связывает константу кислотной диссоциации лекарственного средства (pKа) к соотношению протонированной (HA или BH+) и непротонированной (A− или

B)форм.

Вравновесном состоянии кислотное лекарственное средство будет накапливаться на более щелочной стороне мембраны, а основное лекарственное средство – на более кислой стороне. Этот феномен, известный как улавливание ионов, является важным процессом в распространении лекарств с потенциальной терапевтической пользой и в лечении отравлений (рисунок 1).

Рисунок 1. Влияние рН на распределение слабой кислоты (pKa = 4,4) между плазмой и желудочным соком, разделенными липидным барьером. Слабая кислота в разной степени диссоциирует в плазме (рН 7,4) и желудочном соке (рН 1,4). Более высокий уровень рН способствует диссоциации, более низкий уровень рН уменьшает диссоциацию. Незаряженная форма HA уравновешивается на мембране. Синие цифры в скобках показывают сравнительное равенство концентраций НА и А- как рассчитано согласно уравнению Хендерсона-Хассельбалха.

Таким образом, кислые лекарственные средства могут проникать через мембраны в кислой среде, т.е. кислые лекарственные средства растворимы в липидах в кислой среде (для этого кислотные препараты должны находиться в кислой среде в основном в неионизированном виде). Обратное справедливо и для слабых оснований. Поскольку рН желудка кислая, кислые лекарственные средства с большей вероятностью будут всасываться из желудка, поскольку они будут находиться в неактивной (жирорастворимой)

9

форме. Например, аспирин с большей вероятностью будет всасываться в желудке, чем морфин или атропин (основные лекарственные средства).

Так же важно отметить, что ионизированные формы плохо проникают через ГЭБ → вызывают преимущественно периферические эффекты, а л ипофильные, неионизированные соединения легко проникают в мозг → вызывают также центральные эффекты.

Важным понятием является градиент концентрации. Скорость транспорта ЛС через биологическую мембрану пропорциональна его концентрации по обе стороны мембраны. Повышение плазменной концентрации свободной (несвязанной с белком) фракции ЛС увеличивает скорость его прохождения через мембрану с помощью пассивной диффузии, что приводит к быстрому развитию фармакологического эффекта.

Косновным видам транспорта можно отнести:

•Пассивная диффузия (по градиенту концентрации, без затраты энергии);

•Облегчённая диффузия (по градиенту концентрации, с участием транспортной системы, без затраты энергии);

•Первично-активный транспорт (с прямым использованием энергии АТФ, против градиента концентрации);

•Вторично-активный (активный транспорт, сопряжённый с ионом, движущимся по градиенту концентрации).

Таблица 3. Основные механизмы транспорта ЛС