Ответы по фармакологии 2017

Общая фармакология

1. Определение фармакологии, её структура и место среди медицинских и биологических дисциплин, основные этапы развития.

Фармакология – наука о лекарствах во всех аспектах – теоретическая основа фармакотерапии:

а) наука изучающая качественные и количественные изменения, происходящие в организме человека и животного под влиянием ЛС

б) наука о лекарствах, которая занимается изысканием новых ЛС,изучением их действия на организм и внедрение в медицинскую практику.

Фармакология тесно связана с фармацевтической химией – наукой о синтезе, строении и химических свойствах. С физиологией, патологией, биохимией и биологией (наука о живом).

Разделы современной фармакологии (структура фармакологии как науки):

•Общая фармакология – изучает основные закономерности фармакокинетики и фармакодинамики ЛС

•фармакодинамика – изучает фармакологические эффекты и механизмы действия ЛВ на разных уровнях жизнедеятельности (системном, тканевом, клеточном и тд)

•фармакокинетика – изучает ипроцессы поступления, всасывания, распределения, превращения ЛВ в организме и их выделение из организма

•фармакоэкономика – оценивает результаты использования и стоимость ЛС для принятия решения о последующем их практическом применении

Лекарственный препарат – ЛС в виде лекарственной формы Лекарственная форма – состояние лекарственного препарата, соответсвующее способам его введения и применения и обеспечивающим достижение необходимого эффекта.

Периоды развития фармакологии

•Эмпирический период

•Эмпирико-мистический период

•Религиозно-идеалистический период

•Экспериментальный период

• Фармакология в период промышленного капитализма и империализма

(конец 18-20 вв.)

Эмпирический период

Эпоха первобытно-общинного строя Добыча пищи, отбор полезных растений, использование растений для облегчения страданий

Эмпирико-мистический период

Период рабовладельческого строя. Лекарствоведение народов древних Цивилизаций

Религиозно-идеалистический период

Эпоха феодализма Арабское лекарствоведение Средневековья V-XV вв. н.э. Открытие первой аптеки в Багдаде (754 год) Первое описание испытаний лекарственных веществ на животных

Экспериментальный период

Фармакология эпохи капитализма В конце 17 века в лекарствоведении появляется и закрепляется термин «фармакология» Начало внедрения физиологических методов испытания активности лекарственных веществ Фармакология в период промышленного капитализма и империализма (конец 18-20вв.) Первые крупные экспериментальные фармакологические работы.

2. Источники получения лекарственных средств. Принципы классификаций лекарственных препаратов

Источники получения лекарственных средств:

•Растения

•Минеральные соединения

•Химический синтез

•Ткани и органы животных

•Продукты жизнедеятельности грибов и микроорганизмов Этапы создания ЛС:

1.Синтез ЛС в химической лаборатории

2.Доклиническая оценка активности и нежелательных эффектов ЛС Минздравом и др. организациями

3.Клинические испытания ЛС

Плацебо – любой компонент терапии, не оказывающий никакого специфического биологического воздействия на болезнь, являющуюся объектом лечения.

Применяется с целью контроля при оценке действия ЛС и для того, чтобы принести пользу больному без каких-либо фармакологических средств в результате только психологического воздействия (т.е.плацебо-эффекта).

Все виды лечения имеют психологический компонент, либо доставляющий удовлетворения (плацебо-эффект), либо вызывающий беспокойство (ноцебоэффект). Пример плацебо-эффекта: быстрое улучшение у больного вирусной инфекцией при применении антибиотиков, не влияющих на вирусы.

Показания к применению плацебо:

1)слабые психические нарушения

2)психологическая поддержка пациента с неизлечимой хронической болезнью или с подозрением на тяжелый диагноз

Лекарственное средство – любое вещество или продукт, используемые, чтобы модифицировать или исследовать физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента; индивидуальные вещества, смеси веществ или композиции неизвестного состава, обладающие доказанными лечебными свойствами.

Лекарственная форма – удобная для практического применения форма, придаваемая лекарственному средству для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта.

Лекарственный препарат – лекарственное средство в определенной лекарственной форме, разрешенное органом государственного управления.

3. Основная характеристика действующих начал лекарственных растений (алкалоиды, гликозиды, витамины, фитонциды, эфирные масла, дубящие, вяжущие, обволакивающие и т.п.)

Лекарственные растения - это растущие зеленые организмы, содержащие белки, жиры, углеводы, а также различные, обычно сложные химические соединения, или так называемые действующие, балластные (клетчатка, крахмал, пектин, слизи и др.) и минеральные вещества (макро- и микроэлементы). Из всех действующих веществ фармакологически наиболее активны алкалоиды, гликозиды, эфирные масла, сапонины и др. Накопление их в растениях неравномерно и связано с фазами развития растений.

Алкалоиды - азотсодержащие, физиологически активные органические соединения, за исключением нескольких, растительного происхождения, обладающие свойствами оснований. Количество их в растениях неравномерно: в некоторых семействах в одном виде растения имеется от нескольких до 1520 алкалоидов (опийный мак, кора хинного дерева), а в других, например в семействе розоцветных, они еще не найдены. Содержание их в растении невелико - от сотых и десятых долей до нескольких процентов. Большинство алкалоидов - бесцветные кристаллы, содержащие атом азота в гетероцикле и до 10 атомов углерода (простые) или до 50 и более (сложные). Алкалоиды участвуют в химических реакциях обмена растительного организма. Многие из них являются эффективными лекарственными средствами, оказывающими избирательное действие. Так, стрихнин и кофеин возбуждают центральную нервную систему, морфин и скополамин обладают седативным свойством, теобрамин - мочегонным, пилокарпин усиливает секрецию желез и т. д. В медицине алкалоиды иногда используют в чистом виде, но чаще в виде солей (хлористоводородной и других кислот).

Гликозиды - широко распространенные в природе, особенно в растительном мире, вещества, в молекулах которых остатки сахаров связаны через атом кислорода, серы или азота с молекулой вещества, не являющегося сахаром и названного агликоном. Эти связи легко гидролизуются при участии ферментов. В зависимости от влияния атомов в образовании гликозидной связи различают S-, О- или N- гликозиды. Последние две группы гликозидов различаются пространственным положением агликона к плоскости кольца углеводного компонента. Классификация гликозидов сложна ввиду разнообразия веществ, выступающих в роли агликонов, которые определяют специфическое действие гликозидов. Из обширного класса 0-гликозидов большинство составляют b-гликозиды. К ним относятся многие

лекарственные вещества, в том числе сердечные гликозиды, имеющие сложное, стероидное строение и наибольшее значение. Другие стероидные гликозиды применяют для лечения атеросклероза (диоспонин и др.), заболеваний вен. Получены препараты гликозидов противовоспалительного, гормонального, нейротропного, тонизирующего и гонадотропного действия (аралозиды АВС - сапорал, панаксозиды из корней женьшеня и др.). Среди 0- гликозидов следует отметить также препараты слабительного и мочегонного действия. S-гликозиды. Важным природным S-гликозидом является гликозид горчицы - синегрин, расщепляющийся ферментом тиоглюкозидазой (мирозиназой, синигириназой). Иногда гликозиды имеют горький вкус (гликозиды золототысячника, полыни и др.) и применяются в качестве горечи при нарушении аппетита и пищеварения. N-гликозиды (вторичные или третичные гликозиламины)- к ним относятся исключительно важные в обмене веществ продукты расщепления нуклеиновых кислот и нуклеопротеидов, некоторые важнейшие коферменты, аденозинтрифосфорная кислота, уридинтрифосфат, никотинамидадениндинуклеотид, никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NAD и NADP), некоторые антибиотики. Лекарственные гликозиды, применяемые в качестве фармакотерапевтических средств, являются сильнодействующими веществами. Глюконовая часть усиливает и ускоряет действие агликона, повышает растворимость, способствует лучшему проникновению в клетки организма, придает стабильность молекуле гликозида.

Флавоноиды - это органические гетероциклические соединения, содержащиеся в растениях в виде желтых пигментов, чаще в виде гликозидов - глюкозы, рамнозы, галактозы и других сахаров. Они повышают устойчивость к вредным воздействиям, многие из них оказывают спазмолитическое и отхаркивающее действие, эффективны при лечении язвенной болезни и двенадцатиперстной кишки. Некоторые флавоноиды, например, рутин, кверцетин, содержащиеся в пыльце кукурузы, шишках хмеля, в чае, гречихе, обладают капилляроукрепляющим свойством, уплотняют стенки кровеносных сосудов. Флавоноиды и витамин С взаимно усиливают действие друг друга.

Сапонины - сложные органические соединения из группы растительных гликозидов. При кислотном или ферментативном гидролизе расщепляются на моносахариды и неуглеводную часть-агликон (сапогенин). Содержатся главным образом в растениях семейств розоцветных, гвоздичных и др.

Способны давать подобно мылам легко пенящиеся коллоидные растворы. Обладают горьким, острым вкусом, применяются как отхаркивающее и мочегонное средство. При внутривенном введении (в эксперименте на животных) они высокотоксичны - в ничтожной концентрации вызывают разрушение эритроцитов (гемолиз), но при приеме внутрь нетоксичны, так как не всасываются и разрушаются в кишечнике. Из стероидных сапонинов получают дешевое сырье для синтеза гормонов.

Эфирные масла - летучие душистые вещества, принадлежащие к различным классам органических соединений. В эфиромасличных растениях они находятся в отдельных изолированных клетках в свободном состоянии, но иногда и химически связаны в форме гликозидов (семена горького миндаля, горчицы и др.). Эфирные масла - многокомпонентные смеси органических соединений, главным образом терпенов и их кислородных производных - спиртов, альдегидов, кетонов, эфиров; в ряде случаев преобладает один или несколько компонентов. Для эфирных масел характерна летучесть (к числу легко летучих относится терпентиновое масло, к трудно летучимсанталовое). Они обладают характерным ароматным запахом и жгучим вкусом, легко растворимы в органических растворителях (эфир, спирты, смолы, углеводороды и др.), почти не растворимы в воде. Эфирные масла содержатся в листьях (лавр, эвкалипт), ядрах (горький миндаль), кожуре плодов (цитрусы), почках деревьев (береза), в коре и древесине (камфорное дерево, кустарник корицы), а также в некоторых растительных смолах, бальзамах, выделяемых при ранении растительной ткани (терпентин). В медицине чаще применяются такие эфирные масла, как мятное, анисовое, эвкалиптовое, кориандровое, померанцевое, тминное, гвоздичное, санталовое, терпентиновое и др. Отдельные эфирные масла назначаются внутрь, например, укропное масло - как ветрогонное, анисовое - как отхаркивающее, мятное - как холодящее и успокаивающее, камфору используют подкожно или внутрь; в качестве средства, возбуждающего дыхание и сердечную деятельность. Наружно эфирные масла и их составные части назначают в виде мазей, линиментов, ингаляций, смазываний при болезнях горла и носа. С этой целью применяют тимол, эвгеноль, оказывающие бактерицидное действие. Масла хвойных деревьев улучшают и дезинфицируют воздух жилых помещений. Эфирные масла выделяются из организма почками и частично легкими, способствуя отхаркиванию, оказывают антисептическое действие.

Витамины - группа органических соединений различной химической природы, необходимых в небольших количествах для нормального обмена веществ и жизнедеятельности организма человека и животного. Первоисточником витаминов служат витаминоносные растения, которые служат сырьем для промышленности или источником обеспечения ими организма человека и сельскохозяйственных животных. К ним относятся также растения, содержащие провитамины - соединения, которые могут служить предшественниками витаминов в организме. Это каротины, расщепляющиеся в организме с образованием ретинола (витамина А), некоторые стерины (эргостерин, 7-дегидрохолестерин и др.), превращающиеся в витамин D. Наряду с витаминами имеются и другие биологически активные вещества, функции которых носят специфический характер. Это витаминоподобные соединения - биофлавоноиды, холин, инозит, липоевая, оротовая, пангамовая и парааминобензойная кислоты. Последняя представляет собой фактор роста для некоторых микроорганизмов, синтезирующих из нее фолиевую кислоту.

Обволакивающие вещества – слизь из крахмала, слизь из семян льна и др., покрывая слизистые оболочки, препятствуют раздражению окончаний чувствительных нервов. Их применяют в основном при воспалительных процессах ЖКТ, а также с веществами, которые обладают раздражающими свойствами.

Вяжущие средства - это вещества, вызывающие местное снижение чувствительности и противовоспалительное действие. К ним относятся средства органического происхождения: танин, отвар коры дуба, таналобин, трава зверобоя и ромашки, ротокан, корневище кровохлебки и змеевика, листья шалфея. Действие вяжущих средств заключается во взаимодействии с белками тканей, с образованием альбуминатов, подобно защитной пленке предохраняющих чувствительные нервные окончания от раздражения, а также в сужении сосудов и уменьшении их проницаемости (уменьшается экссудация) и ингибировании ферментов; взаимодействие с белками микроорганизмов угнетает их жизнедеятельность.

4. Рецепт, его структура, правила выписывания. Формы рецептурных бланков. Особые отметки на рецептурном бланке.

Рецепт на лекарственный препарат – письменное назначение лекарственного препарата по установленной форме, выданное медицинским или ветеринарным работником, имеющим на это право, в целях отпуска лекарственного препарата или его изготовления и отпуска.

Правила оформления

Рецептурные бланки заполняются врачом разборчиво, четко, чернилами или шариковой ручкой.

Допускается оформление всех реквизитов с использованием компьютерных технологий, за исключением графы «Rp» (наименование лекарственного препарата, его дозировка, количество, способ и продолжительность применения)

Состав комбинированного лекарственного препарата, обозначение лекарственной формы и обращение медицинского работника к фармацевтическому работнику выписываются на латинском языке

Способ применения лекарственного препарата обозначается с указанием дозы, частоты, времени приема относительно сна (утром, на ночь) и его длительности, а для лекарственных препаратов, взаимодействующих с пищей, - времени их употребления относительно приема пищи (до еды, во время еды, после еды)

Исправления в рецепте, выписанном на рецептурном бланке, не допускаются

Графа «Ф.И.О. пациента»: полностью фамилия, имя и отчество пациента

Графа «Возраст»: количество полных лет пациента

Графа «Ф.И.О. лечащего врача»: полностью фамилия, имя, отчество медицинского работника, имеющего право назначения и выписывания лекарственных препаратов

Графа «Rp»: • Наименование лекарственного препарата (международное непатентованное или группировочное, либо

торговое), его дозировка (на латинском языке)

• Способ применения лекарственного препарата (на русском или национальном языке) Бланки:

• 107-1/у (для выписывания всех лекарственных препаратов, за исключением наркотических средств и психотропных веществ, внесенных в Списки II и III, штамп ЛПУ, действителен 2 месяца, до 1 года при хронических заболеваниях)

• 148-1/у-88 (для выписывания наркотических и психотропных лекарственных препаратов Списка II Перечня в виде трансдермальных терапевтических систем, психотропных веществ Списка III, штамп ЛПУ, личная печать врача, штамп для рецептов, только 1 препарат, действителен 10 дней)

• 148-1/у-04 (06) (для выписывания лекарственных препаратов гражданам, имеющим право на бесплатное получение лекарственных препаратов или получение лекарственных препаратов со скидкой, действителен 1 месяц, у пенсионеров и инвалидов – 3 месяца, только 1 препарат. Рецепт выписывается в 2х экземплярах, один пациенту, другой присоединяется к карте. Штамп ЛПУ, печать для рецептов.)

• 107/у-нп (бланк розового цвета, наркотические средства или психотропные вещества, внесенные в Список II Перечня, за исключением трансдермальных терапевтических систем. Штамп ЛПУ, круглая печать врача и круглая печать медицинской организации. Количесво –дтд – прописью. Действует 5 дней.)

5. Основные лекарственные формы, их характеристика. Зависимость биодоступности от лекарственной формы.

Лекарственная форма - придаваемое лекарственному препарату состояние, соответствующее пути его введения и способу применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.

ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ФОРМАМ

1.Соответствие лечебному назначению, биодоступность лекарственного вещества в данной лекарственной форме и соответствующая фармакокинетика.

2.Равномерность распределения лекарственных веществ в массе вспомогательных ингредиентов и отсюда точность дозирования.

3.Стабильность в течение срока годности.

4.Соответствие нормам микробной контаминации, удобство приема, возможность корригирования неприятного вкуса; компактность.

5.Соответствие специфическим требованиям, отраженным в ГФ или других нормативных документах.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПО АГРЕГАТНОМУ СОСТОЯНИЮ

Все лекарственные формы по агрегатному состоянию делят на 4 группы: твердые, жидкие, мягкие, газообразные.

8.2.1. Твердые лекарственные формы Таблетки - дозированная лекарственная форма, получаемая путем прессования или

формирования лекарственного средства, лекарственных смесей и вспомогательных веществ.

Драже - дозированная лекарственная форма шарообразной формы, получаемая путем многократного наслаивания лекарственных средств и вспомогательных веществ на гранулы.

Гранулы - однородные частицы (крупинки, зернышки) лекарственных средств округлой, цилиндрической или неправильной формы размером 0,2-0,3 мм. Порошки - лекарственные формы, обладающие сыпучестью; различают:

-порошки простые (однокомпонентные) и сложные (из 2 и более компонентов);

-разделенные на отдельные дозы и неразделенные.

Сборы - смесь нескольких видов изрезанного, истолченного в крупный порошок или цельного лекарственного сырья растений, иногда с добавлением других лекарственных средств.

Капсулы - дозированные порошкообразные, гранулированные, иногда жидкие лекарственные средства, заключенные в оболочку из желатина, крахмала, иного биополимера.

Спансулы - капсулы, в которых содержимым является определенное количество гранул или микрокапсул.

Карандаши лекарственные (медицинские) - цилиндрические палочки толщиной 4-8 мм и длиной до 10 см с заостренным или закругленным концом.

Пленки лекарственные - лекарственная форма в виде полимерной пленки.

Мягкие лекарственные формы Мази - лекарственные формы мягкой консистенции для наружного применения;

при содержании в мази порошкообразного вещества свыше 25% мази называют пастами.

Пластыри - лекарственная форма для наружного применения в виде пластичной массы, обладающей способностью после размягчения при температуре тела прилипать к коже; пластыри наносятся на плоскую поверхность тела. Суппозитории (свечи) - твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы, предназначенные для введения в полости тела (ректальные, вагинальные свечи); суппозитории могут иметь форму шарика, конуса, цилиндра, сигары и т.д.

Пилюли - дозированная лекарственная форма в виде шарика весом от 0,1 до 0,5 г, приготовленная из однородной пластической массы, содержащей лекарственные средства и вспомогательные вещества; пилюля весом более 0,5 г называется болюсом.

Жидкие лекарственные формы Растворы - лекарственные формы, полученные путем растворения одного или нескольких лекарственных средств.

Суспензии (взвеси) - системы, в которых твердое вещество взвешено в жидком и размер частиц колеблется от 0,1 до 10 мкм.

Эмульсии - лекарственные формы, образованные нерастворимыми друг в друге жидкостями.

Настои и отвары - водные вытяжки из лекарственного растительного сырья или водные растворы стандартизированных экстрактов.

Слизи - лекарственные формы высокой вязкости, а также приготовленные с применением крахмала или его содержащего растительного сырья. Линименты - густые жидкости или студнеобразные массы.

Пластыри жидкие - лекарственные формы, оставляющие эластичную пленку при нанесении на кожу.

Сиропы лекарственные - раствор лекарственного вещества в густом растворе сахара.

Настойки - спиртовые, водно-спиртовые или спирто-эфирные прозрачные извлечения из лекарственного растительного сырья, полученные без нагревания и удаления экстрагентов.

Экстракты - концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья; различают жидкие, густые, сухие виды экстрактов.

Газообразные лекарственные формы Аэрозоли - лекарственные формы в специальной упаковке, в которой твердые или

жидкие лекарственные средства находятся в газе или в сжиженном газообразном растворителе.

Классификация по агрегатному состоянию удобна для первичного разделения ЛФ. Агрегатное состояние частично определяет скорость действия лекарственного препарата и сопряжено с определенными технологическими процессами.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СПОСОБА ПРИМЕНЕНИЯ ИЛИ МЕТОДА ДОЗИРОВАНИЯ

В данной классификации лекарственные формы делятся на 2 класса:

-дозированные (порошки, растворы и другие, разделенные на отдельные дозы);

-недозированные (мази, присыпки, порошки для ванн и др.).

Примечание 1. Микстуры - жидкие лекарственные формы для внутреннего применения, которые хотя и отпускаются в одном флаконе, но являются дозированными формами, так как их применение требует дозирования столовой, десертной или чайной ложкой.

Примечание 2. Некоторые лекарственные формы в зависимости от врачебных манипуляций называют: присыпки, пудры, полоскания, припарки, примочки, микстуры, капли. В частности, капли - жидкие лекарственные формы, предназначенные для приема в виде капель в полость рта, в глаза, уши и т.д. Данные наименования лекарственных форм являются устаревшими, хотя и в полной мере определяют

медицинские манипуляции, необходимые для их применения.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СПОСОБА И ПУТИ ВВЕДЕНИЯ В ОРГАНИЗМ

Данная классификация, основанная на способе применения лекарственных форм, является более совершенной и позволяет предвидеть биофармацевтические факторы, влияющие на эффективность применения. Все лекарственные формы делят на 2 класса.

Энтеральные формы - вводимые в организм через желудочнокишечный тракт. Парентеральные формы - вводимые, минуя желудочно-кишечный тракт:

-путем нанесения на кожу и слизистые оболочки организма;

-путем инъекций в сосудистое русло (артерию, вену), под кожу или мышцу;

-путем вдыхания, ингаляций.

К энтеральным относятся следующие пути введения: через рот, под язык, через прямую кишку. Наиболее старый и распространенный способ - пероральный (от лат. per - через, oris - рот). Это наиболее простой и удобный способ; через рот удобно принимать и твердые, и жидкие лекарственные формы.

Для некоторых веществ пероральный путь введения неэффективен, так как вещества разрушаются или под влиянием ферментов кишечника, или в кислой среде желудка, например, панкреатин, инсулин и др. Кроме того, при этом способе введения лекарственное вещество обнаруживается в кровяном русле не ранее чем через 30 мин, поэтому оральный путь введения не может быть использован для оказания быстрой лечебной помощи.

Модификацией данного способа является сублингвальное введение (под язык). Лекарственные вещества довольно быстро всасываются через слизистую оболочку ротовой полости, поступают в систему кровообращения, минуя желудочнокишечный тракт и печень, где возможна инактивация лекарственных веществ. Сублингвально назначаются вещества с высокой активностью и способностью к инактивации кислотой желудка или ферментами кишечника (половые гормоны, валидол, нитроглицерин).

Ректальный путь введения - через прямую кишку - удобен в детской практике, а также больным в бессознательном состоянии. Всасывание лекарственных веществ

наступает через 7-10 мин, при этом они поступают в общий кровоток, минуя печень. Лекарственные вещества не подвергаются воздействию ферментов пищеварительного тракта.

Кпарентеральному (от лат. par entheron - мимо кишечника) способу введения относятся нанесение на кожу, легкодоступные слизистые оболочки, инъекционные и ингаляционные пути введения.

Для воздействия на кожу применяются многие лекарственные формы (присыпки, мази, пасты, линименты). Действие лекарственных веществ может быть общим и местным. Горчичники, положенные на грудь, вызывают расширение кровеносных сосудов нижних конечностей. Через кожу хорошо всасываются фенол, камфора, йод, лекарства в виде эмульсий.

Широко применяется нанесение лекарственных средств на слизистые оболочки: глазные, внутриносовые, ушные. Слизистые оболочки обладают хорошей всасывающей функцией ввиду наличия большого количества капиллярных кровеносных сосудов. Слизистые оболочки лишены жирной основы, поэтому хорошо всасывают водные растворы лекарственных веществ.

Особое место среди парентеральных ЛФ занимают ингаляционные (от лат. un habare - вдыхать). С их помощью вводят лекарственные вещества через дыхательные пути, например газы (кислород, закись азота, аммиак), легколетучие жидкости (эфир, хлороформ). Малолетучие жидкости вводятся при помощи ингаляторов. Интенсивность ингаляционного всасывания лекарственных веществ объясняется огромной поверхностью легочных альвеол (50-80 м2) и обильной сетью кровеносных сосудов легких человека. Отмечается быстрое действие лекарственных веществ, так как происходит их прямое проникновение в кровоток.

Кчислу парентеральных ЛФ относятся инъекционные ЛФ, вводимые при помощи шприца. Лекарственные вещества быстро проникают в кровь и оказывают действие через 1-2 мин и ранее. Инъекционные лекарственные формы необходимы при оказании срочной помощи, удобны при бессознательном состоянии и для введения ЛС, разрушающихся в желудочно-кишечном тракте. В связи со способом введения инъекционных ЛФ к ним предъявляются особые требования: стерильность, апирогенность, отсутствие механических включений.

Классификация ЛФ по путям введения имеет главным образом значение для врача. Она более совершенна, чем классификация по агрегатному состоянию; имеет технологическое значение, так как в зависимости от способа введения к лекарственным формам предъявляются определенные требования, выполнение которых должно быть обеспечено технологическим процессом. Однако недостатком классификации является то, что разные ЛФ, отличающиеся друг от

друга по виду, технологии, относятся к единой группе, например порошки и микстуры (перорально).

Биодоступность (обозначают буквой F) в фармакокинетике и фармакологии — в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь. То есть чем чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче.

Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения, и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.

Биодоступность является также одним из существенных параметров, применяемых в фармакокинетике, учитываемых при расчете режима дозирования для путей введения лекарственных средств, отличающихся от внутривенного. Определяя биодоступность некоторого лекарства, мы характеризуем количество терапевтически активного вещества, которое достигло системного кровотока и стало доступно в месте приложения его действия .

Различают АБСОЛЮТНУЮ И ОТНОСИТЕЛЬНУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ . Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения. Важным показателем является ОТНОСИТЕЛЬНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне

содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой. Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского поисхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей. ХИМИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества. БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ означает одинаковую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм. Наконец, ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Лекарственная форма как важнейший фармацевтический фактор влияющий на биодоступность.

Мноrочисленными исследованиями о влиянии лекарственной формы на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов установлено, что оптимальная aктивность лекарственноrо вещества достиrается только при

ero назначении в рациональной лекарственной форме. Кроме тoгo, в этом случае можно избежать мноrих побочных эффектов лекарственных препаратов на орrанизм.

Лекарственная форма - это рациональная с фармакологической точки зрения, удобная для приема и хранения форма лекарственноrо вещества,обеспечивающая ero оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочноro действия.

По современным представлениям, лекарственная форма - это материальная норма проявления диалектического единства действующих и вспомоrательных веществ, а также технолоrических операций, которые обеспечивают оптимальное терапевтическое действие лекарственноrо препарата.Лекарственная форма представляет собой структурную единицу как фармакотерапии, так и промышленноrо производства.

Важнейшей задачей при разработке и приrотовлении лекарственной формы является обеспеченuе оптuмальных условий для высвобождения и последующего всасывания субстанции. Данным условиям подчинены все остальные требования, которым должна отвечать лекарственная форма. Фармация

рассматривала лекарственную форму как средство транспортировки лекарственного вещества в организм . В этой связи в основном учитывал ось удобство введения лекарственных веществ через естественные пути, и поэтому

пероральным путем вводятся 70-80 % всех лекарственных средств. Сравнительные исследования той или иной лекарственной формы не проводились, а сложившаяся практика показала, что из всех лекарственных форм наибольшей популярностью пользуются таблетки (50 % всех глс). Впедиатрической практике до 70 % составляют жидкие лекарства. Это можно объяснить тем, что пероральный путь самый удобный, хотя и не всеrда эффективный. При введении «per os» мноrие лекарственные вещества подвергаются энзиматическому расщеплению, теряют активность, раздражают слизистую оболочку желудочно кишечного тракта, вступают в химическое взаимодействие при различных рН среды от 2 до 8. При этом продукты разложения вызывают различные осложнения. Резорбционные процессы вследствие индивидуальности каждоrо препарата и патолоrии больноrо различны, поэтому лекарственные средства имеют и разную биодоступность.

Степень влияния лекарственной формы на процессы всасывания определяется способностью высвобождения активной субстанции из пероральной лекарственной формы и возможностью контакта со слизистыми желудка, кишечника и взаимодействия с их секретами. П о степени высвобождения и соответсвенно лучшей биодоступности все пероральные лекарственные средства можно расположить в такой ряд: растворы, эмульсии ,суспензии, порошки,гранулы ,таблетки.

6.Мягкие лекарственный формы Мягкие лекарственные формы, их характеристика.

К мягким лекарственным формам относятся мази, линименты, пасты, суппозитории, пластыри.

Мазь — мягкая лекарственная форма для наружного применения, имеющая вязкую консистенцию, способная образовывать на поверхности кожи и слизистых оболочек сплошную пленку.

Мази состоят из основы и одного или нескольких лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных, и вспомогательных веществ.

Мази должны иметь мягкую консистенцию, которая обеспечила бы удобство нанесения их на кожу, слизистые оболочки и способствовала бы образованию на поверхности ровной сплошной пленки. Для достижения необходимого терапевтического эффекта лекарственные вещества в мази должны быть максимально диспергированы и равномерно распределены во всей ее массе. Состав мази не должен изменяться при применении и хранении. Концентрация лекарственных веществ в мази и ее масса должны соответствовать тому, что выписано в рецепте.

Глазные мази, кроме того, должны быть стерильными, без механических включений. Они не должны раздражать или повреждать слизистую оболочку.

Взависимости от места нанесения мази подразделяют на следующие виды:

•• дерматологические;

•• мази для носа;

•• глазные;

•• стоматологические;

•• вагинальные;

•• ректальные;

•• уретральные.

По характеру действия мази подразделяют на две группы:

1.Мази, оказывающие местное (локальное) действие непосредственно на верхний слой эпидермиса кожи или поверхность слизистой оболочки (например, дерматоловая, цинковая и др. мази, применяемые для лечения дерматитов, экзем и других заболеваний кожи).

2.Мази резорбтивного действия, глубоко проникающие в кожу или слизистую оболочку, достигающие кровяного русла и лимфы и оказывающие общее действие на весь организм.

Пасты – это разновидности мазей, содержащие не менее 25% порошкообразных веществ; количество порошкообразных веществ в пасте обычно не превышает 6065%, при температуре тела пасты размягчаются.

Пасты состоят из лекарственных веществ, мазевых основ и индифферентных порошков (загустителей), крахмала, талька, белой глины, окиси цинка. Имеют более плотную тестообразную консистенцию. Пасты относятся к недозированным лекарственным формам.

Суппозитории – дозированные лекарственные формы, твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела. Различают суппозитории ректальные, вагинальные.

7.Твердые лекарственные формы

К твердым лекарственным формам относятся таблетки, драже, гранулы, порошки, капсулы, карамели, карандаши, пилюли.

Таблетки — твердая дозируемая лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных веществ, смеси лекарственных и вспомогательных веществ или формированием лекарственных масс и предназначенная для внутреннего, сублингвального, наружного или парентерального применения.

Кположительным качествам относятся:

•• удобство применения пациентом;

•• удобство транспортировки;

•• удобство хранения (по сравнения с порошками таблетки меньше подвержены воздействию влаги, воздуха и света);

•• точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ в условиях массового производства

Недостатки:

•• лекарственные средства в форме таблеток начинают действовать медленнее, чем лекарственные средства в форме порошков, поскольку таблетки должны вначале распасться; лишь затем лекарственные вещества начинают растворяться и всасываться в организме;

•• при длительном хранении таблеток в них могут происходить химические изменения;

•• таблетки могут вызывать механическое или химическое раздражение слизистой оболочки органов пищеварительного тракта;

•• таблетки не могут быть выписаны детям и людям, не умеющим их глотать или утратившим эту способность в силу тех или иных причин.

Драже — твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания (дражирования) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупинки).

В виде драже можно выпускать трудно таблетируемые лекарственные вещества. Положительные и отрицательные качества драже подобны таковым у таблеток. Драже позволяют скрыть неприятный вкус лекарственных веществ, ослабить их раздражающее действие, предохранить от влияния внешних факторов.

Однако в этой лекарственной форме трудно обеспечить точность дозирования лекарственных веществ, добиться их распадаемости в требуемые сроки, быстрого высвобождения. Драже не рекомендуются детям Гранулы — недозированная твердая лекарственная форма в виде однородных

частиц (крупинок, зернышек) различной формы (круглой, цилиндрической или неправильной) для внутреннего применения. В гранулах обычно выпускают лекарственные вещества, обладающие неприятным запахом, вкусом, местнораздражающим действием и т.п., но отличающиеся, как правило, низкой токсичностью.

Порошки — твердая лекарственная форма для внутреннего и наружного применения, состоящая из одного или нескольких измельченных веществ и обладающая свойством сыпучести.

Положительные качества порошков:

•• Высокая фармакологическая активность, связанная с тонким измельчением лекарственных веществ.

•• Портативность и большая устойчивость при хранении по сравнению с жидкими лекарственными формами.

•• Несложность изготовления (простота технологии) по сравнению с таблетками, драже и пилюлями.

•• Возможность регулирования степени дисперсности.

•• Универсальность состава. В состав порошков могут входить неорганические и органические вещества, в том числе растительного и животного происхождения, а также небольшое количество жидких и вязких веществ.

Отрицательные качества порошков как лекарственной формы.

•• Более медленное по сравнению с растворами действие лекарственных веществ, так как порошки, прежде чем всосаться, должны раствориться.

•• Некоторые вещества в порошках могут изменять свойства под влиянием окружающей среды

•• Некоторые лекарственные вещества в форме порошков оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку (калия и натрия бромиды и т.д.).

•• Лекарственные вещества, обладающие горьким вкусом, пахучие и красящие, неудобны и неприятны для приема.

•• Порошки могут приобретать посторонний запах, адсорбируя пары пахучих веществ.

По способу применения: внутренние и наружные (присыпки, нюхательные, для вдуваний).

По составу: простые и сложные.

По характеру дозирования: неразделенные (отпускают больному в общей массе, больной самостоятельно осуществляет дозирование) и разделенные (дозирование производиться в аптеке).

Требования, предъявляемые к порошкам: сыпучесть; однородность; допустимые нормы отклонения в массе отдельных доз; цвет, вкус, запах, упаковка и оформление, соответствие входящим в состав ингредиентам.

Капсулы — дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного средства, заключенного в оболочку.

Преимущества:

•• Точность дозирования.

•• Защита лекарственного вещества от воздействия света, воздуха и влаги.

•• Исключение неприятного вкуса и запаха лекарственного вещества.

•• Хороший внешний вид.

•• Способность быстро набухать, растворяться и всасываться.

•• Высокая биологическая доступность.

•• Полная механизация и автоматизация производства.

Отрицательные качества капсул:

•• Высокая гигроскопичность желатина, из которого в основном производятся оболочки капсул.

•• Сложность проглатывания.

Карамели (пастилки, троше) – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая в результате смешивания лекарственных средств с сахаром и патокой. Карамели служат для воздействия на слизистую оболочку полости рта вследствие их полного всасывания, в процессе рассасывания оказывают также влияние на верхние дыхательные пути.

8. Лекарственные формы для инъекций. Их преимущества перед другими

формами. Требования к ним.

К инъекционным лекарственным формам относятся растворы для инъекций (водные или неводные, например, масляные), взвеси (суспензии и эмульсии), вытяжки из тканей животных или растений (новогаленовые препараты), а также твердые вещества, которые растворяют необходимым количеством растворителя непосредственно перед введением, инфузионные растворы.

Широкому применению лекарственных форм для парентерального введения способствует целый ряд преимуществ:

•• быстрота действия (в некоторых случаях действие лекарственного препарата развивается через несколько секунд);

•• более полная биологическая доступность (лекарственные вещества вводятся, минуя такие защитные барьеры организма, как

желудочно-кишечный тракт и печень, способные разрушать препараты);

•• точность и удобство дозирования лекарственных веществ;

•• возможность введения лекарственных препаратов пациентам, находящимся в бессознательном состоянии, при нарушении акта глотания, возможность вводить лекарственные средства, разрушающиеся в ЖКТ,

•• полностью снимаются ощущения; связанные с неприятным запахом и вкусом лекарственных препаратов.

Поскольку инъекционные ЛС попадают в организм минуя многие биологические барьеры, к этим лекарственным формам предъявляются определенные требования:

•• стерильность;

•• апирогенность — инъекционное введение готовых лекарственных форм не должно вызывать повышения температуры тела;

•• отсутствие механических примесей;

•• стабильность как в процессе изготовления инъекционных лекарственных средств, так и при их хранении;

•• изотоничность: для некоторых растворов, например изотонического раствора хлорида натрия.

Вто же время инъекционный способ введения лекарственных препаратов имеет и

отрицательные стороны:

•ввиду того что лекарственные средства вводят минуя защитные

барьеры организма, возникает серьезная опасность внесения инфекции

•• при введении лекарственных средств в сосудистое русло

(артерии, вены) возникает опасность эмболии вследствие попадания твердых частиц или пузырьков воздуха, если их диаметр превышает диаметр сосуда

•• болезненность инъекционного метода, негативная реакция больного «на шприц и белый халат»;

•• необходимость специальных инструментов: шприц, система для инфузионного вливания и др.;

•наличие высококвалифицированного медицинского персонала, так как неумелое введение раствора может привести к ранению сосудов, нервных окончаний, формированию абсцессов, гематом и др.

9. Жидкие лекарственные формы для приема внутрь, их характеристика.

К жидким лекарственным формам относятся растворы, настои, настойки, экстракты, эмульсии, суспензии, микстуры, слизи.

Преимущества жидких лекарственных форм:

•• ЛВ в жидких лекарственных формах находятся в растворенном или раздробленном виде, что облегчает и ускоряет всасывание, обуславливает наступление более быстрого эффекта, чем при приеме ЛВ в других формах, например, в твердых.

•• Принимать жидкие лекарственные формы для внутреннего употребления удобнее, чем, например, таблетки, которые необходимо проглотить, не разжевывая, и запивать жидкостью

Недостатки жидких лекарственных форм:

•• Большинство жидких лекарственных форм нестойки при хранении: их готовят перед употреблением и отпускают больному для приема в течение 3-5 дней.

•• При длительном хранении препарата в жидкой лекарственных форме возможно изменение концентрации действующих веществ в связи с испарением растворителя.

•• Способ дозирования жидких лекарственных форм не совсем точен, т.к. пациент сам дозирует отдельные приемы препарата (каплями, ложками и др.).

Растворы – это жидкая лекарственная форма, получаемая путем растворения ЛВ (твердого или жидкого) в какой-либо жидкости (растворителе). В качестве растворителя чаще всего используют очищенную воду, реже – этиловый спирт, глицерин и жидкие масла.

В зависимости от применяемого растворителя растворы подразделяют на водные, спиртовые, масляные. По способу назначения растворы подразделяются на растворы для внутреннего применения, растворы для наружного применения и растворы для инъекций.

Растворы для внутреннего применения готовят на очищенной воде, выписывают на 3-4 дня и хранят в холодильнике. Такие растворы отмеряют столовыми, десертными и чайными ложками, градуированными стаканчиками, а также каплями.

Суспензии — жидкие лекарственные формы, представляющие собой дисперсионные системы, в которых относительно крупные твердые частицы ЛВ (дисперсные фазы) находятся во взвешенном состоянии в какой-либо жидкости (дисперсионной среде) — воде, глицерине, жидких маслах. Суспензии, как и коллоидные растворы, являются гетерогенными системами, но в отличие от них это

мутные жидкости, частицы которых видны под микроскопом. Эти частицы не диализируют и не диффундируют.

При приготовлении суспензий твердое вещество предварительно измельчают до мелкодисперсного состояния, затем многократно диспергируют на ультразвуковых и других установках. Суспензии назначают для наружного и внутреннего употребления. Некоторые стерильные суспензии можно вводить внутримышечно или в полости тела.

Применение лекарственных веществ в виде суспензий имеет ряд преимуществ.

•• Введение нерастворимых веществ в мелкораздробленном состоянии в жидкую дисперсионную среду дает возможность получить большую суммарную поверхность твердой фазы и обеспечить тем самым лучший терапевтический эффект, чем при использовании порошков и таблеток.

•• Лекарственные вещества, применяемые в виде суспензий обладают, как правило, пролонгированным действием по сравнению с лекарственными веществами, применяемыми в виде растворов.

Суспензии выписывают в сокращенной или развернутой форме. В сигнатуре отмечают — «Перед употреблением взбалтывать».

Эмульсии — жидкая лекарственная форма, представляющая собой двухфазную дисперсную систему, состоящую из взаимно нерастворимых жидкостей, предназначенная для внутреннего или наружного применения. Дисперсионной средой в эмульсии служит вода, а дисперсной фазой — нерастворимые в воде жидкости (жирные или эфирные масла, бальзамы и другие вещества). При использовании лекарственных средств в виде эмульсий в значительной степени ускоряется их действиеe на организм, что объясняется большой площадью свободной поверхности раздробленного вещества, увеличивающей возможность его взаимодействия с тканями. Раздробленность вещества способствует повышению его адсорбирующих свойств. Положительными качествами эмульсии как лекарственной формы являются ее способность маскировать неприятный вкус жирных масел и некоторых веществ, смягчать раздражающее действие применяемых лекарственных средств на слизистые оболочки.

Слизь — густая вязкая жидкость, получающаяся в результате растворения или набухания в воде измельченного лекарственного сырья, содержащего в своем составе слизистые вещества. Слизи используют для наружного или внутреннего применения для уменьшения раздражающего действия лекарственных средств на ткани организма больного, а также в качестве обволакивающих средств при ожогах, воспалительных процессах.

Настойки — жидкая лекарственная форма, представляющая собой чаще спиртовое извлечение из лекарственного растительного сырья, получаемое без нагревания и удаления экстрагента. Настойки представляют собой прозрачные окрашенные жидкости, обладающие вкусом и запахом растений, из которых они приготовлены. Настойки предназначены для внутреннего и наружного применения; настойки подразделяют на простые и сложные.

Экстракты — лекарственная форма, представляющая собой концентрированное извлечение из лекарственного растительного сырья, предназначенная для внутреннего или наружного применения.

Настои и отвары – это водные извлечения из лекарственного сырья, отличающиеся режимом экстракции. Настои чаще всего готовят из листьев, цветков, травы, т.е. из мягких частей растений. Измельченное лекарственное сырье помещают в заранее подогретую инфундирку, заливают определенным количеством очищенной воды комнатной температуры и нагревают на кипящей водяной бане в течение 15 мин. Затем настой охлаждают при комнатной температуре, процеживают и добавляют очищенную воду до предписанного объема жидкости.

Отвары готовят из твердых частей растений (корней, корневищ, коры, клубней), соблюдая технологию, аналогичную той, которая используется для приготовления настоев. Сырье нагревают на кипящей водяной бане при частом помешивании в течение 10 мин и фильтруют (в горячем виде). Остаток сырья отжимают. Объем отвара доводят до нужного с помощью очищенной воды. Настои и отвары применяются внутрь и наружно (для примочек, компрессов, полосканий), а также для клизм.

Микстуры – жидкая лекарственная форма, представляющая собой смесь различных ЛВ, растворенных в жидкости или находящихся в ней во взвешенном состоянии. В качестве растворителя при изготовлении микстур используют воду очищенную, а иногда настои и отвары.

Микстуры могут быть прозрачными, мутными и даже с осадками. Перед употреблением микстуру следует взболтать. Назначают микстуры в основном внутрь, дозируют ложками. Готовят в аптечных условиях, срок хранения 3-4 дня

10. Фармакокинетика и фармакодинамика – определение, разделы. Основные показатели фармакокинетики.

Фармакокинетика - это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ.

Положения Фармакокинетики

I. Пути введения лекарственных веществ – энтеральные (пероральный,

сублингвальный, ректальный), парентеральные без нарушения целостности кожных покровов (ингаляционный, вагинальный) и все виды инъекций (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, с введением в спинно-мозговой канал и др.).

II. Всасывание лекарственных средств при разных путях введения в основном происходит за счет пассивной диффузии через мембраны клеток, путем фильтрации через поры мембран и пиноцитоза). Факторы, влияющие на всасывание: растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма; биодоступность (количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата), учитывающая потери вещества при всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %).

Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров – стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы).

Распределение лекарственных веществ зависит также от сродства последних к разным тканям и от интенсивности тканевого кровоснабжения; обратимое связывание лекарственных веществ с плазменными (преимущественно альбумином) и тканевыми белками, нуклеопротеидами и фосфолипидами способствует их депонированию.

III. Биотрансформация (превращение) лекарственных веществ в организме (метаболическая трансформация, конъюгация или метаболическая трансформация) – превращение лекарственных веществ путем окисления (с

помощью микросомальных ферментов печени при участии НАДФ, О2 и цитохрома Р- 450), конъюгация – присоединение к лекарственному веществу или его метаболиту химических группировок и молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, аминокислот, глютатиона, ацетильных и метильных групп); результат биотрансформации – образование более полярных и водорастворимых соединений, легко удаляющихся из организма. В процессе биотрансформации активность вещества обычно утрачивается, что лимитирует время его действия, а при заболеваниях печени или блокаде метаболизирующих ферментов продолжительность действия увеличивается (понятие об индукторах и ингибиторах

микросомальных ферментов).

IV. Выведение лекарственных веществ из организма в основном осуществляется с мочой и желчью: с мочой выводятся вещества путем фильтрации и активной кальциевой секреции; скорость их выведения зависит от скорости реабсорбции в канальцах за счет простой диффузии. Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой – слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени). При выделении с желчью лекарственные вещества покидают организм с экскрементами и могут подвергаться в кишечнике повторному всасыванию (кишечнопеченочная циркуляция). В удалении лекарственных веществ принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.

Основные показатели фармакокинетики

лекарственных препаратов

–Константа скорости абсорбции (Ка), характеризующая скорость их поступления в организм.

–Константа скорости элиминации (Кel), характеризующая скорость их биотрансформации в организме.

–Константа скорости экскреции (Кex), характеризующая скорость их выведения из организма (через легкие, кожу, пищеварительный и мочевой тракт).

–Период полуабсорбции (Т1/2, a) как время, необходимое для всасывания их половинной дозы из места введения в кровь (Т1/2, a = 0,693/Ка).

–Период полураспределения (Т1/2, a) как время, за которое их концентрация в крови достигает 50 % от равновесной между кровью и тканями.

–Период полувыведения (Т1/2) как время, за которое их концентрация в крови уменьшается наполовину (Т1/2 = 0,693/Кel).

–Кажущаяся начальная концентрация (С0), которая была бы достигнута в плазме крови при их внутривенном введении и мгновенном распределении в органах и тканях.

–Равновесная концентрация (Сss), устанавливаемая в плазме (сыворотке) крови при их поступлении в организм с постоянной скоростью (при прерывистом введении (приеме) через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах

выделяют максимальную (Сssmax) и минимальную (Сssmin) равновесные концентрации).

–Объем распределения (Vd) как условный объем жидкости, в котором необходимо растворить поступившую в организм их дозу (D) для получения концентрации, равная кажущейся начальной (С0).

–Общий (Clt), почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы, характеризующие скорость освобождения от них организма и, соответственно, выведение их с мочой и другими путями (прежде всего с желчью) (Clt = Clr + Cler).

–Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), связанная с их другими фармакокинетическими характеристиками (объемом распределения, общим клиренсом), при их линейной кинетике в организме величина AUC пропорциональна дозе, попавшей в системный кровоток.

–Абсолютная биодоступность (f) как часть дозы, достигшая системного кровотока после внесосудистого введения (%).

Показателем элиминации лекарственного препарата является клиренс (мл/мин). Выделяют общий, почечный и печеночный клиренс. Общий клиренс есть сумма почечного и печеночного клиренсов и определяется как объем плазмы крови, который очищается от лекарственного препарата за единицу времени. Клиренс используется для расчета дозы лекарственного препарата, необходимой для поддержания его равновесной концентрации (поддерживающей дозы) в крови. Равновесная концентрация устанавливается, когда количество абсорбирующегося и количество вводимого препарата равны друг другу.

В изучении фармакокинетики лекарственных препаратов важное место занимает математическое моделирование.

Существует много математических методов и моделей, от простейших одномерных до разного уровня сложности многомерных.

Использование математического моделирования позволяет в деталях с выведением характерных констант исследовать фармакокинетику лекарственных препаратов, как по времени, так и пространству (по органам и тканям).

Фармакодинамика - раздел, изучающий биологические эффекты веществ, их локализацию и механизм действия.

Основные Положения Фармакодинамики

I. Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное,

прямое и косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное, специфическое действие). Во всех случаях лекарственное вещество взаимодействует с определенными биохимическими субстратами; активные группировки макромолекулярных субстратов, взаимодействующих с веществами, получили название рецепторов, а рецепторы, взаимодействие с которыми

обеспечивает основное действие вещества, называются специфическими. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначается термином «аффинитет»; способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью; вещество, при взаимодействии с рецептором вызывающее биологический эффект, называется агонистом (они и есть внутренне активные); агонизм может быть полным (вещество вызывает максимальный эффект) и частичным (парциальным). Вещества, при взаимодействии с рецептором не вызывающие эффекта, но устраняющие эффект агониста, называются антагонистами.

II. Типовые механизмы действия лекарственных веществ (миметическое,

литическое, аллостерическое, изменение проницаемости мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.).

III. Фармакологические эффекты – прямые и косвенные.

IV. Виды фармакотерапевтического действия (этиотропное, патогенетическое,

симптоматическое, главное и побочное).

Механизмы действия лекарственных средств.

Подавляющее большинство лекарственных средств оказывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.

Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток. Подробно механизмы действия лекарственных веществ изучаются в курсе общей или экспериментальной фармакологии. Ниже мы приводим лишь некоторые примеры основных механизмов действия лекарственных средств.

Действие на специфические рецепторы. Рецепторы - макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических

рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора. Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к адреналину - адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что их отличие заключается в чувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемые греческими буквами α1,α 2, β1, β2.

Выделяют также H1- и Н2-гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы.

Влияние на активность ферментов. Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.

Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Прямое химическое взаимодействие. Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.

Связь "доза-эффект"

Является важным фармакодинамическим показателем. Обычно этот показатель представляет собой не простое арифметическое отношение и может графически выражаться по-разному: линейно, изогнутой вверх либо вниз кривой, сигмоидальной линией.

Каждое лекарство обладает рядом желательных и нежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривых отношения "доза-эффект" для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата. Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.

Методы для изучения фармакодинамики должны обладать рядом важных свойств:

а) высокой чувствительностью - способностью выявлять большую часть тех отклонений от исходного состояния, на которое пытаются воздействовать, а также оценивать положительные изменения в организме.

б) высокой специфичностью - способностью относительно редко давать "ложноположительные" результаты.

в) высокой воспроизводимостью - способностью данным методом стабильно отображать характеристики состояния больных при повторных исследованиях в одинаковых условиях у одних и тех же больных при отсутствии какой-либо динамики в состоянии этих больных по другим клиническим данным.

11. Основные пути введения лекарственных средств в организм, их сравнительная характеристика. Зависимость биодоступности скорости развития, выраженности и продолжительности эффекта от путей введения.

Энтеральный путь введения лекарственных средств считается одним из самых удобных и безопасных.

Существует несколько подвидов данного пути: пероральный, сублингвальный, ректальный.

1.Пероральное применение препарата, другими словами, прием внутрь – это один из самых простых методов, именно поэтому его чаще всего и назначают многие врачи. Всасывание лекарств, поступивших таким способом, происходит в основном путем диффузии в тонком кишечнике, в редких случаях - в желудке. Эффект от применения заметен через 30-40 минут. Именно по этой причине для экстренной помощи такой способ не годится. Скорость и полнота всасывания зависят от приема пищи, ее состава и количества. Таким образом, если выпить натощак лекарство, то всасывание слабых оснований улучшается, поскольку кислотность в желудке низкая, а вот кислоты лучше усваиваются после приема пищи. Но есть и такие препараты, например «Кальция хлорид», которые, попадая в организм после приема пищи, могут образовывать нерастворимые кальциевые соли, что ограничивает возможность всасывания их в кровь.

2.Еще один удобный и эффективный энтеральный путь введения лекарственных средств – сублингвальный. Лекарство кладут под язык, благодаря большой сети капилляров в слизистой оболочке, усваивается оно очень быстро. Эффект наступает уже через несколько минут. Такой метод введения чаще всего используют для применения «Нитроглицерина» при стенокардии, «Клофелина» и «Нифедипина» для устранения гипертонического криза.

3.Ректальный путь используют не очень часто. В основном его применяют, если у пациента имеются заболевания ЖКТ, или же если он находится в бессознательном состоянии.

Энтеральное введение: преимущества и недостатки

Все пути и способы введения лекарственных средств имеют свои плюсы, у энтерального они также есть: Простота и удобство в применении. Естественность. Относительная безопасность для пациента. Не требует стерильности, наблюдения со стороны медперсонала. Возможность длительной терапии. Комфортность для больного.

Но есть и недостатки энтерального пути введения лекарственных средств:

Эффект наступает медленно. Низкая биодоступность. Разная скорость и полнота всасывания. Влияние приема пищи и других компонентов на процесс

всасывания. Невозможность применения пациентами в бессознательном состоянии. Нежелательно использовать больным, у которых имеются патологии желудка и кишечника.

Виды парентерального введения препаратов

Парентеральный путь введения лекарственных средств подразумевает введение препаратов, не вовлекая в этот процесс пищеварительную систему. Его можно разделить на несколько видов.

В ткани:

Внутрикожно – этот метод в основном используют с целью диагностики, например на аллергические пробы Бюрне или же для местного обезболивания. Подкожно – применяют, если требуется получить максимальный эффект от препарата. Это достигается благодаря тому, что подкожно-жировой слой хорошо снабжен сосудами, и это способствует быстрому всасыванию.

Внутримышечно – используют, если подкожное введение вызывает раздражение или боль, а также когда препарат сам по себе медленно всасывается.

Внутрикостно – этот метод используют нечасто, в основном при обширных ожогах и деформации конечностей, когда другие варианты не удается применить.

Если предстоит введение лекарственных средств, пути через сосуды бывают следующими:

Внутривенно – этот метод используют для введения большого количества лекарств и некоторых препаратов, которые имеют такое требование к использованию.

Внутриартериально – применяют при терминальных состояниях, которые обусловлены шоком, большой потерей крови, асфиксией, травмированием электрическим током, интоксикацией и инфекциями.

В лимфатические сосуды – этот метод используют для того, чтобы лекарство не попало в печень и почки, для обеспечения более точного попадания к месту очага заболевания.

Не всегда удобно внутрисосудистое введение лекарственных средств, пути могут вести и через полости: Плевральную. Брюшную. Сердца. Суставную.

Парентеральное введение: плюсы и минусы

Парентеральное введение имеет ряд преимуществ: Такой метод позволяет ввести препарат в обход пищеварительного тракта, что очень важно для пациентов с серьезными патологиями желудка. Быстрота действия необходима в экстренных ситуациях. Максимальная точность дозировки. Поступление препарата в кровь в неизмененном виде.

Парентеральный путь введения лекарственных средств имеет ряд недостатков: Обязательно препарат должен вводить обученный медицинский работник. Требуется соблюдение асептики и антисептики. Затрудненное и даже невозможное введение лекарства при кровоточивости, повреждениях кожных покровов в месте инъекции.

Ингаляции

Ингаляционный путь введения лекарственных средств позволяет использовать в лечении аэрозоли, газы (летучие антисептики) и порошки (хромогликат натрия). При таком способе введения препараты быстро попадают внутрь и оказывают свое лечебное воздействие. Кроме того, легко обеспечивается управление концентрацией средства в крови – прекращение ингаляции ведет к приостановке действия лекарства. При помощи вдыхания аэрозоля концентрация средства в бронхах очень высокая при минимальном системном эффекте.

Плюсы и минусы ингаляционного введения Плюсы ингаляции: Действует непосредственно в самом месте патологии.

Лекарство легко проникает к месту воспаления, при этом минует печень в неизмененном виде, что обуславливает его большую концентрацию в крови. Минусы ингаляции: Если сильно нарушена бронхиальная проходимость, то лекарственное средство плохо проникает в очаг болезни. Препараты могут раздражать слизистую носа, рта и горла. Основные пути введения лекарственных средств рассмотрены, но есть и другие, которые также в некоторых случаях могут стать незаменимыми.

Ректальный, вагинальный и уретральный пути введения

Если сравнивать ректальный путь введения препаратов с приемом через рот, то можно точно сказать, что эффект от первого метода наступает значительно быстрее. Препарат быстро всасывается в кровь, не разрушаясь при этом под действием ферментов пищеварительного тракта и печени.

Ректально в организм вводят свечи, мази, а также другие формы препаратов, предварительно растертые в порошок и разведенные, при этом используют клизмы. Но стоит помнить, что раствор, введенный ректально, даст эффект намного быстрее, чем свеча. Объем клизмы для взрослых составляет от 50 до 100 мл, а для детей - от 10 до 30 мл.

Но у данного метода введения препаратов есть и минусы:

Неудобное применение.

Особые колебания скорости и полной картины всасывания.

Именно поэтому ректальный путь введения рекомендуют использовать только в тех случаях, если затруднено пероральное введение, когда нужно, чтобы препарат быстро попал в кровь, а инъекции делать противопоказано по тем или иным причинам. Вагинальный и уретральный методы позволяют вводить любую форму препаратов. Но оба этих способа дают наилучший результат, если применять их для лечения инфекций в указанных органах или для проведения диагностики, к примеру для введения контрастных веществ, таких как "Йодамид", "Триомбраст" и других.

12. Желудочно-кишечный тракт как путь введения лекарственных веществ. Основные механизмы всасывания лекарственных веществ. Факторы, влияющие на всасывание лекарственных средств из ЖКТ.

Энтеральные пути введения(через ЖКТ) :

o пероральный (через рот);

o сублингвальный (под язык);

o буккальный («приклеивание» к слизистой щеки, десны);

o дуоденальный (в двенадцатиперстную кишку);

o ректальный (в прямую кишку).

Энтеральные пути введения лекарственных средств

Пероральный(лат.peros) — самый распространенный способ введения. Около 60% всех ЛС назначается перорально. Для перорального введения используются различные лекарственные формы : таблетки, порошки, капсулы, растворы и др. При приеме через рот лекарственный препарат проходит следующие этапы :

Ротовая полость → пищевод → желудок → тонкая кишка → толстая кишка → прямая кишка.

Всасывание ряда веществ происходит частично из желудка (слабые электролиты, имеющие кислый характер — аспирин, барбитураты и др.). Но подавляющее большинство лекарств всасывается, главным образом, в тонкой кишке (этому способствует интенсивное кровоснабжение и большая всасывательная поверхность — ≈ 120 м2). Всасывание ЛС при пероральном приеме начинается через 15–30 мин.

После всасывания в кишечнике препарат проходит следующие этапы :

Тонкая кишка → всасывание → воротная вена → печень (частично разрушается) → нижняя полая вена → большой круг кровообращения → органы и ткани (лечебное действие).

Преимущества способа:

простота и удобство;

естественность;

относительная безопасность;

не требуется стерильности, рук медперсонала.

Недостатки способа:

o медленное наступление эффекта;

o низкая биодоступность;

o индивидуальные различия в скорости и полноте всасывания;

o влияние пищи и других веществ на всасывание;

oневозможность применения лекарств, плохо проникающих через слизистую желудочно-кишечного тракта (стрептомицин), разрушающихся в ЖКТ (инсулин, прегнин);

o невозможность использования при рвоте и коме.

Сублингвальный(лат.sublingua). Слизистая оболочка полости рта имеет обильное кровоснабжение, и всасывающиеся через нее вещества быстро попадают в кровь. Эффект при сублингвальном приеме наступает к концу первой минуты. Путь лекарственных веществ :

Ротовая полость → система верхней полой вены → правые отделы сердца → малый круг кровообращения → левое сердце → аорта → органы и ткани (лечебный эффект).

Данным способом вводят некоторые сосудорасширяющие средства быстрого действия (нитроглицерин, валидол), стероидные гормоны и их производные (метилтестостерон, прегнин), гонадотропин и другие средства, которые плохо всасываются или инактивируются в ЖКТ.

Преимущества сублингвального пути введения:

лекарственные средства не подвергаются действию желудочного сока;

не проходят через печень.

Недостаток: невозможность применения лекарств с неприятным вкусом и с раздражающим слизистую оболочку рта действием.

Буккальноприменяются полимерные пленки (тринитролонг), которые «приклеивают» к слизистой щеки или десны. Под влиянием слюны происходит расплавление пленок, высвобождение фармакологически активного вещества (нитроглицерина в тринитролонге) и создание в системном кровотоке терапевтической концентрации в течение определенного времени.

Дуоденальный путь введения. Зонд вводят через пищевод в 12-перстную кишку и через него вводят жидкость (например, сульфат магния в качестве желчегонного). Это дает возможность быстро создать в кишечнике высокую концентрацию лекарственного вещества. Преимущество — лекарство не подвергается действию желудочного сока. Но данный путь введения технически сложен и применяется редко.

Ректально(лат.perrectum) лекарственные вещества назначают в виде свечей, растворов в клизмах (V— не более 50–100 мл + раствор должен быть подогрет до 37–38ºС, так как в противном случае может возникнуть рефлекс на опорожнение). Лечебный эффект при данном пути введения развивается через 5–15 мин. Путь лекарственного вещества:

Прямая кишка → нижние и средние геморроидальные вены (около 50% лекарственного вещества) → нижняя полая вена → большой круг кровообращения → органы и ткани (лечебный эффект).

Часть лекарственного вещества всасывается через верхнюю геморроидальную вену и по воротной вене попадает в печень, где частично метаболизируется.

Преимущества ректального пути введения :

oлекарственное вещество не подвергается воздействию соков пищеварительного тракта;

o не раздражает слизистую желудка;

o лекарственное вещество минует печень (около 50%);

o можно использовать при рвоте, в бессознательном состоянии.

Недостатки способа :

неудобство, негигиеничность;

индивидуальные различия в скорости и полноте всасывания.

Механизмы всасывания лекарственных веществ в организме.

Всасывание - процесс поступления лекарства из места введения в кровеносное русло. Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами: а) лекарственной формой (таблетки, свечи, аэрозоли);

б) растворимостью в тканях;

в) кровотоком в месте введения.

Естественно, что при энтеральном способе введения ЛС, высвобождающееся из лекарственной формы, через эпителиальные клетки ЖКТ попадает в кровь, а затем уже распределяется по организму. Однако и при парентеральных путях введения ЛС, чтобы попасть к месту реализации своего фармакологического эффекта, должно, как минимум, пройти через эндотелий сосудов, т. е. при любом способе введения для достижения органамишени препарату необходимо проникнуть через разнообразные биологические мембраны эпителиальных и (или) эндотелиальных клеток.

Мембрана представлена бислоем липидов (фосфолипидов), пронизанных белками. Каждый фосфолипид имеет 2 гидрофобных «хвостика», обращенных внутрь, и гидрофильную «головку».

Существует несколько вариантов прохождения лекарственного вещества через биологические мембраны:

1.Пассивная диффузия.

2.Фильтрация через поры.

3.Активный транспорт.

4.Пиноцитоз.

Пассивная диффузия — основной механизм всасывания лекарств. Перенос лекарственных веществ осуществляется через липидную мембрану по градиенту концентрации (из области большей концентрации в область меньшей концентрации). При этом размер молекул не столь существенен как при фильтрации (рис. 2).

Фильтрация осуществляется через поры, имеющиеся между клетками эпидермиса слизистой оболочки ЖКТ, роговицы, эндотелия капилляров и так далее (большинство капилляров мозга не имеет таких пор (рис. 3)). Эпителиальные клетки разделены очень узкими промежутками, через которые проходят только небольшие водорастворимые молекулы (мочевина, аспирин, некоторые ионы).

Активный транспорт — это транспорт ЛС против градиента концентрации. Для этого вида транспорта необходимы энергетические затраты и наличие специфической системы переноса (рис. 4). Механизмы активного транспорта высокоспецифичны, они сформировались в процессе эволюции организма и необходимы для реализации его физиологических потребностей. В силу этого ЛС, проникающие через клеточные мембраны посредством активного транспорта, близки по своей химической структуре к естественным для организма веществам (например, некоторые цитостатики — аналоги пуринов и пиримидинов).

Пиноцитоз. Суть его состоит в том, что переносимое вещество контактирует с определенным участком поверхности мембраны и этот участок прогибается внутрь, края углубления

смыкаются, образуется пузырек с транспортируемым веществом. Он отшнуровывается от внешней поверхности мембраны и переносится внутрь клетки (напоминает фагоцитоз микробов макрофагами). Лекарственные вещества, молекулярная масса которых превышает 1000, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза. Таким образом переносятся жирные кислоты, фрагменты белков, витамин В12. Пиноцитоз играет незначительную роль во всасывании лекарств (рис. 5).

Перечисленные механизмы «работают», как правило, параллельно, но преобладающий вклад вносит обычно один из них. Какой именно — зависит от места введения и физико-химических свойств ЛС. Так, в ротовой полости и желудке, главным образом, реализуются пассивная диффузия, в меньшей степени — фильтрация. Другие механизмы практически не задействованы. В тонком кишечнике нет препятствий к реализации всех вышеуказанных механизмов всасывания. В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания ЛС через кожу.

13. Биодоступность лекарственных средств. Определение. Факторы, влияющие на биодоступность. Примеры.

Биодоступность - это объем лекарства, который достиг основного места своего действия в человеческом или животном организме. Этим термином обозначается количество утерянных и сохраненных полезных веществ, которые благотворно влияют на организм. Таким образом, при высокой степени биодоступности можно судить о малом количестве утерянных лечебных свойств любого препарата.

Как определяется данный показатель?

При стандартных формах исследования биодоступность лекарственных веществ выявляется методом определения объема лекарства в крови, то есть тем количеством, которое достигло кровеносной системы. При различных методах введения она имеет различные показатели. Так, при внутривенном способе биодоступность достигает 100 %. А если имела место пероральная биодоступность, то объем значительно снижается за счет неполного всасывания и распада лекарства на отдельные компоненты. Данный термин также применяется и в фармакокинетике для подсчета правильной дозировки, которой следует придерживаться больному при различных приемах введения препарата в организм.

Выделяют две стадии биодоступности: Абсолютная. Относительная.

Понятие абсолютной биологической доступности

Абсолютная биодоступность — это показатель, образующийся в результате сравнительного анализа биологической доступности лекарства, введенного любым, кроме внутривенного, способом и доступности препарата, введенного внутривенно. Отражается он в виде площади под кривой «объем – время», сокращенно «ППК». Осуществить подобную процедуру можно только при выполнении такого условия, как употребление различной дозировки разными методами введения в организм.

Для определения количества абсолютной биологической доступности осуществляется проведение фармакокинетического исследования, целью которого является получение сравнительного анализа «объема лекарства по отношению ко времени» для внутривенного и иного метода внедрения. Таким образом, абсолютная биодоступность лекарственных средств - это ППК для измененной дозировки, получаемой в ходе деления ППК иного метода введения и внутривенного.

Понятие относительной биологической доступности

Относительная биодоступность - это ППК препарата, подвергшаяся сравнению с другой разновидностью этого же препарата, принятого за основу или введенного иным способом. Основа – это внутривенный способ введения, характеризующийся абсолютной биодоступностью. Для получения данных о количестве относительной биологической доступности в организме применяются показатели, характеризующие объем лекарства в кровеносной системе или же при его выведении из организма вместе с мочой после однократного или множественного применения. С целью получения высокого процента достоверности при анализировании применяется перекрестный метод изучения. Он позволяет максимально полно устранить разность результатов, полученных при физиологическом и патологическом состояниях организма.

Факторы, влияющие на биодоступность :

1.Доза лекарственного вещества.

2.Путь введения лекарственного вещества (при внутривенном пути введения биодоступность 100%).

3.Химическая структура (некоторые препараты разрушаются кислым содержимым желудка, поэтому перорально не назначаются, например, пенициллин, инсулин).

4. Состояние ЖКТ (ускоренная перистальтика нарушает всасывание, следовательно, биодоступность снижается).

14. Распределение лекарственных веществ в организме. Факторы, влияющие на распределение. Депонирование лекарственных веществ в организме. Биологические барьеры, их характеристика и основные механизмы транспорта лекарственных веществ через биологические мембраны.

Распределение — это переход лекарства из системного кровотока в органы и ткани организма. Большинство ЛС распределяется неравномерно и лишь незначительная часть — относительно равномерно (некоторые ингаляционные средства для наркоза).

На характер распределения влияют многие факторы, но наиболее важными являются :

1.Растворимость ЛС в воде и липидах. Гидрофильные ЛС, имеющие малый молекулярный вес, легко проходят во внеклеточные области, но не могут проникнуть через мембраны клеток и (или) биологические барьеры. Липофильные ЛС легко проникают через биологические барьеры и обычно быстро распространяются по всему организму. Нерастворимые в жирах и воде ЛС могут проникать через мембраны клеток при наличии особой трансмембранной энергозависимой транспортной системы.

2.Степень связывания ЛС с белками. Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной (ЛС, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные мембраны). Главным образом лекарства связываются с альбуминами. Уменьшение связанной фракции лекарства на 10–20% приведет к увеличению свободной фракции на 50–100%, что важно при использовании препаратов с малой широтой терапевтического диапазона.

3.Особенности регионарного кровотока. Естественно, что после попадания ЛС в систему циркуляторного русла оно, в первую очередь, достигает наиболее хорошо кровоснабжаемых органов (сердце, легкие, печень, почки).

4.Наличие биологических барьеров, которые встречаются на пути распространения ЛС : плазматические мембраны, стенка капилляров (гистогематический барьер), ГЭБ, плацентарный барьер.

Гистогематический барьер разделяет плазму крови и интерстициальное пространство. По сравнению с другими барьерами капиллярная стенка наиболее легко проницаема для лекарств. ЛС проникают через щели, имеющиеся в местах контактов эндотелиальных клеток, выстилающих капилляры изнутри.

Липидорастворимые вещества очень быстро диффундируют через мембрану, водорастворимые и ионы — через поры.

Гематоэнцефалический барьер относится к числу сложнейших в анатомическом и функцональном отношениях. Его проницаемость для лекарств определяет степень их центрального действия и потому представляет особый интерес для фармакологии.

Собственно ГЭБ — барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга. ГЭБ представлен капиллярной стенкой, диффузным основным веществом и выстилающими ее снаружи клетками и отростками нейроглии — опорной ткани мозга.

В целом ГЭБ ведет себя как типичная липидная мембрана, непроходимая для ионизированных молекул. При выраженном кислородном голодании, травматическом шоке, черепно-мозговой травме (ЧМТ), воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ для лекарств вообще и тех, что обычно трудно проникают в мозг, заметно возрастает.

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из «депо» вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие. Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, средство для внутривенного наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз, который продолжается 15—20 мин. Кратковременность действия связана с тем, что 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон, который продолжается 2—3 ч и связан с действием препарата, высвобождаемого из жирового депо.

Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной ткани. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, так как, депонируясь в костной ткани, они могут нарушать развитие скелета.

Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности. Однако часть вещества высвобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие. Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с меньшей прочностью связывания. Действие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увеличивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут таким образом усиливать действие

назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свертываемость крови может чрезмерно снижаться, что ведет к кровотечениям.

15. Биотрансформация лекарственных средств в организме, ее основные пути, их характеристика. Факторы, влияющие на биотрансформацию.

Биотрансформация ЛС – химические превращения ЛС в организме.

Биологический смысл биотрансформации ЛС: создание субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала) или в ускорении выведения ЛС из организма.

Основная направленность метаболических превращений ЛС: неполярные ЛС → полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

Выделяют две фазы метаболических реакций ЛС:

1) Метаболическая трансформация (несинтетические реакции, фаза 1) -

превращение веществ за счет микросомального и внемикросомального окисления, восстановления и гидролиза

2) конъюгация (синтетические реакции, фаза 2) - биосинтетический процесс,

сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений путем а) образования глюкуронидов б) эфиров глицерина в) сульфоэфиров г) ацетилирования д) метилирования

Влияние биотрансформации на фармакологическую активность ЛС:

1)чаще всего метаболиты биотрансформации не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом

2)в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность и даже превосходить по активности исходное вещество (кодеин метаболизируется до более фармакологически активного морфина)

3)иногда в ходе биотрансформации образуются токсичные вещества (метаболиты изониазида, лидокаина)

4)иногда в ходе биотрансформации образуются метаболиты с противоположными фармакологическими свойствами (метаболиты неселективных агонистов b2адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих рецепторов)

5)ряд веществ является пролекарствами, которые исходно не дают фармакологических эффектов, но в ходе биотрансформации преобразуются в БАВ

(неактивная L-допа, проникая через ГЭБ, превращается в мозге в активный дофамин, при этом нет системных эффектов дофамина).

Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние пола, возраста, массы тела, экологических факторов, курения, алкоголя на биотрансформацию лекарств.

Клиническое значение биотрансформации ЛС: т. к. доза и частота приема,

необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении, скорости метаболизма и элиминации ЛС, важен их учет в клинической практике.

Влияние на биотрансформацию ЛС различных факторов:

А) Функциональное состояние печени: при ее заболеваниях клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает.

Б) Влияние факторов среды: курение способствует индукции цитохрома P450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления

В) У вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена

Г) у пожилых и молодых пациентов характерна повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена)

Д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, т. к. андрогены стимулируют синтез микросомальных ферментов печени {этанол}

Е) Высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка: ускорение метаболизма ЛС.

Ж) Алкоголь и ожирение замедляют метаболизм ЛС

Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на их биотрансформацию.

Метаболическое взаимодействие ЛС:

1)индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и (как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты – индукторы цитохрома P450)

2)ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под действием некоторых ксенобиотиков:

А) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил)

Б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин)

В) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды)

Болезни, влияющие на метаболизм ЛС:

А) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний)

Б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы)

В) болезни ЖКТ и эндокринных органов

В) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)

16. Пути выведения лекарственных веществ из организма. Значение учета их. Элиминация. Период полувыведения. Клиренс. Факторы, влияющие на выведение лекарственных веществ.

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма следующими путями:

через почки (с мочой);

через печень (с желчью);

через легкие (с выдыхаемым воздухом, мокротой);

через кожу и слизистые с секретами расположенных в них желез (сальные, потовые, слизистые, слюнные);

через молочные железы (с молоком).

Выведение через почки. Почечная экскреция – основной путь выведения для большинства лекарств. Она представляет собой совокупность 3 процессов – клубочковой фильтрации, проксимальной канальцевой секреции и дистальной канальцевой реабсорбции.

Фильтрация – процесс фильтрации лекарства протекает пассивно и зависит только от наличия градиента гидростатического давления между петлями сосудов клубочка и капсулой канальца, а также концентрации лекарственного средства. Процесс фильтрации протекает через специальные поры – фенестры, диаметр которых составляет 2-4 нм, что в 10 раз больше диаметра пор в обычных капиллярах. В связи с этим, процессу фильтрации в почках подвергаются лекарственные вещества с молекулярной массой не более 5.000-10.000 Да. Фильтруются только не связанные с белком молекулы лекарства, а скорость экскреции лекарства пропорциональна его несвязанной фракции (fu) и скорости фильтрации крови в клубочке

(СФК=120 мл/мин): СЭ=fu´СФК.

Проксимальная секреция. Клетки проксимального отдела нефрона содержат особые белки-переносчики, которые имеют низкую субстратную специфичность и способны транспортировать вещества лишь на основании их принадлежности к классу слабых кислот или слабых оснований. В настоящее время установлено, что по меньшей мере имеется 2 типа белков-переносчиков: транспортеры слабых кислот и и транспортеры слабых оснований. Выделение лекарств путем секреции не зависит ни от заряда молекулы, ни от ее размера или связи с белками плазмы.

Вклинической практике иногда используют вещества, которые блокируют систему проксимальной секреции лекарств, чтобы замедлить выведение лекарств и продлить их эффект. Например, пробенецид блокирует систему белков переносчиков для слабых кислот и замедляет элиминацию пенициллина, продлевая его терапевтический эффект.

Дистальная канальцевая реабсорбция. По мере продвижения лекарственного вещества по канальцу нефрона за счет концентрирования мочи уровень лекарственного вещества в ней повышается. Как только концентрация лекарства в моче превысит его уровень в окружающей нефрон ткани, начинается процесс обратной реабсорбции. Процесс реабсорбции протекает путем липидной диффузии, т.е. зависит от концентрационного градиента и липофильности молекул лекарства. Количественно он характеризуется уже рассмотренной выше зависимостью Henderson-Hasselbach и может регулироваться путем изменения рН мочи.

Выведение через печень. Экскреция лекарства с желчью протекает в основном в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и включает 2 процесса – перенос лекарства из крови в гепатоцит с его последующей конъюгацией и затем выделение в просвет желчного капилляра. Перенос лекарства в гепатоцит осуществляется как путем фильтрации, так и при помощи активного транспорта переносчиками для слабых кислот и оснований (фактически аналогичными почечным переносчикам).

После конъюгации лекарства выделяется с током желчи в 12-перстную кишку. В дальнейшем, продвигаясь по кишечнику, конъюгат лекарства может подвергаться бактериальному гидролизу, с высвобождением активной формы лекарства, которая вновь способна всасываться и поступать в кровоток. Движение лекарства по циклической системе: кровоток → печень → желчные пути → кишечник → кровоток называется энтерогепатической циркуляцией лекарства. Благодаря такой циркуляции эффект лекарства сохраняется более длительное время. Печеночная элиминация и энтерогепатическая циркуляция характерны для дигоксина, морфина, хлорамфеникола.

Феномен энтерогепатической циркуляции используют для лечения отравлений. Например, при передозировке опиоидных анальгетиков (даже при условии их внутривенного введения), проводят промывание желудка и назначают активированный уголь. Эти мероприятия позволяют связать ту часть лекарства, которая проходит цикл энтерогепатической циркуляции и значительно понизить его концентрацию в организме.

Выведение через легкие. Через легкие выделяются, главным образом, пары летучих жидкостей и газов, которые применяются в анестезиологии. Кроме того, альвеолярным путем выводятся из организма спирт, соли брома и йода, камфара. Выведение с грудным молоком. Этот путь элиминации не является, как правило, ведущим для лекарств (единственным исключением, пожалуй, следует считать соли ртути – грудное молоко является для соединений ртути основным путем элиминации). Элиминация веществ с молоком имеет важное значение при использовании у кормящих матерей лекарств, которые обладают потенциально токсичными для ребенка свойствами. В таких случаях следует отлучать ребенка от груди и переводить его на искусственное вскармливание.

Кожная элиминация лекарств может применяться с фармакотерапевтическими целями. Например, противогрибковое средство тербинафин концентрируется в сальных железах кожи и выводится с их секретом, создавая на коже фунгицидные концентрации лекарства.

17. Виды доз. Широта терапевтического действия, её значение. Терапевтический индекс. Понятие о лекарстве и яде.

Дозой называют количество вещества на один прием (разовая доза). Обозначают дозу в граммах или долях грамма.

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными, действующими дозами.

В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у подавляющего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу увеличивают до высшей терапевтической.

Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы.

В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

Границы безопасности и эффективности лекарственного средства оценивают с помощью терапевтического индекса. При этом используется отношение летальной для 50% животных дозы (ЛД50) к эффективной у 50% лиц или животных дозе

(ЭД50):

ТИ = ЛД50 / ЭД50

Чем больше это отношение к единице, тем больше опасность токсичности.

Препараты с высоким терапевтическим индексом безопасны в широком интервале доз, гораздо реже вызывают токсические эффекты. Препараты с низким терапевтическим индексом небезопасны. Доза таких лекарств должна быть тщательно рассчитана. Их сывороточная концентрация нуждается в мониторинге (определении концентрации вещества в крови) ввиду небольшого интервала между эффективной и летальной дозой.

Терапевтический интервал – диапазон между минимальной эффективной концентрацией лекарства в плазме и минимальной токсической концентрацией. Им определяется широта терапевтического воздействия – диапазон между средней (середина терапевтического диапазона) и максимальными терапевтическими дозами. Терапевтический интервал учитывает как связанную с белком, так и свободную фракции лекарственного средства.

Большинство лекарств назначается несколько раз в сутки, поэтому существует понятие «суточная доза». Выбор разовой и суточной дозы зависит от индивидуальных особенностей организма, пути введения препарата, состава пищи, одновременное введение других лекарственных препаратов.

От дозы лекарственного вещества зависит не только его активность, но и характер действия. Повышая количество введенного в организм лекарства, можно достигать не только количественного нарастания фармакологического эффекта, но и качественного его изменения.

Яд — вещество, приводящее в дозах, даже небольших относительно массы тела, к нарушению жизнедеятельности организма: к отравлению, интоксикации, заболеваниям и патологическим состояниям. Лекарственное вещество может становиться ядом. Это зависит от дозы, концентрации, длительности приема и путей введения.

18. Виды действия лекарств на организм (местное, резорбтивное, прямое, косвенное, рефлекторное, избирательное, общеклеточное, основное, побочное, токсическое, обратимое, необратимое, центральное, периферическое). Примеры.

Действие вещества, проявляющееся на месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. Однако истинно местное действие наблюдается очень редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние.

Действие вещества, развивающееся после его всасывания и поступления в общий кровоток, а затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного вещества и его способности проникать через биологические барьеры.

Рефлекторное действие. Некоторые ЛВ способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы) или хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов кожи эфирным горчичным маслом является действие горчичников. Лобелин при внутривенном введении возбуждает хеморецепторы сосудов, что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.

Прямое (первичное) действие ЛВ на сердце, сосуды, кишечник и другие органы развивается при непосредственном воздействии на эти органы. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного влияния на кардиомиоциты. Вызываемое же сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Такое действие, при котором ЛВ изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы, обозначают как косвенное

(вторичное) действие.

Главное действие — действие для получения которого применяют ЛВ. Например, фенитоин обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основное действие фенитоина противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов — антиаритмическое.

Все остальные (кроме основного) эффекты ЛВ, возникающие при его приёме в терапевтических дозах, расценивают как побочное действие.

Избирательное действие ЛВ направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин — на матку, снотворные средства — на ЦНС.

Преимущественное действие - действует на несколько органов или систем, но имеется определенное предпочтение одному из органов или тканей. Это наиболее часто встречающийся вариант действия лекарств. Слабая избирательность лекарств лежит в основе их побочных эффектов.

Общеклеточное действие - лекарственное вещество действует в равной степени на все органы и системы, на любую живую клетку. Препараты подобного действия назначаются, как правило, местно. Примером такого действия является прижигающий эффект солей тяжелых металлов, кислот.

Центральное действие развивается вследствие прямого влияния ЛВ на ЦНС. Центральное действие характерно для веществ, проникающих через ГЭБ. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза это основное действие. В то же время центральное действие может быть побочным (нежелательным). Так, многие антигистаминные средства вследствие центрального действия вызывают сонливость.

Периферическое действие обусловлено влиянием ЛВ на периферический отдел нервной системы или на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) расслабляют скелетные мышцы,

блокируя передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах, некоторые периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты обычно побочные. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин вызывает расширение сосудов и снижение АД (нежелательное действие), блокируя периферические α- адренорецепторы.

Обратимое действие — следствие обратимого связывания ЛВ с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путём его вытеснения из связи c «мишенью» другим ЛВ.

Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания ЛВ с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу, поэтому действие препарата прекращается лишь после синтеза нового фермента.

19. Фармакодинамика. Типовые механизмы действия лекарственных веществ. Примеры.

Фармакодинамика – это раздел общай фармакологии, изучающий:

1.Фармакологические эффекты,

2.Локализацию действия,

3.Механизмы действия ЛВ (как, где и каким образом ЛВ действуют в организме).

4.Виды действия ЛВ.

Фармакологические эффекты — изменения функции органов и систем организма, вызываемые ЛВ.

К фармакологическим эффектам ЛВ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления (АД), повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определённых, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты ЛВ, являются полезными — благодаря им ЛВ применяют в медицинской практике (основные эффекты), а другие не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты).

Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме — т.е. локализация действия.

Одни вещества преимущественно действуют на определённые структуры головного мозга (противопаркинсонические, антипсихотические средства), другие в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды).

Благодаря современным методическим приёмам, можно определить локализацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на Na+,K+- АТФазу мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень).

Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают снижение АД, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы АПФ), блокируя поступление Са2+ в гладкомышечные клетки (блокаторы потенциалзависимых кальциевых каналов) или уменьшая выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов (симпатолитики). Способы, с помощью которых ЛВ вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия.

Фармакологические эффекты большинства ЛВ вызываются их действием на определённые молекулярные субстраты, так называемые «мишени».

К основным молекулярным «мишеням» для ЛВ относятся рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы.

Виды действия: местное и резорбтивное, рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые другие.

Местное действие ЛВ оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия ЛВ назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых ЛВ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако, какое-то количество ЛВ обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном нанесении ЛВ возможно также рефлекторное действие.

Резорбтивное действие (от лат. resorbeo — поглощаю) —эффекты, вызываемые ЛВ пocлe всасывания в кровь или непосредственного введения в кровеносный сосуд и распределения в организме. При резорбтивном действии, как при местном,

вещество может возбуждать чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.

Рефлекторное действие. Некоторые ЛВ способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы) или хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов кожи эфирным горчичным маслом является действие горчичников. Лобелин при внутривенном введении возбуждает хеморецепторы сосудов, что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.

Прямое (первичное) действие ЛВ на сердце, сосуды, кишечник и другие органы развивается при непосредственном воздействии на эти органы. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного влияния на кардиомиоциты. Вызываемое же сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Такое действие, при котором ЛВ изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы, обозначают как косвенное (вторичное) действие.

Основное действие — действие для получения которого применяют ЛВ. Например, фенитоин обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основное действие фенитоина противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов — антиаритмическое.

Все остальные (кроме основного) эффекты ЛВ, возникающие при его приёме в терапевтических дозах, расценивают как побочное действие.

Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательными).

Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) — нарушение слуха. Отрицательное побочное действие часто служит причиной ограничения применения того или иного ЛВ и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.

Избирательное действие ЛВ направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин — на матку, снотворные средства — на ЦНС.

Центральное действие развивается вследствие прямого влияния ЛВ на ЦНС. Центральное действие характерно для веществ, проникающих через ГЭБ. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза это основное действие. В то же время центральное действие может быть побочным (нежелательным). Так, многие антигистаминные средства вследствие центрального действия вызывают сонливость.

Периферическое действие обусловлено влиянием ЛВ на периферический отдел нервной системы или на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах, некоторые периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты обычно побочные. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин вызывает расширение сосудов и снижение АД (нежелательное действие), блокируя периферические α- адренорецепторы..

Обратимое действие — следствие обратимого связывания ЛВ с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путём его вытеснения из связи c «мишенью» другим ЛВ.

Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания ЛВ с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу, поэтому действие препарата прекращается лишь после синтеза нового фермента.

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут иметь внутреннюю активность.

Внутренняя активность — способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определённые эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности ЛВ подразделяют на aгонисты и aнтагонисты рецепторов.

Агонисты (от греч. agonistes — соперник, agon — борьба), или миметики — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определённые фармакологические эффекты.

Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторам вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).

Антагонисты (от греч. antagonisma — соперничество, anti — против, agon —

борьба) — вещества, обладающие аффинитетом, но лишённые внутренней активности. Связываясь с рецепторам, они препятствуют действию на эти рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов).

Поэтому антагонисты также называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или ослаблением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист м-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.

Если антагонисты занимают те же места связывания, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Подобный вида антагонизма обозначают как конкурентный антагонизм, а антагонисты называют конкурентными антагонистами. Конкурентный антагонизм зависит от

сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Поэтому при конкурентном антагонизме эффект агониста может быть полностью восстановлен при увеличении его концентрации в среде. Конкурентный антагонизм часто используют для устранения токсических эффектов ЛВ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают их эффекты и поэтому в клинической практике могут быть использованы вместо антагонистов. Например, частичные агонисты - адренорецепторов (пиндолол) так же, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол) применяют при лечении гипертонической болезни.

Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимает так называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести к

полному восстановлению его эффекта. Неконкурентный антагонизм также имеет место при необратимом (ковалентном) связывании вещества с рецептором.

Некоторые ЛВ сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонисты-антагонисты (например, буторфанол —антагонист мю- ,и - антагонист опиоидных рецепторов).

20. Роль рефлекторных механизмов в действии лекарственных веществ. Препараты рефлекторного типа действия. Примеры.

Рефлекторное действие — непрямое действие лекарств, в механизме действия которых принимают участие рефлексы. В рефлекторном действии особую роль играют рефлексогенные зоны, которые содержат большое количество чувствительных нервных окончаний. Такие зоны находятся в слизистой оболочке ЖКТ, верхних дыхательных путях, на поверхности кожи, в сосудистой системе. Рефлекторное действие осуществляется на расстоянии вследствие возбуждения афферентных нервов. Примером рефлекторного действия служит влияние нашатырного спирта на дыхание. Скипидар, горчичники, банки, кроме местного, имеют и рефлекторное действие.

21. Побочное действие лекарственных веществ. Побочные эффекты аллергической и неаллергической природы. Примеры.

Побочные эффекты неаллергического происхождения:

•• Сонливость, эйфория, ↑ тонуса.

1)первичные (прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат): тошнота, рвота, раздражение слизистых

2)вторичные (косвенно): гиповитаминоз

Аллергические реакции: лекарственные вещества в роли антигенов.

4 типа лекарственных аллергий:

1) немедленная (пенициллины, сульфаниламиды) – вовлечение IgЕ, антитела, связывающиеся с АГ на поверхности тучных клеток и вызывающие их дегрануляциюи выделение гистамина – крапивница, сосудистый отек, бронхоспазм, анафилактический шок

2)Цитолитический тип реакций. IgG и IgМ-антитела активируют систему комплемента, взаимодействуют с АГ на поверхности форменных элементов крови =>лизисциркулирующих клеток крови – гемолитическая анемия (метилдофа), тромбоцитопеническая пурпура (хинидин), агранулоцитоз (анальгин)

3)Иммунокомплексный тип реакций. IgМ, IgЕ и IgG образуют комплекс с АГ и комплементом, взаимодействующие с эндотелием сосудов и повреждающие его => сосудистый эндотелий =>сывороточная болезнь - крапивница, артралгия, артрит, лимаденопатия, лихорадка

4)Замедленный тип аллергических реакций. клеточные механизмы иммунитета – сенсибилизирующие Т-лимфоциты и макрофаги – контактный дерматит.

Идиосинкразия - болезненная реакция, возникающая у отдельных людей на раздражители, которые у большинства других не вызывают подобных явлений. В основе лежит или врождённая повышенная чувствительность ВНС к определенным раздражителям, или реакция, возникающая в организме в результате повторных слабых воздействий некоторых веществ, не способных вызывать в организме выработку антител. И. отличается от аллергии тем, что может развиваться и после первого контакта с непереносимым раздражителем.

22. Токсическое действие лекарственных веществ, его причины. Понятие о тератогенности и эмбриотоксичности.

В дозах, превышающих терапевтические, вещества вызывают токсические эффекты, которые проявляются в виде тех или иных серьёзных нарушений функций органов и систем (снижение слуха, вестибулярные расстройства, слепота в результате поражения зрительного нерва, выраженное нарушение проведения возбуждения по миокарду, поражение печени, кроветворения, угнетение центров продолговатого мозга и т.д.).

Кроме того возможно накопление токсических концентраций веществ в организме в результате нарушения из метаболизма (патология печени) или при замедленном их выведении (патология почек).

Лекарственные средства, применяемые во время беременности, могут оказать отрицательное влияние на эмбрион и плод.

Тератогенное действие - отрицательное действие лекарственных веществ на плод и эмбрион, приводящее к рождению детей с аномалиями. Наиболее опасное время беременности - первый триместр (3-8-я недели).

Эмбриотоксическое действие - неблагоприятное воздействие на эмбрион до 12 недель беременности, не связанное с нарушением органогенеза (не относится к тератогенному действию).

Фетотоксическое действие - неблагоприятное воздействие на эмбрион после 12 недель беременности, также не связанное с нарушением органогенеза.

Мутагенность - способность повреждать генетический аппарат клетки и вызывать мутации.

Канцерогенность – способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.

23. Изменение действия лекарственных веществ при их повторном введении. Понятие о привыкании, сенсибилизации, кумуляции.

При повторном применении лекарственных средств действие их может изменяться в сторону как нарастания, так и уменьшения эффекта.

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при повторных его назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.

Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты. Функциональная кумуляция происходит также при применении ингибиторов МАО.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении - привыкание (толерантность) - наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением интенсивности выведения. Возможно, что

привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях.

В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повышать или одно вещество заменять другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами (субстратами).

Особым видом привыкания является тахифилаксия - привыкание, возникающее очень быстро, иногда после 1-го введения вещества. Так, эфедрин при повторном применении с интервалом 10-20 мин вызывает меньший подъем артериального давления, чем при 1-й инъекции.

К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене вешеств, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явления лишения.

Привыкание (habituation) (в фармакологии) - состояние психологической зависимости от лекарственного вещества, возникающее в результате его повторного применения; характеризуется снижением чувствительности к его воздействию и страстным желанием вновь принимать это лекарство после прекращения его приема.

Сенсибилизация - это процесс, в результате которого организм вырабатывает иммунитет к возбудителям болезней. Принципы протекания данного процесса используются в разработке программ десенсибилизации.

Увеличение эффекта может быть связано с накоплением в организме или в отдельных органах лекарственных веществ – кумуляция.

24. Зависимость фармакологических эффектов от физико-химических свойств и химической структуры лекарственного вещества.

Зависимость действий лекарственных средств от свойств организма

Возраст. Чувствительность организма к лекарственным препаратам меняется в зависимости от возраста. Особой осторожности требует назначение лекарств маленьким детям и пожилым людям. Организм ребенка (особенно раннего детского возраста) находится в стадии формирования, и многие защитные и приспособительные механизмы развиты еще слабо. Недостаточно сформированы ферментные системы, участвующие в метаболизме лекарственных веществ. Дети особенно чувствительны к препаратам, угнетающим центральную нервную систему (морфин, снотворные средства), ядам и сильнодействующим веществам. Более подробно эти вопросы изучает педиатрическая фармакология.

Для детского возраста вывести какой-либо общий критерий дозировок довольно сложно. Поэтому в фармакопее и различных справочниках даются специальные таблицы с указанием высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих средств для детей различных возрастных групп.

Дозировки лекарств для взрослых предусмотрены в возрасте 14--60 лет. Больным старше 60 лет дозы предлагается уменьшать на 1/2--1/3. Это объясняется целым рядом изменений, наступающих в организме в процессе старения.

В последние десятилетия сформировался новый раздел медицины -- геронтология (от греч. geron -- старец, logos -- наука), которая занимается медицинскими проблемами старческого организма. Гериатрическая фармакология изучает особенности действия лекарств в пожилом возрасте, ведет поиски лекарственных средств для предупреждения или ослабления явлений преждевременного старения организма.

Масса тела. Естественно, чем больше масса тела больного, тем больше должна быть доза (в пределах диапазона терапевтических доз) лекарственного вещества. В ряде случаев для большей точности доза лекарственного средства рассчитывается на 1 кг массы больного.

Пол. Различия в чувствительности к лекарственным веществам представителей разного пола невелики. Однако при некоторых состояниях, характерных для женского организма (менструация, беременность, период лактации), его чувствительность к некоторым лекарственным веществам может измениться. Особенно важно учитывать, что некоторые лекарственные средства могут оказывать влияние на развитие плода и явиться причиной врожденных уродств

(тератогенное действие). Поэтому целый ряд лекарственных препаратов в период беременности применять нельзя.

Состояние организма. Действие лекарственных веществ на организм в значительной мере зависит от его функционального состояния. Как правило, вещества стимулирующего типа сильнее проявляют свое действие при угнетении функции тех органов, на которые направлено их действие, и наоборот, Угнетающие вещества сильнее действуют на фоне возбуждения. Некоторые лекарственные препараты проявляют свое действие только при нарушении функции органов и систем организма. Например, жаропонижающие средства снижают температуру тела только в условиях лихорадки. При заболевании печени или почек активность лекарственных веществ может усиливаться вплоть до появления токсических явлений. Это может быть связано с замедленным разрушением лекарств в печени и затруднением их выведения из организма почками.

Индивидуальная чувствительность. К некоторым лекарственным препаратам у отдельных лиц может быть повышенная чувствительность, которая проявляется специфической реакцией. В таких случаях даже небольшое количество лекарственного вещества вызывает кожные высыпания (крапивницу), повышение температуры тела, а иногда тяжелое состояние, при котором артериальное давление снижается и наступает спазм бронхов (анафилактический шок). Подобную врожденную индивидуальную непереносимость некоторых лекарств, так же, как и некоторых пищевых продуктов, называют идиосинкразией.

Индивидуальная чувствительность к лекарственным веществам в значительной мере зависит от генетических (наследственных) свойств организма. Встречаются люди с наследственной неполноценностью тех или иных ферментов, принимающих участие в обменных процессах, в том числе и в метаболизме лекарств. В последнее время сформировалась специальная наука -- фармакогенетика, которая изучает наследственные причины разной чувствительности людей к лекарствам. Фармакогенетика разрабатывает также мероприятия по профилактике и лечению необычных реакций на лекарства, обусловленных наследственными факторами.

Действие лекарственных средств зависит от многих условий. С одной стороны, от химических, физических, физико-химических свойств самого лекарства, дозы, лекарственной формы и т. п. С другой стороны, эффект зависит от самого организма, его возраста, массы тела, пола, индивидуальной чувствительности, функционального состояния органов и систем. Важное значение в формировании фармакотерапевтического эффекта играет окружающая среда (температура, влажность и т. п.), а также биоритмы.

Химическое строение. Важное значение для фармакологического действия лекарственного вещества имеет его химическое строение. Вещества, близкие по химическому строению, обладают как правило, сходными фармакологическими свойствами. Например, различные производные барбитуровой кислоты (барбитураты) вызывают угнетение центральной нервной системы и применяются в качестве снотворных и наркотических средств. Иногда сходные по структуре вещества обладают различными фармакологическими свойствами (например, препараты мужских и женских половых гормонов), а в раде случаев одинаковое действие присуще веществам различного химического строения (например, морфин и промедол).

Выявление зависимости действия лекарственных веществ от их структуры имеет чрезвычайно важное значение для целенаправленного синтеза новых лекарственных препаратов.

Синтез многих фармакологических препаратов был осуществлен путем подражания химической структуре известных ранее лекарственных веществ растительного происхождения. Например, подражая структуре кокаина, удалось синтезировать ряд его заменителей, а изучение структуры морфина позволило создать современные синтетические болеутоляющие средства.

В ряде случаев фармакологическая активность веществ зависит не только от характера и последовательности атомов, но и от пространственного расположения атомов в молекуле относительно друг друга, т. е. от пространственной изомерии (стереоизомерии) молекул. Различают три вида стереоизомерии: оптическую, геометрическую и конформационную.

Для взаимодействия фармакологического вещества с рецептором клеточной мембраны особенно важно пространственное соответствие между функциональными группами молекулы вещества и функциональными группами макромолекул циторецептора. Это явление называют комплементарностью. Чем больше комплементарность, тем большим сродством обладает лекарственное вещество к соответствующим циторецепторам и тем большей может быть фармакологическая активность вещества. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Так, по влиянию на артериальное давление левовращающий адреналин значительно активнее правовращающего адреналина. Эти соединения отличаются между собой только пространственным расположением структурных элементов молекулы, что оказалось решающим для их взаимодействия с адренорецепторами.

Действие лекарственных веществ может зависеть от их физических и физикохимических свойств: растворимости в воде, жирах, степени электролитической диссоциации, летучести, степени измельчения и т. д.

Нерастворимые вещества не оказывают резорбтивного действия на организм, потому что не всасываются в кровь. Например, сульфат бария (нерастворимое соединение), принятый внутрь в виде бариевой кашицы, не оказывает резорбтивного действия на организм и применяется в медицине только в качестве контрастного вещества для рентгеновских исследований желудочно-кишечного тракта. Однако растворимая соль бария, например, хлорид бария, хорошо всасывается слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта и может вызвать тяжелое отравление. В этой связи хлорид бария и другие растворимые соли бария применять в лечебной практике категорически запрещается.

Лекарственная форма рассматривается как сложный комплекс взаимосвязанных компонентов, совокупно влияющих на эффективность лекарственного вещества.

На рубеже 50--60-х годов прошлого столетия возникло новое направление в фармации -- биофармация, изучающая влияние лекарственной формы и технологии приготовления лекарств на их биологическое действие. Вопросы биофармации подробно рассматриваются в учебнике по технологии лекарств.

Окружающая среда. В повседневной фармакотерапевтической практике пока еще недостаточно внимания уделяется влиянию окружающей среды на развитие фармакологического эффекта. Тем не менее, в ряде случаев эта взаимосвязь может привести к крайне нежелательным последствиям.

Например, назначение атропина в жаркую погоду может способствовать перегреву организма и спровоцировать тепловой удар в результате резкого угнетения потоотделения.

В организме человека и теплокровных животных при значительных отклонениях температуры окружающей среды от зоны комфорта включается ряд защитных реакций, создающих новый фон для действия лекарственных веществ.

Поэтому в период акклиматизации человека к новым условиям окружающей среды реакция организма на тот или иной лекарственный препарат может существенно изменяться.

Чувствительность организма к лекарственным веществам может изменяться под влиянием магнитного поля. С возрастанием энергии и продолжительности действия магнитных полей увеличивается реакция организма на лекарственные вещества.

2. Основные типы взаимодействия лекарственных веществ с организмом

Химическое строение

Химическое строение, физико-химические и физические свойства лекарственных средств. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный контакт его с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними.

Многие количественные и качественные характеристики действия вещества зависят также от таких физических и физико-химических свойств, как растворимость в воде и липидах; для порошкообразных соединений очень важна степень их измельчения, для летучих веществ - степень летучести и т. д. фармакологический лекарство доза

Дозы и концентрации

В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, а иногда и характер действия. Обычно с повышением дозы уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.

Дозой называют количество вещества на один прием (разовая доза). Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными, действующими дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у подавляющего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу увеличивают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы. В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

25. Зависимость эффекта от количества введенного вещества, его концентрации и путей введения, длительности действия. Понятие о лекарственном веществе и яде.

Действие каждого фармакологического вещества зависит от его количества — дозы (или концентрации). При увеличении дозы действие вещества усиливается. Наиболее характерна S-образная зависимость величины эффекта от дозы. Другими словами, вначале при увеличении дозы эффект нарастает медленно, затем быстрее, потом увеличение эффекта замедляется и достигается максимальный эффект, после чего повышение дозы уже не ведет к увеличению эффекта.

При сравнении двух одинаково действующих веществ сопоставляют их дозы, в которых вещества вызывают одинаковые по величине эффекты, и по этому показателю судят об активности веществ. Сравнение максимальных эффектов двух веществ позволяет судить об их сравнительной эффективности.

При повторном применении эффективность лекарственных средств может измениться как в сторону повышения, так и в сторону снижения, то есть возникают нежелательные эффекты. Кумуляция бывает двух видов: материальная (физическая) и функциональная. Материальная кумуляция - увеличение лечебного эффекта за счет накопления в организме лекарственных средств. Функциональная кумуляция - увеличение лечебного эффекта и появление симптомов передозировки происходит быстрее, чем накопление в организме самого препарата.

Лекарства – фармакологические средства, прошедшие клинические испытания и разрешенные к применению для профилактики, диагностики и лечения заболеваний уполномоченном на то органом страны.

Яд – вещество, приводящее в дозах, даже небольших относительно массы тела, к нарушению жизнедеятельности организма: к отравлению, интоксикации, заболеваниям и патологическим состояниям.

26. Основные виды лекарственной терапии: этиотропная, патогенетическая, симптоматическая, заместительная, профилактическая. Примеры.

Фармакотерапия характеризует использование ЛС для лечения конкретных нозологических форм, часто предполагает использование ЛС из разных групп (например, использование диуретиков и ингибиторов АПФ при недостаточности кровообращения) и включает несколько видов:

1. Этиотропная терапия – направлена на устранение причины болезни (противомикробные средствава при инфекциях, антидоты при отравлениях).

2.Патогенетическая терапия – направлена на устранение или подавление механизмовмов развития болезни. Антигипертензивные средства, сердечные гликозиды, антиаритмические, противовоспалительные, психотропные и многие другие лекарственные препараты оказывают терапевтическое действие путём подавления соответствующих механизмов развития заболевания.

3.Симптоматическая терапия – направлена на устранение или уменьшение некоторых симптомов болезни. Противокашлевые средства — также хороший пример симптоматических средств

4.заместительная терапия – проводится при недостатке естественных биологически активных веществ. Ферментотерапия. гормональные лекарственные средства (инсулин при сахарном диабете, тиреоидин при микседеме), препараты витаминов (витамин Д, например, при рахите).

5.Профилактическая терапия – проводится для предупреждения заболеваний

(вакцины, сыворотки).

27. Значение индивидуальных особенностей организма (пола, возраста) и его состояния для проявления действия лекарственных веществ.

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 недель до родов и на новорожденного (до 4 недель жизни).

По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Например, новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени у новорожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации.

Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена. При этом ассортимент препаратов следует ограничивать минимально токсичными средствами.

Клиренс парацетамола происходит у мужчин быстрее, чем у женщин. У женщин в менопаузе задерживается абсорбция ионов кальция в кишечнике.

Биодоступность верапамила у женщин выше, чем у мужчин. Окисление диазепама происходит быстрее у женщин. Противоаритмические вещества чаще вызывают аритмогенный эффект (так называемые «пируэты») у женщин. Для снятия послеоперационных болей мужчинам требуются большие дозы морфина, чем женщинам.

Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Это проявляется как количественно, так и качественно. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью.

Эффект препаратов может зависеть от состояния организма, в частности от патологии, при которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют). Влияние сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности

Изменяется фармакокинетика лекарственных средств при беременности, при ожирении.

28. Особенности применения лекарственных средств при беременности.

Действие лекарственных средств на эмбрион и плод. Примеры.

Лечение беременных - наиболее сложная проблема КФ, с которой приходится сталкиваться медицинским работникам вне зависимости от профиля их деятельности. При этом основной и наиболее сложный вопрос - соотношение пользы и риска при назначении того или иного ЛС. Это во многом обусловлено

тем, что организм беременной функционирует как единая система матьплацентаплод.

Медицинские работники, безусловно, обязаны знать этот раздел КФ, так как, согласно некоторым статистическим данным, новорождённый уже имеет контакт в среднем с восемнадцатью лекарственными препаратами, а у одной трети из них обнаруживают побочные реакции на ЛС, которые во время беременности принимали их матери. Более того, у 3-5% новорождённых обнаруживают пороки развития, обусловленные повреждающим действием лекарственных препаратов на плод.

Сложность этой проблемы усугубляется тем, что женщина могла принимать ЛС ещё до того, как узнала о беременности, т.е. в первые 2-3 нед. с момента зачатия, а некоторые препараты влияют на процессы формирования и функционирования половых клеток отца и матери ещё до наступления беременности.

В связи с вышеизложенным медицинский работник должен рассматривать каждую пациентку детородного возраста как потенциальную беременную. Только в этом случае риск токсического воздействия ЛС на организм матери и плода можно свести к минимуму, а женщина может получить своевременную рекомендацию о необходимости применения противозачаточных средств

при прохождении курса лечения препаратами, обладающими потенциально возможным повреждающим действием на плод. В тех случаях, когда женщина уже беременна, медицинский работник обязан объяснить ей возможный риск и пользу применения ЛС и только после этого, с её согласия, назначить тот или иной препарат. Это необходимо не для снятия ответственности за возможные неблагоприятные последствия лечения с медицинского работника, а для того, чтобы беременная максимально внимательно выполняла рекомендации и в случае возникновения каких-либо отклонений от нормы (например, уменьшение или усиление двигательной активности плода или появление выделений из влагалища) сразу обратилась в специализированное медицинское учреждение.

Группа А - ЛС, которые большое количество беременных и женщин детородного возраста принимали без каких-либо доказательств их влияния на частоту возникновения врождённых аномалий или повреждающего действия на плод.

Группа В - ЛС, которые ограниченное количество беременных и женщин детородного возраста принимали без каких-либо доказательств их влияния на частоту возникновения врождённых аномалий или повреждающего действия на плод. При этом в исследованиях на животных не установлено увеличение частоты

повреждений плода или такие результаты получены, но не доказана их связь с приёмом препарата.

Группа С - ЛС, которые в исследованиях на животных продемонстрировали тератогенное или эмбриотоксическое действие. Существует предположение, что они могут оказать обратимое повреждающее воздействие на плод или новорождённых (обусловленное фармакологическими свойствами), но не вызывают возникновения врождённых аномалий. Контролируемые исследования на людях не проводились.

Группа D - ЛС, вызывающие или подозреваемые в том, что они могут вызвать врождённые аномалии или необратимые повреждения плода. Следует соотносить риск для плода с потенциальной пользой от применения лекарственного препарата.

Группа X - ЛС, применение которых сопровождается высоким риском возникновения врождённых аномалий или стойких повреждений плода, поскольку существуют доказательства их тератогенного или эмбриотоксического действия на животных и человека. Эту группу лекарственных препаратов не следует применять во время беременности.

Повышение чувствительности или уязвимости тканей плода к токсическому действию ЛС обусловлено тем, что в его быстро растущих органах происходит множественное деление клеток. В этот период токсическое действие ЛС на организм плода может реализоваться в разрушении межклеточных сочленений, деформации клеток и даже в прекращении их роста. После рождения ребёнка это может выразиться дефектами развития конкретных органов и тканей организма и (или) задержкой общего и психического развития. Доказано, что чем меньше срок беременности, т.е. чем менее развит эмбрион, тем большее повреждающее действие на него оказывают ЛС. Исходя из этого выделяют критические периоды жизни плода, в которые он наиболее чувствителен к повреждающему действию ЛС.

•С момента зачатия по 10-й день (токсическое действие ЛС в этом периоде, как правило, приводит к гибели плода).

•С 11-го по 28-й день (период органогенеза). В этот период регистрируют собственно тератогенное (способное вызвать нарушения внутриутробного развития плода, приводящие к аномалиям развития) действие ЛС. Конкретный вид порока развития обусловлен сроком беременности (гестации), т.е. органом или функциональной системой, формирующейся в период токсического воздействия ЛС. В подавляющем большинстве случаев после окончания формирования органа

или функциональной системы лекарственный препарат уже не оказывает на них собственно тератогенного действия.

•С начала 4-й до начала 9-й нед. Как правило, ЛС уже не оказывают собственно тератогенного действия, но высок риск задержки развития (роста) плода.

•С 9-й нед. до окончания беременности (плодный период). В это время ЛС обычно не вызывают задержки развития органов и тканей плода, но в результате их токсического действия возможны нарушение функций органов и систем ребёнка в постнатальном периоде и реализация различных поведенческих аномалий.

•Период, непосредственно предшествующий родам, или собственно роды. Неоправданное применение ЛС в это время может ухудшить течение неонатального периода (от момента рождения до 28-го дня жизни ребёнка). Например, назначение резерпина непосредственно перед родами может привести к обструкции дыхательных путей, анорексии и смерти новорождённых.

29. Особенности применения лекарственных средств в педиатрии и в гериатрии. Способы расчета доз для детей.

Гериатрия - частный раздел геронтологии, изучает проблемы оказания медицинской помощи пожилым людям.

Основные принципы лекарственной терапии больных пожилого возраста

Основными принципами лекарственной терапии больных пожилого возраста являются:

-назначение минимального количества препаратов (не более 2-3 наименований). Дополнительный препарат назначать, если он облегчает

те нарушения, которые ухудшают качество жизни.

-уменьшение доз большинства препаратов в 1,5-3 раза по сравнению со средними дозами

-оптимальная кратность приёма лекарств - 1-2 раза в сутки

-предпочтительно назначать таблетированные формы (жидкие формы плохо дозируются из-за плохой памяти и зрения больных)

-коррекцию длительной лекарственной терапии проводить не реже 2-3 раз в год

-целесообразно назначать препараты многонаправленного действия

Применять лекарства для пожилых людей и диету, нормализующие реактивность, обмен и функции стареющего организма, уменьшающие риск развития побочных реакций: комплексы водо- и жирорастворимых витаминов, жизненно важные микро- и макроэлементы, аминокислоты, адаптогены.

Следует помнить, что эффект от препаратов, введенных энтерально, может наступить позже и быть недостаточно выраженным из-за возрастного ухудшения всасывания их в желудочно-кишечном тракте.

Особенности введения ЛС новорожденным.

Лекарственные средства новорожденному чаще вводят в/в, относительно реже в/м и п/к. Однако исходя из особенностей состояния ребенка, ЛС может вводиться peros, ингаляционно или ректально.

·Особенности в/в введения ЛС.

Выбирая вену для введения, следует учитывать тот факт, что ЛС, введенные через кожные вены головы ребенка, очень быстро попадают в сосуды малого круга кровообращения, особенно в тех случаях, когда открыты артериальный проток и овальное отверстие. Необходимо подчеркнуть, что инфузия ЛС в вены кожи головы ребенка, особенно недоношенного, сопровождается изменением реоэнцефалограммы, что косвенно свидетельствует о возможном нарушении мозгового кровотока. Поэтому для введения ЛС желательно использовать вены, расположенные в складках кожи у локтя и предплечья, реже подмышечной области.

·Особенности в/м и п/к введения ЛС.

В/м введение новорожденным используют редко, обычно в тех случаях, когда в/в введение ЛС по каким-либо причинам невозможно. При проведении в/м инъекции следует учитывать тот факт, что ввиду нестабильности системы гемодинамики у новорожденных, особенно при патологии сердечно-сосудистой системы, нарушении дыхания, гиповолемии, токсикоза, ЛС могут накапливаться на месте инъекции, создавая в мышце депо препарата. В случае восстановления скорости кровотока препарат может начать быстро высвобождаться из депо, в результате чего его концентрация в плазме крови резко возрастает и может достичь токсических величин. П/к введение ЛС новорожденным применяют еще реже, так как вероятность создания лекарственного депо еще выше. Кроме того подкожные инъекции могут вызывать у ребенка сильную боль, что естественно отрицательно скажется на состоянии новорожденного [4].

·Особенности ингаляционного введения ЛС.

Ингаляционный способ введения ЛС наиболее часто применяют для лечения заболеваний легких, например, для профилактики и лечения респираторного дистресс-синдрома у недоношенных. Однако при применении ингаляционного способа введения ЛС следует учитывать, что слизистая оболочка дыхательных путей новорожденных легко ранима, и распыленные во вдыхаемом воздухе препараты могут вызывать ее раздражение, гиперемию, повреждение и т. д.

·Особенности интраназального введения ЛС.

В последнее время проявились сообщения о высокой эффективности интраназального введения липофильных ЛС детям. Например, для премедикации перед наркозом эффективно используется интраназальное введение снотворного ЛС мидозолама. В этом случае дозы препарата меньше, а эффект развивается быстрее, чем при в/м или ректальном способе введения.

·Особенности трансдермального введения ЛС.

В отличие от взрослых, у детей, и особенно у новорожденных, ЛС достаточно легко всасываются через кожу, т.е. при трансдермальном способе их введения. Это связано с тем, что кожа новорожденных, с одной стороны, очень хорошо кровоснабжается, а с другой имеет очень тонкий роговой слой. При этом подкожная жировая клетчатка у новорожденных практически отсутствует. Все это приводит к тому, что ЛС, нанесенные на кожу новорожденного, легко и быстро всасываются в кровь и могут достигнуть опасной для жизни ребенка концентрации. Так, например, применение спиртовой настойки йода для обработки кожи новорожденных, особенно недоношенных детей, может сопровождаться быстрой его абсорбцией и резким повышением концентрации йодов в плазме крови, что, в свою очередь, может повлечь за собой угнетение секреторной функции щитовидной железы. Не менее опасно применение у новорожденных присыпок, содержащих борную кислоту. Нанесение присыпки на месте опрелости у детей в неонатальном периоде сопровождается быстрым всасыванием борной кислоты и резким увеличением ее концентрации в тканях и органах, особенно в почках, что может привести даже к летальному исходу [4].

·Особенности перорального введения ЛС.

PerosЛС новорожденным вводятся обычно в виде водных растворов и суспензий. Используя этот способ применения ЛС, необходимо учитывать особенности всасывания препаратов в ЖКТ у новорожденных, т. к. у них существенно понижена секреция соляной кислоты, замедлена эвакуаторная способность желудка. Длительно пребывание ЛС в желудке может способствовать их более полному всасыванию и, следовательно, повышению концентрации препаратов в плазме

крови. Время пребывания ЛС в кишечнике новорожденных трудно предсказать, так как перистальтика у них нестабильна и далеко не всегда связана с приемом пищи. Однако необходимо отметить, что у новорожденных в период перед и после кормления скорость всасывания ЛС замедляется. При лечении новорожденных следует учитывать, что гиперосмолярные растворы многих ЛС, даже сахарозы, могут вызвать у них развитие некротического энтероколита.

·Особенности ректального введения ЛС.

Ректальный способ введения ЛС достаточно прост и удобен. Однако у новорожденных ЛС, введенное ректально, не одинаковое время удерживается в просвете кишки, что, естественно, сказывается на объеме его всасывания и, следовательно, на концентрации препарата в крови. Необходимо также отметить, что слизистая прямой кишки новорожденных очень нежная и, ЛС могут вызвать ее раздражение и воспаление

Особенности дозирования лекарственных веществ детям.

Выбор лекарств с позиций доказательной медицины особенно важен в педиатрии. Именно в этой области медицины регистрируется высокая частота применения «неразрешенных» лекарственных средств (ЛС), которые официально не рекомендованы к применению у детей из-за отсутствия данных по фармакокинетике, безопасности или недостатком клинических исследований.

Лекарственное средство детям принято назначать из расчета на 1 кг массы тела, на 1 м2 поверхности тела или на год жизни ребенка. Существуют различные подходы к расчету доз для детей на основе дозы лекарственного препарата для взрослого:

-исходя из массы тела (правило Кларка);

-исходя из возраста (правило Янга);

-исходя из площади поверхности тела;

-на основе дозис фактора.

Расчет дозы детям исходя из массы тела осуществляется по следующей формуле

(правило Кларка):

Наиболее оптимальной для расчета дозы является схема Ленарта, которая учитывает массу и возраст ребенка : К= 2 • возраст ( в годах) + масса тела ,

где К – процент от дозы взрослого. Например, надо рассчитать дозу препарата трехлетнего ребенка весом 14 килограмм. При этом К= 2•3+14 = 20%, т.е. для данного ребенка доза препаратов общего списка составит 20% от дозы взрослого. Исключением являются вещества ядовитые, наркотические анальгетики и другие препараты, к которым дети наиболее чувствительны.

30. Понятие о лекарственном взаимодействии. Виды лекарственных взаимодействий: фармацевтическое, фармакокинетическое, фармакодинамическое. Примеры. Лекарственная несовместимость.

Взаимодействие ЛС — изменение фармакологического эффекта одного или нескольких препаратов при одновременном или последовательном их применении.

Взависимости от конечного результата выделяют синергическое и антагонистическое лекарственное взаимодействие.

Вслучае синергизма взаимодействие веществ сопровождается усилением конечного эффекта. Синергизм лекарственных веществ может проявляться простым суммированием или потенциированием конечного эффекта.

Суммированный (аддитивный) эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись азота + фторотан). Аналогичен вариант аддитивного эффекта при одновременном использовании аспирина и анальгина.

Если при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих веществ, то это свидетельствует о потенцировании. В качестве примера можно привести взаимодействие нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза, взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфаниламидов.

Иногда выделяют третий вариант синергизма, - сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки).

Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом. Выделяют физический, химический и физиологический антагонизм.

Физический вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Примером физического антагонизма может быть указана способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта (активированный уголь, адсорбирующий на своей поверхности яд).

Иллюстрацией химического взаимодействия может быть образование комплексонов (ионы некоторых тяжелых металлов - ртути, свинца - связывает пенициламин, ЭДТА), или так взаимодействует соляная кислота желудка и бикарбонат натрия (щелочь).

Физиологический антагонизм связан со взаимодействием лекарств на уровне рецепторов.

Взаимодействие ЛС может быть желательным или нежелательным, т. е. полезным или вредным для организма. Желательное взаимодействие используется для повышения эффективности медикаментозной терапии, например при туберкулезе или ГБ. Вводя два препарата, действующие по разным механизмам, например при ГБ, добиваются гипотензивного

эффекта, не вызывая побочных реакций. Однако всякий раз при добавлении нового средства нельзя исключить риск нежелательных последствий.

Виды взаимодействия ЛС:

•• фармацевтическое — до введения в организм;

•• фармакокинетическое — на различных стадиях ФК ЛС (всасывание, связь с белками, распределение, биотрансформация, выведение);

•• фармакодинамическое — на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами (конкуренция за рецептор или изменение его чувствительности на нейромедиаторы).

Различают следующие механизмы взаимодействия лекарств:

Фармацевтическое взаимодействие – вид взаимодействия, связанный с физико-химической реакцией между лекарственными средствами в процессе изготовления лекарственного препарата, еще до введения этих средств в организм человека. Например, допамин нельзя вводить в инфузионную систему, которая содержит щелочные растворы (гидрокарбонат натрия, раствор Рингера), т.к. при этом он подвергается преципитации.

Фармакологическое взаимодействие – взаимодействие лекарств, которое проявляется только в организме человека после их совместного применения. По своей природе фармакологическое взаимодействие подразделяют на фармакокинетическое и фармакодинамическое.

Фармакокинетическое взаимодействие связано с изменениями фармакокинетики взаимодействующих веществ. Данный вид взаимодействия может быть связан с изменением фазы абсорбции, распределения, метаболизма или элиминации лекарств.

Лекарственной несовместимостью называют взаимодействие между лекарственными средствами, которое приводит к нейтрализации их полезного терапевтического действия, усилению токсических эффектов и является недопустимым с клинической точки зрения. Фактически понятие лекарственной несовместимости более широкое и включает как усиление, так и ослабление эффектов лекарств при совместном применении, но при этом лекарственная несовместимость затрагивает только отрицательные стороны такого взаимодействия (тогда как антагонизм, синергизм, потенцирование часто применяются с фармакотерапевтическими целями).

31. Комбинированное действие лекарственных веществ. Виды синергизма. Использование в клинике. Понятие о синергоантагонизме.

Фармакодинамическое взаимодействие – это взаимодействие лекарственных веществ на уровне рецепторов или в системе других механизмов действия, не приводящее к изменению их биодоступности.

Выделяют два типа фармакодинамического взаимодействия в зависимости от качества конечного эффекта – синергизм и антагонизм.

Синергизм

Различают 4 вида синергизма:

•• Суммационный синергизм предполагает, что конечный эффект совместного назначения двух или более препаратов равняется сумме их эффектов. Например, так взаимодействуют аспирин и анальгин.

•• Если при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих веществ, то это свидетельствует о потенцировании. В

качестве примера можно привести взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфаниламидов.

•• Иногда выделяют третий вариант синергизма - сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки).

•• Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия).

Синергизм используется для повышения терапевтической эффективности комбинации либо для снижения побочных явлений лекарственной терапии за счет уменьшения дозировок отдельных компонентов. В клинической практике часто встречается синергизм по побочным действиям.

Кроме того, выделяют синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются. Например, для устранения побочного эффекта калипсола (гипертензии) и усиления его анальгетических свойств используют клофелин.

Антагонизм в действии лекарственных веществ (Ослабление эффектов лекарственных средств при их совместном применении)

•• Полный антагонизм - всестороннее устранение одним препаратом эффектов другого. Используется главным образом в антидотной терапии.

•• Частичный антагонизм - способность одного вещества устранять не все, а лишь некоторые эффекты другого. Прямой и косвенный антагонизм различаются механизмом своего развития. В первом случае оба препарата с противоположным эффектом конкурентно действуют на одну и ту же мишень. Под косвенным антагонизмом подразумевается ситуация, когда два соединения проявляют противоположное действие, но имеют разные точки приложения.

•• Обратимый антагонизм предусматривает, что одно вещество является антагонистом другого, а то, в свою очередь, способно устранять действие первого. В этом случае итоговый эффект зависит от концентрации обоих компонентов. Конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т.е. экранирует его от действия агониста.

•• Необратимый антагонизм предусматривает способность одного вещества устранять эффект другого без «симметричного ответа».

Неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром.

•• Физический антагонизм предполагает, что два вещества вступают друг с другом в физическое взаимодействие.

•• А вот химический антагонизм по определению означает химическую реакцию ЛС друг с другом с образованием неактивных продуктов. Лежит в основе действия антидотов.

•• Возможен между ЛС и физиологический антагонизм.

Лекарственной несовместимостью называют взаимодействие между лекарственными средствами, которое приводит к нейтрализации их полезного терапевтического действия, усилению токсических эффектов и является недопустимым с клинической точки зрения.

32. Принципы оказания неотложной помощи при аллергических реакциях. Анафилактический шок

Анафилактический шок (АШ) – это системная реакция организма, обусловленная аллергическими (опосредованными IgE) и псевдоаллергическими реакциями.

Неотложная помощь оказывается немедленно на месте.

1.Необходимо прекратить введение лекарства, вызвавшего реакцию. Для уменьшения его всасывания срочно наложить жгут на 20-30 минут выше места инъекции и произвести обкалывание этого места 0,1% р-ром адреналина из расчета 0,1 мл/год жизни, разведенного в 5 мл изотонического р-ра хлорида натрия, затем приложить холод.

2.Быстро придать больному горизонтальное положение с несколько приподнятыми ногами, тепло укрыть, обложить грелками, голову повернуть на бок, давать увлажненный кислород.

3.Срочно в/в струйно, ввести преднизолон (2-4 мг/кг) или гидрокортизон (10-15 мг/кг); при необходимости через 1 час повторить.

4.Для подъема артериального давления вводить 0,1% р-р адреналина подкожно (0,1 мл/ год жизни) в другой участок тела через каждые 10-15 мин до улучшения

состояния. При прогрессивном ухудшении состояния ввести 0,2% р-р норадреналина в/в в 20 мл 5-10% р-ра глюкозы.

5.Для увеличения объема циркулирующей крови и сохранения жидкости в кровеносном русле ввести реополиглюкин (10-15 мл/кг массы тела).

6.Если АШ возникает после применения препаратов пенициллина, в/м ввести пенициллиназу (фермент, разрушающий пенициллин) в дозе от 500 тыс. до 1 млн. ЕД в 2 мл воды для инъекций или изотонического р-ра натрия хлорида.

7.При сердечной недостаточности ввести 0,05% р-р строфантина или 0,06% р-р коргликона в разовых дозах от 0,15 до 0,8 мл в/в капельно или медленно струйно. Вливание может быть повторено через 8-10 часов. Сердечные гликозиды не вводить одновременно с препаратами кальция.

8.Антигистаминные препараты: 2,5% р-р тавегила, 2% р-р супрастина (0,1 мл/год жизни), применяют в/м или в/в при тенденции к нормализации артериального давления.

9.При выраженном бронхоспазме, ишемических болях ввести 2,4% р-р эуфиллина в/в капельно или медленно струйно (5-7 мг/кг в 20 мл изотонического р-ра натрия хлорида) каждые 4-6 часов (при отсутствии значительной артериальной гипотензии). Не вводить эуфиллин при тахикардии более 160 уд/мин. При повторном введении эуффилина доза уменьшается в 2 раза.

10.При отеке мозга, гортани, легких показаны быстродействующие диуретики: 1% р-р фуросемида (лазикса) в/в или в/м 1-2 мг/кг в сутки.

11.При необходимости проводят противосудорожную терапию, а также лечение других патологических синдромов (кровотечений, ДВС, поражения кожи, слизистых и т.д.).

12.В тяжелых случаях при остановке дыхания больного переводят на ИВЛ.

Крапивница - аллергическая реакция немедленного типа, характеризующаяся быстрым появлением уртикарных высыпаний на коже и реже на слизистых оболочках.

Отёк Квинке - аллергическая реакция немедленного типа, проявляющаяся отёком кожи, подкожной клетчатки и слизистых оболочек.

Неотложная помощь:

1. Немедленно прекратить поступление аллергена

2.Ввести антигистаминные препараты в/м или в/в (2,5% раствор пипольфена 0,1-0,15 мл/год жизни или 2% раствор супрастина 0,1-0,15 мл/год жизни)

3.При отёке Квинке, распространенной или гигантской крапивнице с лихорадкой ввести 3% раствор преднизолона в дозе 1-2 мг/кг в/м или в/в.

4.По показаниям, при нарастающем отёке гортани с обтурационной дыхательной недостаточностью проведение интубации или трахеостомии

5.При крапивнице провести энтеросорбцию активированным углем в дозе 1 г/кг

6.Госпитализация в соматическое отделение обязательна для больных с отёком Квинке. Больные крапивницей госпитализируются в случае отсутствия эффекта от проводимой терапии, а также дети, которым на догоспитальном этапе в связи с тяжестью состояния вводился преднизолон.

33.Основные принципы терапии острых отравлений. Понятие об антидотной терапии.

Острые отравления химическими веществами, в том числе лекарственными средствами, встречаются довольно часто. Отравления могут быть случайными, преднамеренными и связанными с особенностями профессии. Наиболее часто встречаются острые отравления этиловым спиртом, снотворными средствами, психотропными препаратами, опиоидными и неопиоидными анальгетиками, фосфорорганическими инсектицидами и другими соединениями.

Основные принципы терапии острых отравлений:

1)прекращение всасывания яда на путях его введения;

2)инактивация всосавшегося яда;

3)нейтрализация фармакологического действия яда;

4)ускоренное выведение яда;

5)симптоматическая терапия.

Антидоты (противоядия) - применяемые при лечении отравлений лекарства, в основе механизма действия которых лежит обезвреживание яда или предупреждение и устранение вызываемого им токсического эффекта.

Действие антидотов может заключаться:

1)в связывании яда (путем химических и физико-химических реакций);

2)в вытеснении яда из его соединений с субстратом;

3)в возмещении биологически активных веществ, разрушенных под влиянием яда;

4)в функциональном антагонизме, противодействии токсическому эффекту яда.

Антидотная терапия широко применяется в комплексе лечебных мероприятий при профессиональных отравлениях. Так, для предупреждения всасывания яда и его удаления из желудочно-кишечного тракта используются антидоты физикохимического действия, например активированный уголь, адсорбирующий па своей поверхности некоторые яды (никотин, таллий и др.). Другие антидоты оказывают обезвреживающее действие, вступая с ядом в химическую реакцию, путем нейтрализации, осаждения, окисления, восстановления или связывания яда. Так, метод нейтрализации используется при отравлениях кислотами (вводят, например, раствор окиси магния - жженой магнезии) и щелочами (назначают слабый раствор уксусной кислоты).

Для осаждения некоторых металлов (при отравлениях ртутью, сулемой, мышьяком) применяют белковую воду, яичный белок, молоко, переводящие растворы соли в нерастворимые альбуминаты, или специальное противоядие против металлов (Antidotum metallorum), в состав которого входит стабилизированный сероводород, образующий практически нерастворимые сульфиды металлов.

Примером противоядия, действующего путем окисления, может служить калия перманганат, активный при отравлениях фенолом.

Принцип химического связывания яда лежит в основе антидотного действия глюкозы и тиосульфата натрия при отравлении цианидами (происходит превращение синильной кислоты соответственно в циангидрины или в роданиды).

При отравлении тяжелыми металлами для связывания уже всосавшегося яда широко используются комплексообразующие вещества, например унитиол, тетацин-кальций, пентацин, тетоксации, образующие с ионами многих металлов стойкие нетоксичные комплексные соединения, выводимые с мочой.

С лечебной целью тетацин и пентацин применяются при профессиональных интоксикациях свинцом. Комплексонотерапия (тетацин, тетоксацин) способствует также выведению из организма некоторых радиоактивных элементов и радиоактивных изотопов тяжелых металлов, например иттрия, церия.

Введение комплексонов рекомендуется и в диагностических целях, например в том случае, когда имеется подозрение на свинцовую интоксикацию, но концентрация свинца в крови и моче не увеличена. Резкое усиление выведения свинца с мочой после внутривенной инъекции комплексона указывает на наличие яда в организме.

На принципе комплексообразования основан антидотный эффект дитиолов при отравлениях некоторыми органическими и неорганическими соединениями тяжелых металлов и другими веществами (иприт и его азотистые аналоги, йодацетат и др.), относящимися к группе так называемых тиоловых ядов. Из числа изученных в настоящее время дитиолов наибольшее практическое применение нашли унитиол и сукцимер. Эти средства являются эффективными антидотами мышьяка, ртути, кадмия, никеля, сурьмы, хрома. В результате взаимодействия дитиолов с солями тяжелых металлов образуются прочные водорастворимые циклические комплексы, легко выводимые почками.

Антидотом при отравлении мышьяковистым водородом служит мекаптид. В последнее время показан высокий антидотный эффект комплексообразователя а- пеницилламина при отравлении соединениями свинца, ртути, мышьяка и некоторыми тяжелыми металлами. Тетацинкальций включают в состав мазей и паст, применяемых для защиты кожных покровов рабочих, имеющих контакт с хромом, никелем, кобальтом.

С целью уменьшения всасывания из желудочно-кишечного тракта свинца, марганца и некоторых других металлов, которые попадают в кишечник с заглатываемой пылью, а также в результате выведения с желчью, эффективно использование пектина.

Для профилактики и лечения отравлений сероуглеродом рекомендуется глутаминовая кислота, вступающая в реакцию с ядом и усиливающая его выведение с мочой. В качестве антидотного лечения рассматривается применение средств, которые тормозят превращение яда в высокотоксичные метаболиты.

Примером противоядия, действие которого сводится к вытеснению яда из его соединения с биологическим субстратом, может быть кислород при отравлениях окисью углерода. При повышении концентрации кислорода в крови окись углерода вытесняется. При отравлениях нитритами, нитробензолом, анилином.

прибегают к воздействию на биологические процессы, участвующие в восстановлении метгемоглобина в гемоглобин. Ускоряют процесс деметгемоглобинизации метиленовый синий, цистамин, никотиновая кислота, липамид. Эффективными антидотами при отравлении фосфорорганическими пестицидами является группа средств, способных реактивировать блокированную ядом холинэстеразу (например, 2-ПАМ, токсогонин, дипироксима бромид).

Роль антидотов могут играть некоторые витамины и микроэлементы, вступающие во взаимодействие с каталитическим центром ферментов, ингибированных ядом, и восстанавливающие их активность.

Противоядием может служить средство, которое не вытесняет яд из его соединения с субстратом, а путем взаимодействия с каким-либо иным биологическим субстратом делает последний способным связывать яд, экранируя другие жизненно важные биологические системы. Так, при отравлении цианидами применяются метгемоглобинобразующие вещества. При этом метгемоглобин, связываясь с цианом, образует цианметгемоглобин и тем самым предохраняет от инактивации ядом железосодержащие тканевые ферменты.

На принципе функционального антагонизма основано применение аналептиков - при отравлении наркотическими веществами и, наоборот, наркотических веществ при отравлении ядами, вызывающими судороги. При отравлениях ядами, вызывающими угнетение холинэстеразы (многие фосфорорганические соединения и др.), широко используются холинолитические препараты, которые являются функциональными антагонистами ацетилхолина, например атропин, тропацин, пептафен.

34. Основные принципы терапии острых отравлений. Способы удаления всосавшегося и невсосавшегося яда.

Основные принципы терапии острых отравлений

Вне зависимости от отравляющего вещества, лечение всех острых отравлений осуществляется по следующим принципам:

1.Оценка витальных функций и коррекция выявленных нарушений.

2.Прекращение поступления яда в организм и удаление невсосавшегося яда.

3.Удаление всосавшегося яда.

4.Специфическая антидототерапия (устранение действия всосавшегося яда)

5.Патогенетическая и симптоматическая терапия в т.ч. и коррекция нарушений (нормализация гемостаза, водно-электролитного и кислотно-основного состояний, белкового и газового обменов, гемопоэза, иммунного статуса).

6.Профилактика и лечение осложнений.

7.Реабилитация пострадавшего.

Удаление невсосавшегося яда и задержка всасывания (проникновения) яда в кровь и другие среды организма.

Проводимые мероприятия зависят от пути поступления яда в организм. Мероприятия для удаления и задержки всасывания яда:

1. из желудка:

промывание желудка зондовым методом;

при отсутствии зонда возможно промывание желудка «ресторанным методом» (кроме отравлений кислотами и щелочами, бензином и скипидаром (повторное повреждение слизистой оболочки), отравлений кардиотоксическими хрононегативными ядами (опасность брадикардии)). Недостаток данного метода: спазмирование желудка и токсин остается в складках;

промывание желудка проводят водой температурой до 180С. Однократный объем жидкости у взрослых не более 600 мл, у детей до 1 года ─ 10 мл/кг, после 1 года – 10 мл/кг + 50 мл на каждый последующий год. Общий объем жидкости 7-15 литров;

после промывания желудка дают взвесь активированного угля (0,5- 1,0/кг массы тела);

введение слабительных: вазелиновое масло 0,5-1 мл/кг. Их необходимость обусловлена тем, что сорбент связывает токсин только на 2-2,5 часа, а затем снова отщепляется, поэтому необходимо как можно быстрее вывести этот комплекс;

повторные промывания желудка для веществ с энтерогепатической циркуляцией: метанол, муравьиная кислота, анилин, амитриптилин, амидопирин, хинин, никотин, морфин, сердечные гликозиды, ФОВ.

2.из кишечника: сифонная очистительная клизма, кишечный лаваж, назначение солевых слабительных (30,0-50,0 магния сульфата);

3.из легких: удаление пострадавшего из отравленной атмосферы, надевание противогаза;

4.с кожи и слизистых: смывание проточной водой или жидкостью противохимического пакета, химическое разрушение и нейтрализация яда (кислот – щелочью и наоборот);

5.при подкожном введении токсического вещества с целью замедления его всасывания:

инъекция раствора адреналина вокруг места введения;

охлаждение этой области (на кожную поверхность помещают пузырь со льдом);

если возможно, то накладывают жгут, затрудняющий отток крови и создающий венозный застой в области введения вещества.

Обезвреживание всосавшегося яда и снижение его концентрации в крови и тканях

Особое место в комплексе дезинтоксикационных мер занимает использование антидотов. Антидотом, согласно определению экспертов Международной Программы Химической Безопасности ВОЗ, является препарат, обладающий способностью устранять или ослаблять специфические эффекты ксенобиотика за счет его иммобилизации, в т.ч. хелатообразователями, уменьшения концентрации (например, адсорбентами) или противодействия на уровне эффективных систем (фармакологические антагонисты).

Средства, влияющие на периферическую нервную систему

35. Местноанестезирующие средства. Фармакодинамика. Сравнительная характеристика разных групп препаратов. Использование в клинике.

Местноанестезирующими средствами называются вещества, которые при соприкосновении с чувствительными нервными окончаниями или с нервными волокнами вызывают обратимое угнетение их возбудимости и проводимости.

В зависимости от места аппликации, анестетики вызывают разные виды анестезии: терминальную, проводниковую и инфильтрационную.

При терминальной или поверхностной анестезии вещество наносят на поверхность слизистой оболочки, где он блокирует чувствительные нервные окончания. Кроме того, анестетик может быть нанесен на раневую или язвенную поверхность.

При проводниковой анестезии вещество вводят по ходу нерва. Возникает блок проведения возбуждения по нервному волокну, что сопровождается утратой чувствительности иннервируемой им области. Разновидностью проводниковой анестезии является спинномозговая анестезия; при этом анестетик воздействует на передние и задние корешки спинного мозга, выключая болевую чувствительность нижней половины тела.

При инфильтрационной анестезии обезболивание достигается путем послойного пропитывания тканей в области операционного поля. В этом случае анестетик воздействует как на чувствительные нервные окончания, так и на нервные проводники..

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ:

1.Короткого действия - до 30-50 мин (новокаин).

2.Средней продолжительности действия - до 45-90 мин (лидокаин, тримекаин, мепивакаин, ультракаин).

3.Длительного действия - до 90 мин и более (бупивакаин).

Фармакодинамика.

Препараты этой группы оказывают местное и резорбтивное влияние. Местное действие: устраняют болевую, температурную, тактильную чувствительность и влияют на тонус сосудов (сосудосуживающее

действие — кокаин, сосудорасширяющее — дикаин). Резорбтивные эффекты новокаина: аналгезирующий, противоаритмический, гипотензивный, холинолитический, адреноблокирующий, спазмолитический, противовоспалительный.

Механизм действия:

Действие местных анестетиков осуществляется на мембране нервных образований (чувствительное нервное окончание, нервный ствол, нервная клетка).

Согласно мембранной теории сущность проведения возбуждения по нерву состоит в последовательном изменении проницаемости мембраны для пассивного транспорта ионов натрия и калия. Анестетики затрудняют пассивный транспорт указанных ионов через мембрану, препятствуя генерации потенциала действия. Это связано с тем, что катион анестетика способен блокировать каналы мембраны, через которые осуществляется перемещение ионов натрия и калия. Конформационные изменения этих каналов регулируются ионами кальция, которые взаимодействуют со структурными единицами мембраны. Катион анестетика вступает с ними в связь т. к. имеет к ним большее сродство, чем ионы кальция; т. е. анестетик проявляет односторонний антагонизм с ионами кальция.

С точки зрения практического применения местные анестетики делят на следующие группы:

1.Средства применяемые преимущественно для поверхностной анестезии (кокаин, дикаин, анестезин)

2.Средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной анестезии (новокаин, тримекаин)

3.Средства, применяемые преимущественно для спинномозговой анестезии (совкаин)

4.Средства, применяемые для всех видов анестезии (ксикаин).

Побочные реакции:

При применении местных анестетиков чаще всего встречаются следующие побочные реакции:

1.Коллапс (падение артериального давления).

2.Аллергические реакции (разной степени выраженности).

Так, например, при проведении спинномозговой анестезии артериальное давление (АД) как правило снижается. Для предотвращения коллапса в

этих случаях назначают предварительно длительно действующие сосудосуживающие вещества (эфедрин, мезатон).

При возникновении аллергических реакций препарат отменяют и назначают противогистаминные средства (димедрол, пипольфен).

36. М- и Н-холинорецепторы, их локализация. Механизмы холинергической передачи нервного импульса. Классификация лекарственных препаратов, влияющих на передачу возбуждения в холинергических синапсах.

Холинергические синапсы локализованы в ЦНС, вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, а так же скелетных мышцах и внутренних органах и выполняют ряд функций.

Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство ХР являются резервными. В 1914 году Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноподобный эффекты.

В соответствии с химической чувствительностью ХР классифицируют на

мускариночувствительные (М ) и никотиночувствительные (Н). АХ

1,2,3

имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-ХР.

Ацетилхолин (АХ) синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетил-коА и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холинэстеразы (ХЭ). АХ депонируется в синаптических пузырьках в связи с АТФ и нейропептидами. Выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. Действие АХ очень кратковременно, так как он быстро подвергается гидролизу ферментом холинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин в 1000-10000 раз менее активен по сравнению с АХ; 75% его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе АХ. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК)

Локализация м- и н-холинорецепторов

М - холинорецепторы (постсинаптические)

1,2,3

● ЦНС.

●Гладкие мышцы кишечника, мочевого пузыря, мочеточника, желчного протока, матки, бронхов.

●Железы пищеварительные, бронхиальные, слезные, потовые.

●Радужка и реснитчатые мышцы глаза.

●Сердце.

Н-холинорецепторы (постсинаптические)

●ЦНС.

●Скелетные мышцы.

●Вегетативные ганглии симпатической и парасимпатической нервной системы, каротидный клубочек, мозговой слой надпочечников.

Классификация препаратов, действующих в области холинореактивных систем

I. Холиномиметики – лекарственные средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы, чувствительные к медиатору ацетилхолину.

Классификация холиномиметиков:

Все холиномиметики делятся на прямые и непрямые.

Прямые холиномиметики:

1.М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин (практически не используются в медицине).

2.М-холимиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.

3.Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелина гидрохлорид.

Непрямые холиномиметики (антихолинэстеразные средства):

Препараты: физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, прозерин, армин.

М-ХМ – вызывают локальные (при местном применении) или общие эффекты возбуждения М-ХР.

Н-ХМ – особенностью средств, возбуждающих Н-ХР, является наличие катионного азота (четвертичного, вторичного или третичного) и электрического диполя. Типичным ганглионарным средством, которое в малых дозах возбуждает Н-ХР является никотин. Большие дозы никотина ингибируют Н-ХР. В практической медицине никотин не используется, он служит эталоном при изучении новых соединений, активирующих Н-ХР.

В медицинской практике для возбуждения Н-ХР применяют препараты лобелина и цититона (0,15% р-р цитизина). Они возбуждают Н-ХР синокаротидных клубочков и рефлекторно увеличивают тонус дыхательного и сосудодвигательного центров.

Лобелин – алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata,сем. колокольчиковых (Campanulacea). В медицинской практике применяют лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum). Механизм действия: лобелин является веществом, оказывающий специфическое возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и каротидных клубочков. Это действие лобелина сопровождается возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центра. При ослаблении или остановках дыхания, развивающихся в результате прогрессирующего истощения ДЦ, введение лобелина не показано. Ранее использовался при рефлекторных остановках дыхания (главным образом, при вдыхании окиси углерода и асфиксиях и др.).

Механизм передачи нервного импульса в синапсах автономной нервной системы. Синапсы состоят из пресинаптической мембраны, синаптической щели, постсинаптической мембраны. Пресинаптическая мембрана покрывает окончание аксона; постсинаптическая мембрана - начало соседней клетки. На внешней стороне постсинаптической мембраны холинергического синапса локализуются холинорецепторы - сложные белковые молекулы (нуклеопротеиды) тетрамерной структуры. Медиатор высвобождается в момент разрыва пузырька, и он поступает в синаптическую щель. Этот процесс протекает спонтанно. Однако при достижении нервного импульса процесс резко ускоряется, происходит вскрытие сотен пузырьков, и тогда в синаптической щели создается высокая концентрация ацетилхолина, который в тысячные доли секунды путем диффузии в гидратированном геле достигает постсинаптической мембраны. Взаимодействие ацетилхолина с постсинаптической мембраной протекает как физико-химический процесс. Постсинаптическая мембрана имеет поры, которые в состоянии покоя закрыты, внутри клетки находятся положительно заряженные ионы калия, которых гораздо больше, чем ионов натрия. Снаружи больше положительно заряженных ионов натрия и меньше калия. В состоянии покоя наружная поверхность клетки заряжена положительно; внутренняя - отрицательно, имеется так называемый

потенциал покоя (всего 60 - 80 милливольт). В момент взаимодействия ацетилхолина с холинорецепторами кратковременно увеличивается диаметр пор в 3 - 4 раза, что приводит к сильному повышению проницаемости постсинаптической мембраны для ионов натрия, т. к. они крупнее ионов калия. Они легко проникают внутрь клетки и уменьшают ее мембранный потенциал, т. е. деполяризуют мембрану. Когда деполяризация достигает критической величины, возникает потенциал действия (биоток), который распространяется по всей поверхности мембраны клетки. В этом случае в мышечной или секреторной группе клеток потенциал действия вызывает высвобождение внутриклеточно связанных ионов кальция, что приводит к сокращению мышечного волокна или усилению секреции. Выделившийся ацетилхолин быстро разрушается холинестеразой на холин и уксусную кислоту. Поэтому каждая порция выделившегося медиатора успевает вызвать только один импульс. Сразу происходит уменьшение пор, ионы натрия, как более крупные перестают поступать внутрь клетки, а ионы калия свободно выходят, разность потенциалов ликвидируется и рабочий орган приходит в состояние покоя. Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

37. Действие никотина на организм человека (влияние на ЦНС, сердечнососудистую систему, дыхание, пищеварение). Фармакотерапия никотиновой зависимости.

Никотин – из числа жидких алкалоидов, содержащихся в листьях табака с мгновенным эффектом на ЦНС (через 7 секунд от вдыхания). Никотин обладает двухфазным действием на Н-ХР ганглиев и ЦНС, сначала возбуждая (за счет прямого холиномиметического действия), а при нарастании дозы – парализуя их (в результате антагонизма с АХ). В малых дозах никотин вызывает возбуждение ДыхЦентра (ДЦ) и, следовательно увеличение частоты и глубины дыхания, стимулирует выделение адреналина надпочечниками, облегчает нервно-мышечную передачу, возбуждает ЦНС, снижает частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление, стимулирует моторику ЖКТ. В больших дозах

эффекты никотина противоположные: он может вызывать тошноту, рвоту, судороги, аритмии, коллапс. Смерть при отравлении никотином наступает в результате угнетения ДЦ. При повторном применении никотина к нему быстро возникает привыкание и пристрастие, что обусловлено стимуляцией пресинаптических Н-ХР и стимуляцией выброса дофамина в ЦНС. Механизм действия: происходит открытие ионных каналов, вследствие чего осуществляется Na+/Ca2+-евая диффузия в клетку, что вызывает деполяризацию нервных или мышечных клеток. В связи с широким распространением курения табака никотин имеет значение только в токсикологическом отношении, что используется в трансдермальных пластырях и жевательных резинках для бросания курения и для лечения никотиновой зависимости (Никоретте, Никотинел). Эти средства позволяют избежать развития синдрома отмены у лиц, бросивших курить. При этом концентрация никотина в крови повышается медленнее, чем во время курения и имеет более низкие значения. Он легко всасывается со слизистых оболочек; период полувыведения – около 2ч. В организме (преимущественно в печени) происходит быстрое его превращение в котинин, который медленно выводится с мочой в течение суток.

38. Ганглиоблокаторы. Локализация и механизм действия. Эффекты. Препараты. Использование в клинике. Возможные осложнения

Ганглиоблокаторы - это ЛС, блокирующие передачу импульсов в ганглиях симпатической и парасимпатической систем за счет блокады н-ХР ганглионарных клеток. Они также блокируют н-ХР хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков. Блокада осуществляется по конкурентному типу. Гангиблокаторы устраняют влияние симпатической и парасимпатической систем на сердечно-сосудистую систему и внутренние органы. По химической структуре делятся на четвертичные амины: бензогексоний, пентамин, гигроний, триметафан и третичные амины: пахикарпин, пирилен. Наиболее серьезные ПЭ: ортостатическая гипотензия (коллапс) и агония кишечника (запор). Для профилактики рекомендуется вводить ганглиоблокаторы парентерально в лежачем положении, вставать с постели постепенно, не раньше чем через 2 ч. после инъекции. При

возникновении коллапса вводят адреналин, мезатон или зфедрин, прозерин, аналептики.

Показания:

I) гипертоническая болезнь (преимущественно при гипертонических кризах, злокачественном течении гипертонии) - пирилен, пентамин, бензогексоний; 2) облитерирующий эндартериит, болезнь Рейню, акроцианоз

З.) управляемая гипотония (гигроний арфонад);

4)отек легких и мозга (гигроний, арфонад, пентамин, бензогексоний);

5)слабосгь родовой деятельности (пахикарпин).

Противопоказания: гипотония, кровопотеря, коронарная недостаточность, кардиосклероз и атеросклероз, глаукома, угнетение выделительной функции почек.

Средства блокирующие Н-ХР скелетных мышц. Это ЛВ расслабляющие скелетные мышцы. МД состоит в блокаде передачи импульсов с окончаний двигательных нервов на мышечные клетки в результате влияния на н-ХР. По Мд миорелаксантьт делятся на З группы: 1) Антидеполяризующие (тубокурарин, пипекуроний, панкуроний, мелликтин, векуроний, атракурий и др.)

2)деполяризующие-суксаметоний (дитилин)

3)смешанного действия (диоксоний).

Основным эффектом миорелаксантов является расслабление скелетных мышц, которое происходит в определенной последовательности: мимические мышцы лица, мышцы шеи, мышцы гортани, конечностей туловища, диафрагмы.

Показания:

а) оперативные вмешательства; б) интубация трахеи;

в) вправление отломков костей, вывихов суставов; с) снятие судорог при столбняке, при электросудорожной терапии, отраваение стрихнином.

ПЭ: гипотония, гипертензия, тахикардия, аритмия, бронхоспазм, мышечные боли. При передозировке антидеполяризующих ЛС применяют антихолинэстеразный препарат неостегмин (прозерин), который усиливает высвобождение АЦХ.

Фармакодинамика. Лекарственные препараты. Показания к применению. Возможные осложнения

Антихолинэстеразные средства, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу синапсов и псевдохолинэстеразу крови, вызывают накопление ацетилзолина, усиливают и пролонгируют его действие на М и Н-холинорецепторы. Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина.

Обратимые блокаторы холинэстеразы

Обратимые блокаторы (физостигмин, прозерин, пиридостигмин), являются эфирами аминоспиртов и карбаминовой кислоты. Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем с уксусной кислоты ацетилхолина. Гидролиз ковалентной связи кетаминовой кислоты происходит в течение

3-4 часов. Третичные амины:

ФИЗОСТИГМИН - эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов; ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН) - алкалоид клубней подснежника Воронова;

АМИРИДИН - синтетическое производное хинолина, блокирует только холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает деполяризацию; ТАКРИН - синтетическое производное акридина, по фармакологическому

действию близок амиридину, но обладает гепатотоксичностью. Обратимые блокаторы холинэстеразы - третичные амины xopошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.

Четвертичные амины

ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИН) - упрощенный аналог физостигмина, эфир N-диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро

наступающее и непродолжительное действие (получен в Германии в 1931 г., в 1932-1935 гг. стал применяться для лечения миастении) ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) - производное прозерина с более продолжительным эффектом; ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН -

симметричные бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин.

Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:

•Плохо проникают через мембраны;

•Не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер.

•Слабо изменяют функцию холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и вегетативных ганглиев (НН-холинорецепторы)

Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэстеразу, но и прямо возбуждают или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхъолина из холинергических окончаний. М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина. Н-холиномиметическими свойтствами обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил и хинотилин. Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний. Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляциями - сокращением моторных единиц скелетных мышц.

Резорбтивное действие

Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов возбуждения М- и Н-холинорецептров в ЦНС и периферических холинергических синапсах.

1. Центральные эффекты - улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая передача в ЦНС).

2. Мускариноподобныо эффекты - брадикардия, замедление атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, cokращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.

3. Никотиноподобныс эффекты - тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников), частое дыхание (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), тонуса и сократительной активности скелетных мышц.

Применение резорбтивных эффектов обратимых блокаторов

Антихолиэстеразные средства применяют для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера (болезнь Альцгеймера, полиомиелит, параличи, парезы). Основное место в терапии болезни Альцгеймера занимают антихолинэстеразные средства - третичные амины физостигмин, амиридин, такрин, проникающие в ЦНС. Препараты улучшают интеллект и память, замедляют прогрессирование нейродегенеративных процессов. Для лечения последствий полиомиелита, энцефалита, менингита, ДЦП, параличей и парезов после инсульта и травм мозга применяют как третичные амины (физостигмин, амидопирин, ггалантамин), так и четвертичные (прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях необходимо с помощью центральных холинопозитивных средств устранить торможение в пострадавших центрах, чтобы ускорить включение компенсаторных механизмов мозга. Антихолинэстеразные средства также облегчают холинергическую передачу на периферии. Миастения. Миастения - слабость скелетных мышц, наследственное аутоиммунное заболевание. В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы, уменьшается на 70-90% количество Н-холинорецепторов. АХ утрачивает возможность вызывать достаточную для сокращения мышц деполяризацию. У 85-90% больных в крови присутствуют антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц. Титр антител коррелирует с тяжестью болезни. Антитела, активируя каскад реакций системы комплемента, стимулируют высвобождение протеолитических ферментов с последующим сегментарным некрозом мышечных волокон. При миастеничеком кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда с летальным исходом. Провоцирующими факторами являются инфекции, психоэмоциональный стресс, беременность, роды. Для интенсивной терапии миастенического криза проводят искусственную вентиляцию

легких. Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым Н-холинмиметическим влиянием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). Эти препараты увеличивают у больных миастенией объем движений и мышечную силу, улучшают двигательную активность, придают ощущение легкости. Нежелательные М-холиномиметические эффекты устраняют введением под кожу атропина или метацина. Передозировка антихолинэстеразных средств сопровождается развитием холинергического криза в виде спутанного сознания, атаксии, слабости скелетных мышц, мускариноподобных симптомов. Необходима экстренная дифдиагностика миастенического и холинергического криза (прозерин в/м - через 15-20 минут восстановление мышечной функции при миастении).

40. Миорелаксанты периферического действия. Классификация. Фармакодинамика. Использование в клинике. Возможные осложнения.

В медицине достаточно часто бывают ситуации, когда необходимо расслабить мышечные волокна. Для этих целей применяют миорелаксанты. Препараты, введенные в организм, блокируют нейромышечные импульсы, и поперечнополосатая мускулатура расслабляется. Лекарства данной группы используют часто в хирургии, для снятия судорог, перед вправлением вывиха сустава и даже при обострениях остеохондроза.

Механизм действия препаратов При сильных болевых ощущениях в мышцах может возникать спазм, в итоге ограничиваются движения в суставах, что может привести к полной неподвижности. Особенно остро этот вопрос стоит при остеохондрозе. Постоянный спазм мешает правильному функционированию мышечных волокон, и, соответственно, лечение растягивается на неопределенный срок. Чтобы привести общее самочувствие больного в нормальное состояние, назначают миорелаксанты. Препараты при остеохондрозе вполне способны расслабить мышцы и уменьшить воспалительный процесс. Учитывая свойства миорелаксантов, можно сказать, что они находят свое

применение на любой стадии лечения остеохондроза. Более эффективно при их применении протекают следующие процедуры:

Массаж. Расслабленные мышцы наиболее хорошо откликаются на воздействие.

Мануальная терапия. Ни для кого не секрет, что воздействие врача тем эффективнее и безопаснее, чем более расслаблены мышцы. Классификация миорелаксантов Разделение препаратов этой группы на различные категории можно рассматривать с разных точек зрения. Если говорить о том, какие бывают миорелаксанты, классификация существует различная. Анализируя механизм воздействия на организм человека, можно различить всего два вида:

Препараты периферического действия. Центральные миорелаксанты.

Лекарства могут иметь различное по длительности воздействие, в зависимости от этого выделяют:

Ультракороткого действия. Короткого.

Среднего. Длительного.

Периферические миорелаксанты Способны блокировать нервные импульсы, которые проходят к мышечным волокнам. Находят достаточно широкое применение: во время наркоза, при судорогах, при параличе во время столбняка. Миорелаксанты, препараты периферического действия, можно подразделить на следующие группы:

Недеполяризующие. Сюда можно отнести: "Ардуан", "Мелликтин", "Диплацин" и другие.

Деполяризующие – "Дитилин".

Смешанные миорелаксанты. Названия разные, например "Диксоний". Все эти лекарства влияют на холинорецепторы в скелетных мышцах, поэтому и эффективны при мышечных спазмах и болях. Действуют они достаточно мягко, что позволяет их использовать при различных хирургических вмешательствах.

Требования, предъявляемые к миорелаксантам Современные препараты должны быть не только эффективными в плане снятия

мышечного спазма, но и соответствовать некоторым требованиям:

Миорелаксирующий эффект должен быть селективного действия, то есть одновременно ослаблять повышенный тонус мышц и не подавлять тоническую импульсацию. Способность к самостоятельному передвижению должна сохраняться после их приема. Безопасность миорелаксантов. Это качество особенно актуально при необходимости длительного использования. Пациенты не должны терять способность трудиться и вести активный образ жизни. Одним из таких препаратов, который практически соответствует всем требованиям, является "Мидокалм". Наверное, поэтому он в медицинской практике используется уже более 40 лет, причем не только в нашей стране, но и во многих других. Среди центральных миорелаксантов он существенно отличается от других в лучшую сторону. Данный препарат воздействует сразу на нескольких уровнях: снимает усиленную импульсацию, подавляет формирование потенциала действия в болевых рецепторах, замедляет проведение гиперактивных рефлексов. В результате приема препарата не только снижается мышечное напряжение, но и наблюдается его сосудорасширяющее действие. Это, пожалуй, единственное лекарство, которое снимает спазм мышечных волокон, но при этом не вызывает мышечную слабость, а также не взаимодействует с алкоголем Побочные эффекты после приема Если вам назначили миорелаксанты

(препараты), боль в пояснице должна обязательно оставить вас в покое, только при приеме данных лекарств могут наблюдаться побочные действия. На некоторые можно и не обратить внимания, а вот есть и более серьезные, среди них стоит отметить следующие:

Снижение концентрации внимания, что наиболее опасно для людей, сидящих за рулем автомобиля.

Понижение артериального давления. Повышенная нервная возбудимость. Ночное недержание мочи.

Аллергические проявления. Проблемы со стороны ЖКТ. Судорожные состояния.

Особенно часто все эти проявления можно диагностировать при неправильной дозировке препаратов. Особенно это касается антидеполяризующих лекарств. Срочно необходимо прекратить их прием

и обратиться к врачу. Обычно назначают внутривенно раствор неостигмина. Деполяризующие миорелаксанты в этом отношении более безобидны. При их отмене наблюдается нормализация состояния пациента, и использование медикаментов для устранения симптомов не требуется. Следует с осторожностью принимать те миорелаксанты (препараты), названия которых вам незнакомы.

41. М-холиноблокаторы. Классификация. Фармакодинамика. Лекарственные препараты. Использование в клинике. Возможные осложнения

М-холиноблокаторы - это вещества, блокирующие м-холинорецепторы. Основные эффекты м-холиноблокаторов связаны с тем, что они блокируют периферические м-холинорецепторы мембран эффекторных клеток (у окончаний постганглионарных холинергических волокон). Кроме того, они блокируют м-холинорецепторы в ЦНС (если проникают через гематоэнцефалический барьер). Принцип действия м-холиноблокаторов заключается в том, что, блокируя м-холинорецепторы, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина. М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффекты раздражения. Блокируя пресинаптические м-холинорецепторы, м-холиноблокаторы несколько повышают высвобождение ацетилхолина. Однако этот эффект не проявляется, так как постсинаптические м-холинорецепторы блокированы. холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих м-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, антихолинэстеразных средств, а также мускариномиметических веществ). Химически м-холиноблокаторы представляют собой третичные амины и четвертичные аммониевые соли . М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является атропин - алкалоид, содержащийся в ряде растений: красавке ,белене , дурмане . Блокируя м-холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние холинергических (парасимпатических) нервов на многие гладкомышечные органы. На фоне его действия снижается тонус мышц желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочевого пузыря. Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Следствием блока

м-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки является расширение зрачка (мидриаз). Отток жидкости из передней камеры глаза при этом затрудняется, и внутриглазное давление может повышаться (особенно при глаукоме). Влияние атропина на сердечно-сосудистую систему проявляется главным образом в отношении сердца. Возникает тахикардия, которая объясняется уменьшением холинергических влияний блуждающего нерва на сердце. Проявляется это сухостью слизистой оболочки полости рта, кожи, изменением тембра голоса. Уменьшение потоотделения может привести к повышению температуры тела. Применяют атропин в качестве спазмолитика при спазмах гладкомышечных органов: пищеварительного тракта, желчных протоков. Спастические явления, сопровождающиеся болями (колики), после приема атропина уменьшаются или исчезают. Эффективен он и при бронхоспазмах. Способность атропина понижать секрецию желез используют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остром панкреатите, для устранения гиперсаливации (при паркинсонизме, отравлении солями тяжелых металлов). М-холиноблокирующее действие на сердце благоприятно при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения, в отдельных случаях при стенокардии. В глазной практике мидриатический эффект атропина используют для диагностических целей (для исследования сетчатки, при подборе очков) и при лечении ряда заболеваний глаз (иридоциклита и др.). Атропин показан при лечении отравлений м-холиномиметическими и антихолинэстеразными средствами. Побочные эффекты атропина являются в основном результатом его м-холиноблокирующего действия. Чаще всего они проявляются сухостью полости рта, нарушением аккомодации, тахикардией. Возможны повышение внутриглазного. Существует специальная группа веществ, блокирующих преимущественно холинорецепторы ЦНС - центральные холиноблокаторы. К ним относятся некоторые анксиолитики (амизил), ряд веществ, применяемых для лечения паркинсонизма (циклодол), и др.

42. Отравление фосфорорганическими соединениями (ФОСами). Отравление беленой. Меры помощи.

Фосфорорганические соединения (ФОС) являются эффективными инсектофунгицидами и отличаются высокой биологической активностью. С гигиенической точки зрения вещества этой группы обладают большими преимуществами по сравнению с хлорорганическими соединениями, отличаясь гораздо меньшей стойкостью во внешней среде.К ФОС, находящим применение в сельском хозяйстве, относятся следующие препараты:

1)эфиры тиофосфорной кислоты (тиофос, метафос, метилмеркаптофос). Соединения этой группы являются сильнодействующими ядовитыми веществами с выраженными кумулятивными свойствами. Выпускаются в виде дустов и жидких Концентратов, обладают широким спектром инсектицидного действия;

2)эфиры дитиофосфорной кислоты (карбофос, препарат M-81, фосфамид)

— относительно малотоксичные препараты;

3)эфиры алкилфосфорных кислот (хлорофос и близкие к нему соединения) — эффективные инсектициды средней токсичности;

4)амиды пирофосфорной кислоты. Препарат этой группы октаметил является сильнодействующим ядовитым веществом, используется как акарицид, инсектицид и афицид.

Фосфорорганические соединения могут поступать в организм через неповрежденную кожу, органы дыхания и желудочно-кишечный тракт. При попадании на кожу они не оказывают местнораздражающего действия, вследствие чего отравление может быть не замечено своевременно. Патогенез. По характеру действия фосфорорганические соединения относятся к полиэнзиматическим ядам, однако ведущее значение в генезе интоксикации имеет угнетающее действие на холинэстеразу. При поступлении их в организм в тканях накапливается избыточное количество ацетилхолина, что приводит к резким нарушениям проводимости в синапсах и возбуждению дентальной нервной системы. Симптомы отравления можно разделить на три группы:

1)Мускариноподобный эффект (в результате возбуждения М-холинорецепторов), который выражается в повышении секреции желез и резких вегетативных нарушениях различных органов;

2)Никотиноподобный эффект (возбуждение Н-холинорецепторов), который клинически проявляется фибрилляциями различных групп мышц;

3) Симптомы поражения центральной нервной системы. Таким образом, действие фосфорорганических соединений можно охарактеризовать как мускарино-никотино-курареподобное.

Восстановление холинэстеразы, угнетенной фосфорорганическими соединениями, происходит значительно медленнее, чем при отравлении какими-либо другими ядами. Кроме холинэстеразы фосфорорганические соединения действуют на другие эстеразы - трипсин, липазу, эстеразы печени. Избыточное содержание в организме ацетилхолина обусловливает резкое возбуждение центральной нервной системы, спазм гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, судороги.

Клиническая картина. Первые симптомы острого отравления могут появиться уже во время работы или вскоре после ее окончания. Картина острого отравления развивается очень бурно. Наблюдаются легкие, средней тяжести и тяжелые формы интоксикации. При легких формах пострадавший жалуется на слабость, головокружение, сонливость, тошноту, рвоту, слюнотечение, повышенное потоотделение. При обследовании отмечают резкое сужение зрачков, брадикардию, гипотонию, глухость сердечных тонов, в легких выслушиваются влажные хрипы. Со стороны нервной системы наблюдается снижение сухожильных рефлексов; в крови, как правило, небольшой лейкоцитоз с нейтрофилезом. Заболевание в этих случаях обычно заканчивается выздоровлением. Интоксикации средней тяжести. К перечисленным выше симптомам присоединяется озноб с повышением температуры до 40 °С. Имеют место общая депрессия, заторможенность, расширение перкуторных границ сердца, глухие тоны, брадикардия. В легких быстро развиваются пневмонические фокусы с соответствующей перкуторной и аускультативной симптоматикой. Наблюдается застойное увеличение печени. Со стороны нервной системы отмечают диплопию, мышечные подергивания, горизонтальный нистагм при отведении глазных яблок. В крови увеличение гемоглобина до 15 - 20 г/л, эритроцитов 5,5*106-6,5*106 в 1 мкл, лейкоцитоз до 15*103 – 20*103 в 1 мкл, в моче белок и эритроциты. Характерны тяжелые поражения центральной нервной системы. Возможно развитие шизофреноподобного психоза с галлюцинациями, депрессивного и сумеречного состояния. В основе психозов лежат обусловленное воздействием фосфорорганических

соединений торможение активности и распад холинэстеразы. Тяжелые, или коматозные формы интоксикации нередко заканчиваются летально. Клинически отравление проявляется обильным слюно- и потоотделением, усилением секреции слизи из дыхательных путей, неукротимой рвотой, расстройством функции сфинктеров. Со стороны нервной системы наблюдается выраженное возбуждение — судороги, которые вскоре сменяются резкой заторможенностью, перерастающей в бессознательное состояние (кому). Отмечаются нарушения дыхания, обусловленные массивной бронхореей, бронхоспазмом, сужение зрачков до величины булавочной головки, спазм аккомодации. Типичны двигательные нарушения, проявляющиеся повышением мышечного тонуса, судорожными подергиваниями двигательной и мимической мускулатуры. Позднее развивается паралич всей поперечнополосатой мускулатуры с падением мышечного тонуса и исчезновением рефлексов. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются тахикардия и артериальная гипертония. Эти явления объясняются повышением в крови уровня адреналина как защитной реакции организма в ответ на избыточное содержание ацетилхолина.

Лечение. Этиологическая терапия. Общие мероприятия при отравлении ФОС сводятся к прекращению контакта с ядом, обработке кожи, слизистых оболочек, промыванию желудка. Важным моментом является предупреждение дальнейшего поступления этих веществ в организм. Пострадавшего следует немедленно вывести из зараженной зоны, снять с него загрязненную ядом одежду и участки кожных покровов, контактировавшие с ядом, обмыть водой с мылом, 10% раствором соды или 5% раствором нашатырного спирта. Слизистые оболочки глаз обмывают струей чистой воды под слабым давлением, с последующим закапыванием 30% раствора альбуцида. В случаях попадания яда в желудочно-кишечный тракт необходимо вызвав рвоту и произвести промывание желудка 2% раствором гидрокарбоната натрия с последующим введением активированного угля. В дальнейшем целесообразно назначение солевых слабительных.

Патогенетическая терапия при отравлении фосфорорганическими веществами сводится к применению холинолитиков и реактиваторов холинэстеразы. В легких случаях внутримышечно вводят 1—2 мл 0,1%

раствора сульфата атропина. При отравлениях средней тяжести и тяжелых показана интенсивная атропинизация. Одномоментно вводят внутримышечно 3—5 мл 0,1% раствора атропина, а затем переходят на поддерживающее введение препарата. Инъекции повторяют каждые 5—6 мин до купирования мускариноподобных симптомов (бронхорея, миоз) и появления признаков передозировки атропина (сухость слизистых оболочек, временные нарушения зрения). Суточная доза может достигать 24 мл. В последующие дни проводят лечение поддерживающими дозами (1-2 мл через 1-2 ч) до полного купирования всех симптомов и стойкого повышения холинэстеразы. Поскольку атропин не снимает возбуждения Н-холинорецепторов, применяют препараты, обладающие хорошими М- и Н-холинолитическими свойствами. К ним относятся: тропацин, пентафен, прозерин, которые рекомендуется вводить вместе с атропином. Одновременно с холинолитиками применяют реактиваторы холинэстеразы, снимающие никотиноподобное действие фосфорорганических соединений и усиливающие лечебный эффект холинолитиков.

43. Альфа- и бета-адренорецепторы, их локализация. Механизмы адренергической передачи нервного импульса. Классификация лекарственных препаратов, влияющих на передачу возбуждения в адренергических синапсах

Напомним, что в адренергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством медиатора норадреналина (НА). В пределах периферической иннервации норадреналин принимает участие в передаче импульсов с адренергических (симпатических) нервов на эффекторные клетки.

В ответ на нервные импульсы происходят освобождения норадреналина в синаптическую щель и последующее взаимодействие его с адренорецепторами постсинаптической мембраны. Адренергические рецепторы находятся в ЦНС и на мембранах эффекторных клеток, иннервируемых постганглионарными симпатическими нервами.

Существующие в организме адренорецепторы обладают неодинаковой чувствительностью к химическим соединениям. С одними веществами образование комплекса лекарство-рецептор вызывает повышение

(возбуждение), с другими снижение (ингибирование) активности иннервируемой ткани или органа. Для объяснения этих различий в реакциях разных тканей в 1948 году Ahlquist предложил теорию существования двух типов рецепторов: альфа и бета . Обычно стимуляция альфа-рецепторов вызывает эффекты возбуждения, а стимуляция бета-рецепторов сопровождается, как правило, эффектами ингибирования, торможения. Хотя в целом, альфа-рецепторы относятся к рецепторам возбуждающим, а бета-рецепторы - рецепторам тормозного плана, из этого правила имеются определенные исключения. Так, в сердце, в миокарде превалирующие бета-адренорецепторы являются стимулирующими по характеру. Возбуждение бета-рецепторов сердца повышает скорость и силу сокращений миокарда, сопровождается повышением автоматизма и проводимости в AV-узле. В ЖКТ и альфа- и бета-рецепторы являются ингибирующими. Их возбуждение вызывает релаксацию гладкой мускулатуры кишечника.

Адренергические рецепторы локализованы на клеточной поверхности. Все альфа-рецепторы подразделяются на основании сравнительной избирательности и силы эффектов как агонистов, так и антагонистов на альфа-1- и альфа-2-рецепторы. Если альфа-1-адренорецепторы локализованы постсинаптически, то альфа-2-адренорецепторы локализованы на пресинаптических мембранах. Основная роль пресинаптических альфа-2-адренорецепторов заключается в их участии в системе ОБРАТНОЙ ОТРИЦАТЕЛЬНОЙ СВЯЗИ, регулирующей освобождение медиатора норадреналина. Возбуждение этих рецепторов тормозит освобождение норадреналина из варикозных утолщений симпатического волокна.

Среди постсинаптических бета-адренорецепторов выделяют бета -1-адренорецепторы (локализованы в сердце) и бета-2-адренорецепторы (в бронхах, сосудах скелетных мышц, легочных, мозговых и коронарных сосудах, в матке).

Если возбуждение бета-1-рецепторов сердца сопровождается повышением силы и частоты сердечных сокращений, то при стимуляции бета-2-адренорецепторов наблюдается снижение функции органа - расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Последнее означает, что бета-2-адренорецепторы, есть классические тормозные адренорецепторы.

Количественное соотношение в разных тканях альфа- и бетарецепторов различно. Преимущественно альфа-рецепторы сосредоточены в кровеносных сосудах кожи и слизистых оболочек, мозга и сосудах брюшной области (почек и кишечника, сфинктерах ЖКТ, трабекулах селезенки). Как видно, указанные сосуды относятся к разряду емкостных сосудов.

В сердце локализованы приемущественно бета-1-стимулирующие адренорецепторы, в мышцах бронхов, мозговых, коронарных, легочных сосудах в основном находятся бета-2-тормозные адренорецепторы. Такое расположение эволюционно выработано, убегает при возникновении опасности : необходимо расширить бронхи, увеличить просвет сосудов головного мозга, повысить работу сердца.

Действие норадреналина на адренорецепторы кратковременно, так как до 80% выделившегося медиатора быстро захватывается, поглощается посредством активного транспорта окончаниями адренергических волокон. Катаболизм (разрушение) свободного норадреналина осуществляется путем окислительного дезаминирования в адренергических окончаниях и регулируется ферментом моноаминооксидазой (МАО), локализованной в митохондриях и везикулах мембран. Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина осуществляется путем метилирования цитоплазматическим ферментом эффекторных клеток - КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗОЙ (КОМТ). КОМТ есть и в синапсах, есть и в плазме и в ликворе.

Возможности фармакологического воздействия на адренергичес кую передачу нервных импульсов довольно разнообразны. Направленность действия веществ может быть следующей:

1)влияния на синтез норадреналина;

2)нарушение депонирования норадреналина в везикулах;

3)угнетение ферментативной инактвации норадреналина;

4)влияние на выделение норадреналина из окончаний;

пресинаптическими окончаниями; 6) угнетение эктранейронального захвата медиатора;

7) непосредственное воздействие на адренорецепторы эффекторных клеток.

Классификация адренергических средств

Учитывая преимущественную локализацию действия, все основные средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, делятся на 3 основные группы:

I. АДРЕНОМИМЕТИКИ, то есть средства, стимулирующие адренорецепторы, действующие подобно медиатору НА, подражающие ему.

II. АДРЕНОБЛОКАТОРЫ - средства, угнетающие адренорецепторы. III. СИМПАТОЛИТИКИ, то есть средства, оказывающие блокирующий эффект на адренергическую передачу с помощью непрямого механизма. В свою очередь, среди АДРЕНОМИМЕТИКОВ выделяют:

1)КАТЕХОЛАМИНЫ: адреналин, норадреналин, дофамин, изадрин;

2)НЕКАТЕХОЛАМИНЫ: эфедрин.

КАТЕХОЛАМИНЫ - это вещества, содержащие ядро катехола или орто-диоксибензола (орто - верхнее положение атома углерода).

I группа средств, АДРЕНОМИМЕТИКИ, состоит из 3-х подгрупп средств. Прежде всего выделяют:

1)СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОДНОВРЕМЕННО АЛЬФА- И БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, то есть АЛЬФА, БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ:

а) АДРЕНАЛИН - как классический, прямой альфа, бета-адреномиметик; б) ЭФЕДРИН - непрямой альфа, бета-адреномиметик; в) НОРАДРЕНАЛИН - действующий как медиатор на альфа,

бета-адренорецепторы, как лекарство - на альфа-адренорецепторы.

2)СРЕДСТВА СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО

АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, то есть АЛЬФА-АДРЕНОМИМЕТИКИ: МЕЗАТОН (альфа-1), НАФТИЗИН (альфа-2), ГАЛАЗОЛИН (альфа-2). 3) СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ:

а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ, то есть действующие и на бета-1, и на бета-2-адренорецепторы - ИЗАДРИН; б) СЕЛЕКТИВНЫЕ - САЛЬБУТАМОЛ (преимущественно бета-2-рецепторы), ФЕНОТЕРОЛ и др.

II. АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ) Группа также представлена 3-мя подгруппами препаратов.

1) АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ:

а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ - ТРОПАФЕН, ФЕНТОЛАМИН, а также дигидрированные алкалоиды спорыньи - ДИГИДРОЭРГОТОКСИН, ДИГИДРОЭРГОКРИСТИН и др.; б) СЕЛЕКТИВНЫЕ - ПРАЗОЗИН; 2) БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ:

а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 и бета-2) - АНАПРИЛИН или ПРОПРАНОЛОЛ, ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР) И ДР.; б) СЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 или кардиоселективные) - МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК).

III. СИМПАТОЛИТИКИ: ОКТАДИН, РЕЗЕРПИН, ОРНИД. Разбор материала начнем со средств, действующих на альфа и бета-адренорецепторы, то есть со средств группы альфа, бета-адреномиметиков.

Наиболее типичным, классическим представителем, альфа, бета -адреномиметиков является АДРЕНАЛИН (Adrenalini hydrochloridum, в амп. 1 мл, 0, 1% раствор).

Получают адреналин синтетическим путем либо путем выделения из надпочечников убойного скота.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: оказывает прямой, непосредственный, возбуждающий эффект на альфа- и бета-адренорецепторы, поэтому он прямой адреномиметик.

44. Адреномиметики. Классификация. Общая фармакологическая характеристика группы. Эффекты стимуляции альфа- и бетаадренорецепторов.

Адреномиметики составляют большую группу фармакологических препаратов, которые оказывают стимулирующее действие на адренорецепторы, расположенные во внутренних органах и стенках сосудов. Адреномиметики изменяют секрецию слизи железистыми клетками, усиливают проводимость и возбудимость мышечных волокон и т. д. Эффекты, опосредованные действием адреномиметиков, очень разнообразны и зависят от вида рецептора, который в конкретном случае

стимулируется. В организме представлены α-1, α-2, β-1, β-2, β-3 рецепторы. Рецепторы α1 расположены преимущественно на мелких сосудах артериального типа (артериолах), а стимуляция их приводит к сосудистому спазму, уменьшению проницаемости стенок капилляров. Результатом действия препаратов, стимулирующих эти белки, становится повышение артериального давления, уменьшение отека и интенсивности воспалительной реакции. α2-рецепторы имеют несколько иное значение. Они чувствительны и к адреналину, и к норадреналину, но соединение их с медиатором вызывает обратный эффект, то есть, связавшись с рецептором, адреналин вызывает уменьшение собственной секреции. Воздействие на молекулы α2 приводит к уменьшению артериального давления, расширению сосудов, усилению их проницаемости. Преимущественной локализацией β1–адренорецепторов считается сердце, поэтому и эффект от их стимуляции будет состоять в изменении его работы – усиление сокращений, возрастание пульса, ускорение проводимости по нервным волокнам миокарда. Результатом β1-стимуляции также будет увеличение артериального давления. Кроме сердца, рецепторы β1 расположены в почках. β2-адренорецепторы имеются в бронхах, а активация их вызывает расширение бронхиального дерева и снятие спазма. β3-рецепторы присутствуют в жировой ткани,

бета-адреномиметики, препараты смешанного действия, селективные и неселективные. Адреномиметики способны сами связываться с рецепторами, полностью воспроизводя эффект от эндогенных медиаторов (адреналин, норадреналин) – препараты прямого действия. В других случаях лекарство действует опосредованно: усиливает выработку естественных медиаторов, препятствует их разрушению и обратному захвату, что способствует повышению концентрации медиатора на нервных окончаниях и усилению его эффектов (непрямое действие). Показаниями к назначению адреномиметиков могут стать: Острая сердечная недостаточность, шок, внезапное падение артериального давления, остановка сердца; Бронхиальная астма и другие заболевания дыхательной системы, сопровождающиеся бронхоспазмом; острые воспалительные процессы слизистой носа и глаз, глаукома;

Гипогликемическая кома; Проведение местной анестезии. Неселективные адреномиметики Адреномиметики неселективного действия способны возбуждать и альфа-, и бета-рецепторы, вызывая широкий спектр изменений во многих органах и тканях. К ним относятся адреналин и норадреналин.

Адреналин активирует все виды адренорецепторов, но считается преимущественно бета-агонистом. Его основные эффекты: Сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и увеличение просветов сосудов мозга, сердца и мышц; Повышение сократительной способности миокарда и частоты сокращений сердца; Расширение просветов бронхов, уменьшение образования слизи бронхиальными железами, снижение отека. Адреналин применяется в основном в целях оказания скорой и неотложной помощи при острых аллергических реакциях, в том числе, анафилактическом шоке, при остановке сердца (внутрисердечно), гипогликемической коме. Адреналин добавляют к анестезирующим препаратам для увеличения длительности их действия.

Эффекты норадреналина во многом схожи с адреналином, но меньше выражены. Оба средства одинаково влияют на гладкую мускулатуру внутренних органов и обмен веществ. Норадреналин повышает сократимость миокарда, сужает сосуды и увеличивает давление, но частота сердечных сокращений может даже уменьшиться, что обусловлено активацией других рецепторов клеток сердца. Основное применение норадреналина ограничивается необходимостью подъема артериального давления в случае шока, травмы, отравления. Однако следует быть осторожными из-за риска гипотонии, почечной недостаточности при неадекватном дозировании, некроза кожи в месте введения вследствие сужения мелких сосудов микроциркуляторного русла. Альфа-адреномиметики Альфа-адреномиметики представлены препаратами, действующими, главным образом, на альфа-адренорецепторы, при этом они бывают селективными (только на один вид) и неселективными (действуют и на α1, и на α2-молекулы). Неселективным препаратов считается норадреналин, который стимулирует также бета-рецепторы. К селективным альфа1-адреномиметикам относят мезатон, этилэфрин, мидодрин.

Препараты этой группы оказывают хороший противошоковый эффект за счет повышения сосудистого тонуса, спазма мелких артерий, поэтому назначаются при выраженной гипотонии и шоке. Местное применение их сопровождается сужением сосудов, они могут быть эффективны при лечении аллергического насморка, глаукомы. Средства, вызывающие возбуждение альфа2-рецепторов более распространены ввиду возможности преимущественно местного применения. Самыми известными представителями этого класса адреномиметиков считаются нафтизин, галазолин, ксилометазолин, визин. Эти препараты широко применяют для лечения острых воспалительных процессов носа и глаз.

Селективные альфа2-адреномиметики центрального действия оказывают не только системное влияние на организм, они могут проходить сквозь гемато-энцефалический барьер и активировать адренорецепторы непосредственно в головном мозге. Основные их эффекты таковы: Понижают артериальное давление и частоту сокращений сердца; Нормализуют сердечный ритм; Оказывают успокоительное и выраженное обезболивающее действие; Снижают секрецию слюны и слезной жидкости; Уменьшают секрецию воды в тонкой кишке. Широко распространены метилдопа, клофелин, гуанфацин, катапресан, допегит, которые используются в лечении артериальной гипертензии. Способность их снижать выделение слюны, давать анестезирующий эффект и успокаивать позволяет применять их в качестве дополнительных препаратов при проведении наркоза и в виде анестетиков при спинальной анестезии.

Бета-адреномиметики Бета-адренорецепторы находятся преимущественно в сердце (β1) и гладких мышцах бронхов, матки, мочевого пузыря, стенках сосудов (β2). β-адреномиметики могут быть селективными, воздействующими только на один вид рецепторов, и неселективными. Механизм действия бета-адреномиметиков связан с активацией бета-рецепторов сосудистых стенок и внутренних органов. Главные эффекты этих средств состоят в повышении частоты и силы сокращений сердца, увеличении давления, улучшении сердечной проводимости. Бета-адреномиметики эффективно расслабляют гладкие мышцы бронхов, матки, поэтому успешно применяются в терапии бронхиальной астмы, угрозы выкидыша и повышенного тонуса матки при

беременности. К неселективным бета-адреномиметикам относится изадрин и орципреналин, стимулирующие β1 и β2-рецепторы. Изадрин используют в неотложной кардиологии для увеличения частоты сердечных сокращений при сильной брадикардии или атриовентрикулярной блокаде. Раньше его также назначали при бронхиальной астме, но сейчас из-за вероятности побочных реакций со стороны сердца предпочтение отдают селективным бета2-адреномиметикам. Изадрин противопоказан при ишемической болезни сердца, а это заболевание часто сопутствует бронхиальной астме у пожилых пациентов.

Селективным бета1-адреномиметиком является добутамин, используемый при экстренных состояниях в кардиологии. Он показан в случае острой и хронической декомпенсированной недостаточности сердца. Широкое применение получили селективные бета2-адреностимуляторы. Препараты этого действия расслабляют преимущественно гладкую мускулатуру бронхов, поэтому их еще называют бронхолитиками.

45. Влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему, тонус гладких мышц, обмен веществ.

Под влиянием адреналина в обмене веществ происходят следующие процессы: Повышение уровня глюкозы в крови за счёт торможения синтеза гликогена в печени и мышцах и образования глюкозы из неуглеводных веществ. Это обеспечивает достаточный уровень сахара, необходимый для питания мозга в экстренной ситуации. Одновременно с этим происходит улучшение усвоения глюкозы тканями, что обеспечивает более надёжное их питание во время стресса. Усиление расщепления жиров необходимо для покрытия энергетических затрат организма. Если адаптационные механизмы ещё работают, то происходит увеличение массы скелетной мускулатуры и миокарда. Однако при длительном воздействии стрессовых факторов происходит расщепление белков до аминокислот, что приводит к истощению организма и похуданию

Влияние адреналина на пищеварительную систему Основное действие адреналина на пищеварительную систему направлено на улучшение поступления питательных веществ, а именно: Увеличение количества соляной кислоты в желудке должно способствовать более быстрому

перевариванию пищи. Однако это может сыграть плохую роль у людей с понижением аппетита во время стрессов: большое количество желудочного сока будет пагубно влиять на слизистую оболочку и способствовать язвообразованию. Замедление перистальтики кишечника из-за расслабления мышечного слоя, что должно способствовать более тщательному впитыванию веществ, однако часто приводит к запорам, диарее и синдрому раздражённого кишечника. Важно! Под влиянием эпинефрина происходит уменьшение кровотока в артериях, питающих кишечник, так как процесс пищеварения не является первостепенно важным в реализации программы «бей или беги».

Действие на дыхательную систему Благодаря эпинефрину происходит расслабление гладкомышечных волокон бронхов, что приводит к их расширению для большего поступления кислорода в лёгкие. Также положительным его эффектом, используемым в медицине, является уменьшение секреторной активности желёз в трахее и бронхах.

Прочие влияния Влияний адреналина очень много, но в физиологических дозах они практически незаметны. При состоянии шока адреналин способствует сгущению крови, что очень помогает во время кровопотери. Может наблюдаться расширение зрачков, поэтому говорят, что «у страха глаза велики». Гормон снижает концентрацию ионов калия в крови из-за снижения чувствительности тканей к нему.

46.α-Адреномиметики. Классификация. Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов группы.

См. вопрос 44

47.Адреномиметики прямого и смешанного действия. Фармакодинамика. Препараты. Использование в клинике.

См. вопрос 44

48.Эпинефрин, норэпинефрин, дофамин, фенилэфрин. Фармакодинамика. Особенности действия. Применение.

Эпинефрин = адерналин - см. вопрос 45

Норэпинефрин Агонист αl- и α2-адренергических рецепторов. Он слабо

кардиотоническое лекарственное средство. В больших дозах медикамент возбуждает альфа-адренорецепторы, в средних и малых – бета-адренорецепторы.

Мочегонный эффект проявляется за счёт улучшения системной гемодинамики. Препарат способен стимулировать допаминовые постсинаптические рецепторы в гладкомышечной ткани почек и сосудов.

В малых дозах Дофамин воздействует на допаминовые рецепторы, расширяя просвет мозговых, почечных, коронарных и мезентериальных сосудов. Благодаря такому механизму воздействия увеличивается диурез, повышает скорость клубочковой фильтрации, усиливается почечный кровоток.

Средние дозы способны увеличивать минутный объём крови, вызывать инотропный эффект. Регистрируется усиление коронарного кровотока и повышение потребности миокарда в кислороде, что может привести к подъёму кровяного давления. Фенилэфрин: Действие альфа-адреномиметическое, сосудосуживающее.

Стимулирует постсинаптические альфа1-адренорецепторы. Вызывает сужение артериол, повышение АД (с возможной рефлекторной брадикардией), повышение общего периферического сопротивления сосудов. Действие начинается сразу после введения и продолжается в течение 20 минут (после внутривенного введения), 50 минут (при подкожном введении), 1-2 часа (после внутримышечной инъекции). Оказывает незначительное стимулирующее влияние на головной и спинной мозг. Редуцирует кровоток - почечный, кожный, в органах брюшной полости и конечностях. Суживает легочные сосуды и повышает давление в легочной артерии.

Как вазоконстриктор оказывает антиконгестивное действие: уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки носа, выраженность экссудативных проявлений, восстанавливает свободное дыхание; понижает давление в параназальных полостях и в среднем ухе.

Стимулирует постсинаптические альфа1-адренорецепторы радиальной мышцы радужки, вызывает ее сокращение. При местном применении в офтальмологии вызывает расширение зрачка, улучшает отток внутриглазной жидкости и сужает сосуды конъюнктивы. После инстилляции фенилэфрин сокращает дилататор зрачка, тем самым вызывая расширение зрачка, и гладкие мышцы артериол конъюнктивы. Размер зрачка возвращается в исходное состояние в течение 4-6 ч. Так как фенилэфрин оказывает незначительное воздействие на цилиарную мышцу, мидриаз возникает без циклоплегии. Фенилэфрин легко проникает в ткани глаза, расширение зрачка наступает в течение 10-60 мин после однократного закапывания. Мидриаз сохраняется в течение 4-6 ч. Вследствие значительного сокращения дилататора зрачка, через 30-45 мин после инстилляции во влаге передней камеры глаза могут обнаруживаться частички пигмента из пигментного листка радужной оболочки.

49. β-Адреномиметики. Классификация. Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов группы.

Классификация и прочее см вопрос 44. Препараты:

автоматизм сердца. Систолическое давление при этом повышается. Вместе

с тем, активируя β2-АР сосудов, изадрин их расширяет, снижая, таким

образом, диастолическое давление. Среднее АД также снижается.

Стимуляция β2-адренорецепторов вызывает бронходялятацию.

Применяется при бронхоспазмах (вводят преимущественно ингаляторно, (действие около 1 часа), и при АВ-блокадах (в таблетках сублингвально). Побочные эффекты: тахикардия, иногда аритмии, тремор, связаны с

активацией β1-АР, поэтому при бронхоспазмах предпочтение отдается

селективым β2-адреномиметикам.

избирательности не существует!). Соответственно, эффекты на сердце практически отсутствуют. Действуют достаточно продолжительно (4-6-8 часов). Применяются в ингаляциях.

Фенотерол (партусистен), кроме того, применяется в акушерстве для профилактики преждевременных родов (снижает сократительную активность миометрия).

Возможные побочные эффекты этой группы такие же, как и у изадрина, но

бронхахповышает активность фермента аденилатциклазы в следствие чего повышает уровень цАМФ, что приводит к уменьшению содержания внутриклеточного Са2+ и расслаблению гладких мышц.

Кроме того, активация β2-АР, локализованных на тучных клетках,

приводит к стабилизации их гранул и препятствует выходу биологически активных веществ (БАВ), участвующих в воспалительном процессе и обладающих бронхоспастической активностью.

50. Адреноблокаторы. Классификация. Фармакодинамика. Использование в клинике, возможные осложнения.

Классификация В стенках кровеносных сосудов имеется четыре типа адренорецепторов – это альфа-1, альфа-2, бета-1 и бета-2, которые обычно называются соответственно: альфа-1-адренорецепторы, альфа-2-адренорецепторы, бета-1-адренорецепторы и бета-2-адренорецепторы. Препараты группы адреноблокаторов могут выключать различные виды рецепторов, например, только бета-1-адренорецепторы или альфа-1,2-адренорецепторы, и т.д. Адреноблокаторы подразделяются на несколько групп в зависимости от того, какие именно виды адренорецепторов они выключают. Итак, адреноблокаторы классифицируются на следующие группы:

1. Альфа-адреноблокаторы: Альфа-1-адреноблокаторы (альфузозин, доксазозин, празозин, силодозин, тамсулозин, теразозин, урапидил); Альфа-2-адреноблокаторы (йохимбин); Альфа-1,2-адреноблокаторы (ницерголин, фентоламин, пророксан, дигидроэрготамин, дигидроэргокристин, альфа-дигидроэргокриптин, дигидроэрготоксин).

2.Бета-адреноблокаторы: Бета-1,2-адреноблокаторы (также называются неселективными) – бопиндолол, метипранолол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол; Бета-1-адреноблокаторы (также называются кардиоселективными или просто селективными) – атенолол, ацебутолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол, талинолол, целипролол, эсатенолол, эсмолол.

3.Альфа-бета-адреноблокаторы (выключают одновременно и альфа- и бета-адренорецепторы) – бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол (проксодолол), карведилол, лабеталол.

В данной классификации приведены международные названия активных веществ, входящих с состав препаратов, относящихся к каждой группе адреноблокаторов. Каждую группу бета-адреноблокаторов также подразделяют на два вида – с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА) или без ВСА. Однако данная классификация является вспомогательной, и необходима только врачам для выбора оптимального лекарственного препарата.

51. β-Адреноблокаторы. Классификация. Особенности действия селективных и неселективных препаратов. Показания, противопоказания. Побочные эффекты.

Лекарственных препаратов, которые изолированно выключают только бета-2-адренорецепторы, в настоящее время не существует. Ранее выпускался препарат Бутоксамин, являющийся бета-2-адреноблокатором, однако сегодня он не используется в медицинской практике и представляет интерес исключительно для ученых-экспериментаторов, специализирующихся в области фармакологии, органического синтеза и т.д.

Имеются только неселективные бета-адреноблокаторы, которые одновременно выключают и бета-1, и бета-2 адренорецепторы. Однако, поскольку также имеются селективные адреноблокаторы, выключающие исключительно бета-1-адренорецепторы, то неселективные часто называют бета-2-адреноблокаторами. Подобное название некорректно, но довольно широко распространено в обиходе. Поэтому, когда говорят "бета-2-адреноблокаторы", необходимо знать, что имеется ввиду группа

неселективных бета-1,2-адреноблокаторов. Действие Поскольку выключение различных типов адренорецепторов приводит к развитию в целом общих, но отличных в некоторых аспектах эффектов, то рассмотрим действие каждого вида адреноблокаторов по-отдельности.

Анаприлин - блокирует β1 и β2 – адренорецепторы. Ослабляет симпатическое влияние на сердце:

●уменьшает ССС и ЧСС;

●снижает величину сердечного выброса;

●снижает потребность миокарда в кислороде;

●понижает АД; На органы дыхания:

●тонус бронхов повышается в связи с блокадой β2 -

адренорецепторов; На матку:

● усиливает сокращения матки, вызванные маточными средствами. Кардиоселективные препараты оказывают преимущественное действие на сердце.

Показания к применению β — адреноблокаторов.

1.ИБС (эффективены при резистентности к другим препаратам);

2.нарушение сердечного ритма (при синусовой и пароксизмальной тахикардии, мерцании и трепетании предсердий), при желудочковой экстрасистолии после перенесённого инфаркта миокарда;

3.гипертоническая болезнь (начальные стадии заболевания с гиперкинетическим типом кровообращения и при повышенном содержании ренина); понижение АД происходит за счет брадикардии и уменьшении ударного объема сердца; периферическое сопротивление умеренно повышается, не вызывает ортостатической гипотензии;

4.в акушерско-гинекологической практике - для профилактики послеродовых кровотечений, для родовспоможения и стимулирования родовой деятельности.

Противопоказания.

1.Синусовая брадикардия;

2.сердечная недостаточность;

3.гипотония;

4.бронхиальная астма;

5.беременность;

6.нарушение переферического артериального кровообращения;

7.несовместимы с нейролептиками и транквилизаторами;

8.не применяют у лиц, работающих на движущихся механизмах.

52.α-Адреноблокаторы. Классификация. Фармакодинамика. Использование в клинике, возможные осложнения.

Альфа-1-адреноблокаторы и альфа-1,2-адреноблокаторы оказывают одинаковое фармакологическое действие. А отличаются друг от друга препараты данных групп побочными эффектами, которых у альфа-1,2-адреноблокаторов обычно больше, и они возникают чаще по сравнению с альфа-1-адреноблокаторами. Так, препараты данных групп расширяют сосуды всех органов, а особенно сильно кожи, слизистых оболочек, кишечника и почек. За счет этого уменьшается общее периферическое сопротивление сосудов, улучшается кровоток и кровоснабжение периферических тканей, а также снижается артериальное давление. За счет снижения периферического сопротивления сосудов и уменьшения количества крови, которое возвращается в предсердия из вен (венозный возврат), существенно уменьшается пре- и постнагрузка на сердце, что значительно облегчает его работу и положительно сказывается на состоянии данного органа. Суммируя вышесказанное, можно сделать вывод, что альфа-1-адреноблокаторы и альфа-1,2-адреноблокаторы оказывают следующее действие:

● Снижают артериальное давление, уменьшают общее периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце;

● Расширяют мелкие вены и уменьшают преднагрузку на сердце; ● Улучшают циркуляцию крови как во всем организме, так и в

сердечной мышце; ● Улучшают состояние людей, страдающих хронической сердечной

недостаточностью, уменьшая выраженность симптоматики (одышки, скачков давления и т.д.);

● Снижают давление в легочном круге кровообращения;

●Снижают уровень общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но повышают содержание липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);

●Повышают чувствительность клеток к инсулину, благодаря чему глюкоза используется быстрее и эффективнее, и ее концентрация в крови снижается.

Благодаря указанным фармакологическим эффектам альфа-адреноблокаторы снижают артериальное давление без развития рефлекторного сердцебиения, а также уменьшают степень выраженности гипертрофии левого желудочка сердца.

Препараты данной группы оказывают следующие фармакологические эффекты:

●Уменьшают частоту сердечных сокращений;

●Снижают артериальное давление и умеренно уменьшают общее периферическое сопротивление сосудов;

●Уменьшают сократимость миокарда;

●Уменьшают потребности сердечной мышцы в кислороде и повышают устойчивость ее клеток к кислородному голоданию (ишемии);

●Уменьшают степень активности очагов возбуждения в проводящей системе сердца и, тем самым, профилактируют аритмии;

●Уменьшают выработку ренина почками, что также приводит к снижению артериального давления;

●На начальных этапах применения повышают тонус кровеносных сосудов, но затем он снижается до нормального или даже ниже;

●Препятствуют слипанию тромбоцитов и формированию тромбов; Улучшают отдачу кислорода от эритроцитов к клеткам органов и тканей; Усиливают сокращения миометрия (мышечного слоя матки);

●Повышают тонус бронхов и сфинктера пищевода; Усиливают моторику органов пищеварительного тракта;

●Расслабляют детрузор мочевого пузыря;

●Замедляют образование активных форм гормонов щитовидной железы в периферических тканях (только некоторые

бета-1,2-адреноблокаторы).

Благодаря указанным фармакологическим эффектам селективные бета-блокаторы уменьшают количество крови, выбрасываемой сердцем в аорту за одно сокращение, снижают артериальное давление и предотвращают ортостатическую тахикардию (учащенное сердцебиение в ответ на резкий переход из положения сидя или лежа в стоя). Также препараты замедляют частоту сердечных сокращений и уменьшают их силу за счет снижения потребности сердца в кислороде. В общем, селективные бета-1-адреноблокаторы уменьшают частоту и тяжесть течения приступов ИБС, улучшают переносимость нагрузок (физических, психических и эмоциональных) и значительно снижают смертность у людей, страдающих сердечной недостаточностью. Данные эффекты препаратов приводят к значительному улучшению качества жизни людей, страдающих ИБС, дилатационной кардиомиопатией, а также перенесших инфаркт миокарда и инсульт. Кроме того, бета-1-адреноблокаторы устраняют аритмию и сужение просвета мелких сосудов. У людей, страдающих бронхиальной астмой, снижают риск бронхоспазма, а при сахарном диабете нивелируют вероятность развития гипогликемии (низкий уровень сахара в крови).

Фармакодинамика α - адреноблокаторов.

●Уменьшают возбуждающие эффекты адреналина (сосудосуживающее действие, влияние на радиальную мышцу глаза);

●не устраняют бронхолитического действия адреналина;

●«извращают» действие адреналина на артериальное давление;

●мало изменяют действие адреналина на сердце и обмен веществ. Показания к применению.

1.Феохромоцитома;

2.эндартериит;

3.тромбофлебит;

4.купирование гипертонического кризиса.

Празозин – избирательно блокирует постсинаптические α-адренорецепторы. Расширяет артериальные и венозные сосуды за счет блокирования α1 – адренорецепторов, находящихся в сосудистой стенке и, очевидно, благодаря прямому миотропному действию, механизм которого недостаточно выяснен. Применяется приимущественно при гипертонической болезни.

Средства, влияющие на ЦНС

53. Средства для наркоза. Классификация. Средства для ингаляционного наркоза. Фармакологическая характеристика препаратов.

Наркоз - временное прекращение функций организма, вследствие обратимого снижения реактивности живых структур.

Вещества, вызывающие такое состояние называются наркотическими. Самыми чувствительными к наркотическим веществам являются клетки ЦНС, поэтому наркотики вызывают функциональный паралич ЦНС, без существенного нарушения состояния других физиологических систем.

Определение наркоза, принятое в анестезиологии - это состояние, характеризующееся обратимым угнетением ЦНС, которое проявляется выключением сознания, подавлением чувствительности (в первую очередь болевой) и рефлекторных реакций, снижением тонуса скелетных мышц, с сохранением функций жизненноважных центров.

Применение в анестезиологии современных лекарств облегчает проведение хирургических операций, сокращает их длительность, расширяет возможности хирургического лечения различных болезней, снижает степень риска для больного при проведении сложных хирургичеких вмешательств.

Во время наркоза используют ряд других лекарственных средств: анальгетики, ганглиоблокаторы, миорелаксанты, сердечно-сосудистые средства и др., способствующие сохранению функций организма на физиологическом уровне (сохранение гомеостаза).

При выходе из наркоза также используют ряд лекарственных препаратов: анальгетики, иногда декураризирующие средства и др.

Для введения в наркоз (индукции) чаще применяют неингаляционные наркотические средства (барбитураты и др.), вводимые в/в или в/м, а

основной наркоз проводят ингаляционными или неингаляционными средствами для наркоза. В зависимости от того с какой целью применяют средства для наркоза и в каких композициях, различают наркоз:

●однокомпонентный - простой (мононаркоз) или многокомпонентный, при проведении которого сочетают несколько средств или средств для наркоза с премидицирующими препаратами;

●комбинированный - кода одновременно или последовательно средство для наркоза вводится различными путями;

●базисный - тот наркоз, на основе которого проводится операция;

●рауш-наркоз, или кратковременный наркоз оглушением, который можно вызвать вдыханием воздуха, сильно насыщенного парами или газами веществ, применяемыми для наркоза. В этом случае анальгезия выражена достаточно, чтобы сделать кратковременную операцию на стоячем животном, сознание может сохраняться;

●вводный - когда с помощью средств для наркоза вызывают короткий сон.

Впоследние годы для общего обезболивания широко пользуются внутривенным введением различных сочетаний нейротропных средств, стремясь получить так называемую сбалансированную анестезию без использования традиционных ингаляционных средств для наркоза (нейролептаналгезия, атаранальгезия, транквиланальгезия).

Средства для наркоза относятся к различным классам химических соединений.

С точки зрения практического применения средства для наркоза подразделяют на следующие группы:

I. Средства для ингаляционного наркоза 1) Жидкие летучие вещества

●Фторотан

●Эфир для наркоза

●Энфлуран

●Изофлуран

2) Газообразные вещества Азота закись

II. Средства для неингаляционного наркоза

●Тиопентал-натрий

●Гексенал

●Натрия оксибутират

●Кетамин

●Пропанидид

Требования, предъявляемые к средствам для наркоза:

1.Быстрое наступление наркоза и по возможности без стадии возбуждения;

2.Достаточная глубина наркоза, обеспечивающая оптимальные условия операции;

3.Хорошая управляемость глубиной наркоза;

4.Быстрый выход из наркоза, без последствий;

5.Большая наркотическая широта (диапазон между концентрацией, в которой препарат вызывает наркоз, и его минимальной токсической концентрацией, при которой наступает угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга);

6.Отсутствие побочных эффектов или же они должны быть минимальными;

7.Простота применения;

8.Не должны быть горючими и взрывоопасными;

9.Дешевизна.

Действие наркотиков зависит от дозы:

в малых дозах действуют успокаивающе (седативно), в средних - снотворно (гипнотически), в больших - вызывают наркоз различной степени.

При введении наркотических веществ не все отделы ЦНС угнетаются одновременно, т. к. синаптические образования разных уровней ЦНС и различной морфофункциональной организации обладают неодинаковой чувствительностью к средствам для наркоза. Этим объясняется наличие определенных стадий в действии средств для наркоза.

Выделяют следующие стадии: I Стадия анальгезии;

II Стадия возбуждения;

III Стадия хирургического наркоза

1-й уровень (III1) - поверхностный наркоз;

2-й уровень (III2) - легкий наркоз;

3-й уровень (III3) - глубокий наркоз;

4-й уровень (III4) - сверхглубокий наркоз.

IV Агональная стадия.

Все основные проявления действия средств для наркоза связаны с тем, что они угнетают межнейронную (синаптическую) передачу возбуждения в ЦНС. При этом нарушается передача афферентных импульсов, изменяются корково-подкорковые взаимоотношения, функция промежуточного мозга, среднего мозга, спинного мозга и т. д. Возникающая функциональная дезинтеграция ЦНС, связанная с нарушением синаптической передачи, и обусловливает развитие наркоза.

Очевидно, происходит неспецифическое физикохимическое связывание их с мембранами нейронов за счет взаимодействия с липидами или белками, а также, возможно, с молекулами воды, покрывающими мембраны. это приводит к нарушению функции мембраны, и возможно, к обратимым изменениям ее ультраструктуры. Одним из проявлений взаимодействия средств для наркоза с постсинаптической мембраной является изменение проницаемости ионных каналов (например, для ионов калия) , что нарушает процесс деполяризации и следовательно межнейронную передачу импульсов.

54. Средства для наркоза. Классификация. Средства для неингаляционного наркоза. Фармакологическая характеристика препаратов.

Классификацию см вопрос 53

Средства для ингаляционного наркоза.

Для ингаляционного наркоза применяют летучие жидкости (фторотан, эфир для наркоза и др.), легко переходящие в парообразное состояние, а также газообразные вещества (азота закись, циклопропан). Обычно для облегчения вдыхания паров используют специальные маски, которые надевают на лицевую часть, либо на верхнюю челюсть животного.

При вдыхании средств для ингаляционного наркоза они путем диффузии поступают из легких в кровь. Адсорбция препарата зависит от его концентрации во вдыхаемом воздухе, объема и частоты дыхания,

Phthrothanum.

Бесцветная, прозрачная, легко летучая жидкость с запахом, напоминающим запах хлороформа, сладким и жгучим вкусом. Не горит и не воспламеняется. Не раздражает слизистые оболочки дыхательных путей; угнетает секрецию, расслабляет дыхательную мускулатуру.

Форма выпуска - склянки из оранжевого стекла по 50 мл.

Хлорэтил (этил хлорид) Aethylii chloridum.

Газообразное вещество. В сжатом состояниипрозрачная, бесцветная, легко летучая жидкость со своеобразным запахом. Огнеопасен.

При концентрации хлорэтила во вдыхаемой смеси 3 - 4 об % наступает хирургическая стадия наркоза через 2 - 3 минуты. Стадия возбуждения непродолжительная. Пробуждение наступает быстро.

Форма выпуска - в стеклянных баллонах по 20 и 30 мл и в аэрозольных баллонах по 180 и 320 мл.

Применяют при кратковременных хирургических операциях (экстрация зуба, всрытие абсцесса) или для местной анестезии путем орошения кожи струей хлорэтила.

Имеет малую наркотическую широту и короткое действие.

55. Наркотические анальгетики. Классификация. Фармакодинамика. Особенности действия синтетических заменителей морфина. Правила прописывания в рецептах.

Наркотические анальгетики - это группа препаратов нейротропного действия, которые влияют на восприятие боли, уменьшая чувство боли и вегетативное сопровождение боли, вызывают лекарственную зависимость. Классификация наркотических анальгетиков.

1. По источникам получения:

-природные алкалоиды - морфин, кодеин, омнопон;

-синтетические соединения - промедол, фентанил, пентазоцин. 2. По типу взаимодействия с опиоидными рецепторами:

-агонисты: морфин, промедол, фентанил;

-агонисты-антагонисты: пентазоцин, налорфин;

- антагонисты: налоксон.

Опий - высохший млечный сок незрелых головок снотворного мака, содержит в себе 25 алкалоидов.

Производные фенантрена: морфин, кодеин. Фенантреновые алкалоиды обладают нейротропным действием (анальгезия) и повышают тонус гладкой мускулатуры (сфинктеров).

Производные изохинолина - папаверин. Изохинолиновые алкалоиды нейротропного эффекта лишены, расслабляют гладкую мускулатуру, являются спазмолитиками.

Фармакодинамика Наркотические анальгетики - алкалоиды опия (морфин и кодеин) - сравнительно хорошо всасываются из места введения. Однако проникновение в системный кровоток определяется не только всасыванием в ЖКТ, но и особенностями пресистемной элиминации. При первом прохождении через печень препараты подвергаются метаболизму с образованием глюкуронидов. Следовательно, биологическая доступность при приеме внутрь может быть сравнительно низкой. Пресистемный метаболизм менее всего выражен у кодеина благодаря наличию в структуре метильной группы. У морфина биодоступность при приеме внутрь составляет 20%. Естественно, что при заболеваниях печени, в частности при циррозе, пресистемный метаболизм морфина нарушается.

Опиаты слабо связываются с белками плазмы крови. В частности, морфин связывается с ними на 35%, кодеин - всего на 7%. Морфин и кодеин сравнительно быстро распределяются из системного кровотока и поступают в те ткани, которые имеют хорошее кровоснабжение. Наибольшие концентрации отмечаются в легких, печени, почках. Значительное количество этих веществ может накапливаться в скелетной мускулатуре. Наркотические анальгетики хорошо проходят через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком.

Правила выписывания см первые вопросы про рецепты!

56. Наркотические анальгетики. Влияние морфина на ЦНС, возможные механизмы анальгетического действия. Особенности применения и правила прописывания в рецептах. Возможные осложнения. Антагонисты наркотических анальгетиков. Применение.

Морфин - главный алкалоид опия, и его содержание в опии около 10 %.

Фармакокинетика: в виде хлористоводородной соли растворим в воде. Всасывается в кровь из желудка, кишечника, подкожной клетчатки. В крови находится преимущественно в связанной форме. Распределяется по всем тканям и органам, максимальные количества определяются в печени, проникает через плацентарный барьер. В печени частично метаболизируется путём деметилирования. Выделяется преимущественно почками (20% - в свободной форме и 70% - в комплексе с солями). Около 10% секретируется слизистой желудка и с желчью, секретируется лактирующими молочными железами.

Механизм анальгетического действия:

1.Активирует опиоидные рецепторы, повышает активность антиноцицептивной системы.

2.Нарушает афферентный вход на уровне задних рогов спинного мозга, в результате чего усиливает нисходящие тормозные импульсы на задние рога спинного мозга и блокирует вход болевых импульсов в цнс.

3.Избирательно угнетает вставочные нейроны, участвующие в проведении болевых импульсов от болевых рецепторов вплоть до ретикулярной формации и коры головного мозга.

4.Нарушает суммационную способность болевых импульсов в области таламуса.

5.Действует непосредственно на чувствительные отделы коры больших полушарий (особенно лобные доли), в результате чего меняется эмоциональная окраска боли, подавляются вторичные психические реакции, связанные с болью (страх, беспокойство), наступает общее успокоение, эйфория.

6.Уменьшаются вегетативные и двигательные реакции, возникающие в ответ на боль.

Влияние морфина на ЦНС:

1.Эйфория характеризуется чувством комфорта, отсутствием неприятных ощущений и переживаний. Устраняются недомогание, страх, тревога, голод, жажда; рассеивается внимание, усиливается воображение. Субъективно это переживается как состояние общего благополучия. Эйфория является важнейшим фактором,

способствующим развитию лекарственной зависимости (пристрастия) к морфину – морфинизма.

2.Седативное действие. По мере углубления действия морфина развивается состояние покоя, безразличия к окружающему, сонливость. Вслед за этим обычно наступает поверхностный сон.

3.Миоз (сужение зрачков) связан со стимуляцией центров глазодвигательных нервов.

4.Брадикардия, бронхоспазм, спазм сфинктеров желудка, кишечника, желчевыводящих путей в результате возбуждения центра блуждающего нерва.

5.Угнетение дыхательного центра.

6.Угнетение кашлевого центра, устранение кашля.

7.Непостоянное угнетение рвотного центра ( у 15% людей возможно его возбуждение – тошнота, рвота). При повторных введениях рвота обычно не возникает.

8.Возбуждение тазовых нервов - спазм сфинктеров мочевого пузыря, уретры и толстого кишечника; повышение тонуса мочеточников. Морфин может спровоцировать приступ почечной колики, вызывает задержку мочеиспускания и констипацию (запор).

9.Гистаминогенное действие. Увеличивается высвобождение активного гистамина, что может вести к аллергическим реакциям

(крапивница и др.).

10.Угнетение рефлексов терморегуляции, понижение температуры тела. 11.Угнетение вазомоторного центра (в токсических дозах и в пожилом возрасте).

12.Активация спинальных рефлексов (моносинаптических - коленный)

13.Влияние на обмен веществ:

-снижение основного обмена;

-усиление распада гликогена - гипергликемия, лактатемия;

-уменьшается освобождение в гипоталамусе рилизинг-гормонов для гонадотропинов и АКТГ, поэтому вторично подавляется секреция фолликулостимулирующего и лютеинизирущего гормонов, АКТГ, глюкокортикоидов и тестостерона. Повышается выделение пролактина, гормона роста и антидиуретического гормона.

14.Морфин потенцирует эффекты местных анестетиков, средств для наркоза, снотворных, седативных, нейролептиков и др. Применение: устранение боли при травмах (тяжелых, сочетанных), ожогах, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях, после операций, приступах желчно- и почечнокаменной болезни (с обязательным одновременным введением спазмолитиков); медикаментозная подготовка перед операцией; острый отек легких. Побочные эффекты: нервно-психические нарушения, головная боль, психомоторное возбуждение, тремор; спазм бронхов и угнетение дыхания; сухость во рту, тошнота, рвота, запор; задержка мочеиспускания; кожные сыпи, зуд; привыкание, лекарственная зависимость.

Противопоказания:

-дети до 2-х лет

-дыхательная недостаточность

-обезболивание родов (проникает через плаценту и угнетает дыхательный центр плода)

-кормление грудью

Острое отравление морфином Клиника: спутанное сознание, сонливость, постепенно развивается

глубокий сон, переходящий в кому. В отличие от барбитурового сна, сон при отравлении морфином легко прерывается внешними раздражителями. Дыхание типа Чейн-Стокса (периодическое), резкий миоз, брадикардия, понижение температуры тела, снижение артериального давления, отсутствие болевых рефлексов, при сохранении спинномозговых (коленный). У детей возможны судороги. Смерть от паралича дыхательного центра.

Лечение: -промывание желудка (при любом пути введения, так как выделяется

через слизистую желудка и повторно всасывается) 0,05% раствором перманганата калия и взвесью активированного угля; -активированный уголь и солевое слабительное, препятствующее всасыванию морфина из кишечника; -форсированный диурез (мочу выводить с помощью катетера);

-согревание больного, антибиотики (профилактика пневмонии);

-введение антидотов: конкурентный антагонист - налоксона гидрохлорид, неконкурентный (функциональный) - атропина сульфат.

Антагонисты нарк анальгетиков

Налоксон (Naloxonum). Синонимы: Наркан (Narcan), Наркан(Narcanti),

Интренон (Intrenon). Фармакологическое действие: является синтетическим антагонистом наркотических анальгетиков. В отличие от налорфина не оказывает агонистического действия в отношении опиатных рецепторов, аналгезии не вызывает. Небольшие дозы налоксона могут устранять токсические эффекты высоких доз опиоидов, которые в 10-100 раз превышают абсолютную дозу налоксона. Наиболее избирательно связывается с опиатными мю-рецепторами, которые опосредуют аналгезию и угнетение дыхательного центра наркотическими анальгетиками. Налоксон проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Выделяется из организма с мочой в виде метаболитов. Терапевтический эффект налоксона обычно длится 20-40 мин.

Показания: применяется при передозировке анальгетиков, после операций — для восстановления дыхания и других функций при использовании наркотических анальгетиков. Способ применения: при проведении дезинтоксикации взрослым вводят внутривенно в дозе 0,4 мг (содержимое 1 ампулы), детям — 0,01 мг/кг массы тела. Если дыхание и сознание не восстанавливаются, препарат вводят повторно в той же дозе через 2-3 мин. Возможно временное восстановление дыхания (при высоких дозах наркотического анальгетика), в этом случае введение препарата продолжают. После хирургических операций назначают взрослым внутривенно по 0,1-0,2 мг, детям — 0,001—0,002 мг/кг массы тела; эту же дозу повторяют до восстановления удовлетворительного дыхания. При необходимости введение продолжают внутримышечно в течение нескольких часов. Побочное действие: при слишком быстром введении возможны дрожь, потливость, тахикардия, тошнота и рвота. Эти явления возникают и при повышенной чувствительности к препарату.

Противопоказания: повышенная индивидуальная чувствительность к препарату. С осторожностью следует применять в период беременности. Взаимодействие с другими препаратами: вызывает абстинентный синдром

у лиц, злоупотребляющих наркотическими анальгетиками. Форма выпуска: раствор для инъекций в ампулах по 1 мл (0,4 мг препарата). Условия хранения: список А.

57. Снотворные средства. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов. Механизм седативного и снотворного эффектов. Правила прописывания в рецептах.

Это вещества, способствующие наступлению сна, нормализации его глубины, фазности, длительности, предупреждающие ночные пробуждения.

Различают следующие группы:

1)производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал и др.);

2)препараты бензодиазепинового ряда (нитразепам и др.);

3)препараты пиридинового ряда (ивадал);

4)препараты пирролонового ряда (имован);

5)производные этаноламина (донормил).

Требования, предъявляемые к снотворным средствам:

1.Должны действовать быстро, вызывать глубокий и продолжительный

(6-8 ч) сон.

2.Вызывать сон, максимально сходный с нормальным физиологическим сном (не нарушать структуру).

3.Должны обладать достаточной широтой терапевтического действия, не должны вызывать побочных эффектов, кумуляции, привыкания, психической и физической зависимости.

Классификация снотворных средств, исходя из принципа их действия и химического строения Снотворные средства – агонисты бензадиазепиновых рецепторов 1 Производные бензодиазепина

●Нитразепам

●Лоразепам

●Диазепам

●Феназепам

●Нозепам

●Темазепам

●Флуразепам

2.Препараты разного химического строения

●Золпидем

●Зопиклон

Снотворные средства с наркотическим типом действия

1.Гетероцтклические соединения

●Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)

●Этаминал – натрий

2.Алифатические соединения

●Хлоралгидрат

Снотворные средства – агонисты бензадиазепиновых рецепторов Бензодиазепины - большая группа веществ, препараты которой используют в качестве снотворных, анксиолитических, противоэпи-лептических, миорелаксирующих средств.

Эти соединения стимулируют в мембранах нейронов ЦНС бензодиазепиновые рецепторы, которые аллостерически связаны с ГАМКА-рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов повышается чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК (тормозный медиатор).

При возбуждении ГАМКА-рецепторов открываются С1-каналы; ионы С1~ входят в нервные клетки, это ведет к гиперполяризации клеточной мембраны. При действии бензодиазепинов увеличивается частота открытия С1-каналов. Таким образом, бензодиазепины усиливают процессы торможения в ЦНС.

Бензодиазепины (БД) стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и таким образом повышают чувствительность ГАМКa-рецепторов к ГАМК. При действии ГАМК открываются Clканалы и развивается гиперполяризация мембраны нейрона. Фармакологические эффекты бензодиазепинов:

1)анксиолитический (устранение чувства тревоги, страха, напряжения);

2)седативный;

3)снотворный;

4)миорелаксирующий;

5)противосудорожный;

6) амнестический (в высоких дозах бензодиазепины вызывают антероградную амнезию примерно на 6 ч, что может быть использовано для премедикации перед хирургическими операциями).

При систематическом применении бензодиазепинов к ним развивается психическая и физическая лекарственная зависимость. Характерен выраженный синдром отмены: тревога, бессонница, ночные кошмары, спутанность сознания, тремор. В связи с мышечно-расслабляющим действием бензодиазепины противопоказаны при миастении.

Бензодиазепины в целом малотоксичны, но в больших дозах могут вызывать угнетение ЦНС с нарушением дыхания. В этих случаях внутривенно вводят специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил.

Небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов

золпидем (ивадал) и зопиклон (имован) мало влияют на структуру сна, не оказывают выраженного миорелаксирующего и противосудорожного действия, не вызывают синдрома отмены и в связи с этим лучше переносятся больными. Снотворные средства с наркотическим типом действия К этой группе относятся производные барбитуровой кислоты —

пентобарбитал, циклобарбитал, фенобарбитал, а также хлоралгидрат. В больших дозах эти вещества способны оказывать наркотическое действие. Барбитураты — высокоэффективные снотворные средства; способствуют наступлению сна, предупреждают частые пробуждения, увеличивают общую продолжительность сна. Механизм их снотворного действия связывают с потенцированием тормозного действия ГАМК. Барбитураты повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов и таким образом активируют С1 -каналы и вызывают гиперполяризацию мембраны нейронов. Кроме того, барбитураты оказывают непосредственное угнетающее влияние на проницаемость мембраны нейронов.

Барбитураты существенно нарушают структуру сна: укорачивают периоды быстрого (парадоксального) сна (REM-фазы).

Постоянное применение барбитуратов может привести к нарушениям высшей нервной деятельности.

Резкое прекращение систематического приема барбитуратов проявляется в виде синдрома отмены (синдрома «отдачи»), при котором длительность быстрого сна чрезмерно увеличивается, что сопровождается ночными кошмарами.

При систематическом применении барбитуратов к ним развивается физическая лекарственная зависимость.

Пентобарбитал (этаминал-натрий, нембутал) принимают внутрь за 30 мин до сна; длительность действия 6—8 ч. После пробуждения возможна сонливость.

Циклобарбитал оказывает более короткое действие - около 4 ч. Последействие менее выражено. Применяется в основном при нарушениях засыпания.

Фенобарбитал (люминал) действует более медленно и продолжительно - около 8 ч; оказывает выраженное последействие (сонливость). В настоящее время в качестве снотворного средства применяется редко.

Фармакологическая характеристика препаратов. Препараты для симптоматической терапии судорог.

Противоэпилептические средства предупреждают и снижают по частоте и интенсивности судорожные припадки и соответствующие им эквиваленты при эпилепсии. Эпилепсией страдает 0,5-1% взрослого населения и 1-2% детей.

Патогенез эпилепсии обусловлен функционированием в головном мозге эпилептогенного очага. Он образован нейронами (достаточно 8-10 клеток) с патологически измененными мембранами, имеющими повышенную проницаемость для ионов натрия и кальция. Эти нейроны способны к спонтанной деполяризации и генерируют гиперсинхронные импульсы, возбужающие здоровые участки мозга. Чаще всего эпилептогенный очаг локализован в структурах с низким порогом возбуждения - коре больших полушарий, гиппокампе, амигдале, таламусе, ретикулярной формации среднего мозга. Он редко появляется в полосатом теле, мозжечке и ретикулярной формации моста, где хорошо функционирует система ГАМК-ергического торможения.

Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при тонико-клонических припадках (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин), пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает наступление следующего потенциала действия и приводит к более редкой генерации разрядов в нейронах.

При эпилепсии нарушается функция тормозящих ГАМК-ергических синапсов, возрастает функция синапсов, выделяющих возбуждающие аминокислоты - глутаминовую и аспарагиновую. Уменьшение работы тормозящих синапсов всего на 20% сопровождается развитием судорожных припадков.

Фенобарбитал, бензонал, гексамидин и клоназепам потенцируют ГАМК-ергическое торможение, вызываемое ГАМКд-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов, увеличивают вход ионов хлора, что сопровождается гиперполяризацией.

Противоэпилептические средства подавляют энергопродукцию в эпилептогенном очаге, снижают содержание фолиевой кислоты, необходимой для развития судорожного припадка. Дифенин и фенобарбитал, ингибируя фермент кишечника фолатдеконъюгазу, нарушают всасывание фолиевой кислоты; ускоряют инактивацию фолиевой кислоты в печени.

Таким образом, терапевтическое действие противоэпилептических средств имеет патогенетический характер.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

Противоэпилептические средства длительно назначают больным эпилепсией для профилактики припадков. Эпилептические припадки за исключением эпилептического статуса не купируют. Идеальное противоэпилептическое средство должно быть потенциально эффективным при любых типах припадков и в то же время иметь свою мишень -типы и формы припадков, при которых его действие наиболее выражено. Принципы фармакотерапии эпилепсии следующие:

• По возможности проводят монотерапию с учетом формы эпилепсии, индивидуальной переносимости препарата, функции печени и почек; комбинирование противосудорожных средств не всегда повышает

эффективность лечения (возникает индукция метаболизма ксенобиотиков с ускорением биотрансформации);

•Эффективность терапии оценивают только через несколько недель постоянного приема препаратов, эффективные средства снижают количество припадков не менее чем на 50-70%;

•Эффективные дозы противоэпилептических средств устанавливают, ориентируясь на их концентрацию в крови;

•При необходимости дозу повышают постепенно, замену неэффективного средства другим проводят плавно с учетом эквивалентных доз;

•Фармакотерапию проводят непрерывно (при прекращении приема препаратов возникает опасность эпилептического статуса);

•Учитывают, что противоэпилептические средства могут провоцировать развитие других видов припадков (при терапии этосуксимидом появляется опасность тонико-клонических припадков, барбитураты вызывают абсансы, карбамазепин - миоклонические приступы);

•Отмена противоэпилептических средств допустима не ранее, чем через 4-5 лет после прекращения припадков (срыв фармакотерапии создает угрозу выраженной вторичной резистентности). Полное устранение эпилептических припадков возможно у 67-80% пациентов.

ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ) - барбитурат с выраженным снотворным эффектом, усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздействуя на барбитуратные рецепторы в макромолекулярном ГАМКа-рецепторном комплексе; уменьшает выделение возбуждающих аминокислот, блокирует АМРА-рецепторы глутаминовой кислоты. Используется в субгипнотических дозах при тонико-клонических и парциальных припадках. К снотворному влиянию фенобарбитала развивается привыкание при сохранении противосудорожной активности. Препарат обеспечивает защиту ЦНС от гемодинамических и гипоксических нарушений, способствует перераспределению крови в пользу зон ишемии, снижает потребность мозга в кислороде и внутричерепное давление, в нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предупреждает повреждение мембран, инактивацию Na+, К+-насоса, развитие отека.

Побочные эффекты фенобарбитала - седативное и снотворное влияние, вестибулярные нарушения, аллергические реакции (кожная сыпь, эксфолиативный дерматит), последствия индукции цитохрома Р-450,психическая и физическая зависимости.

ГЕКСАМИДИН (ПРИМИДОН) - дезоксибарбитурат, превращается в фенобарбитал (20%) и фенилэтилмалонамид, оказывающие противосудорожное действие. При эпилепсии в 3 раза менее активен, чем фенобарбитал. Обладает слабыми снотворными свойствами.

Токсические эффекты гексамидина такие же, как у фенобарбитала (седативное влияние, головокружение, атаксия, диплопия, нистагм, рвота, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, ускорение инактивации витаминов). У больных парциальной эпилепсией гексамидин может вызывать острый психоз.

Бензоильное производное фенобарбитала БЕНЗОНАЛ (БЕНЗОБАР-БИТАЛ) синтезирован в Томском политехническом университете в лаборатории лауреата Государственной премии СССР

профессора Леонида Петровича Кулева, исследован в эксперименте и предложен для медицинской практики профессором Евгенией Михайловной Думеновой. Бензонал применяют для лечения судорожных форм эпилепсии различного происхождения, включая случаи с парциальными припадками. В сочетании с гексамидином и карбамазепином он показан для лечения бессудорожных и полиморфных припадков. Бензонал не нарушает функцию системы бодрствования - ретикулярной формации среднего мозга и не вызывает снотворный эффект; подавляет таламо-кортикальную синхронизирующую систему, что предотвращает гиперсинхронные разряды в корковых нейронах и развитие судорожных приступов.

Фармакологическая характеристика препаратов. Применение, возможные осложнения.

Противопаркинсоническими называют лекарственные средства, которые применяют для лечения болезни или синдрома Паркинсона. Паркинсонизм (болезнь Паркинсона, дрожательный паралич) – хроническое прогрессирующее заболевание при котором поражаются ядра

экстрапирамидной нервной системы. Клиническая картина Паркинсонизма включает 4 основных синдрома:

●Ригидность мышц – повышение тонуса скелетных мышц и затруднения при совершении пассивных движений;

●Олигокинезия – заторможенность, обеднение движений (возможна олигомимия - маскообразное лицо, лишенное мимики); брадифрения

– психическая и аффективная (чувственная) заторможенность;

●Тремор – стереотипное ритмичное дрожание головы и рук, которое усиливается в покое и исчезает во время сна;

●Синдром вегетативных нарушений – слюнотечение, повышенная потливость, сальность кожи (эти симптомы обусловлены преобладанием тонуса блуждающего нерва).

Классификация противопаркинсонических средств:

1.Средства, активирующие дофаминергические процессы:

1.Предшественники дофамина – леводопа;

2.Агонисты дофаминовых рецепторов – бромокриптин, перголид;

3.Средства, торомозящие метаболизм леводопы:

1.Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы – карбидопа, бензсеразид;

2.Ингибиторы МАО-В – селегилин;

3.Ингибиторы КОМТ – толкапон.

4.Средства, увеличивающие выделение дофамина – амантадин.

2.Средства, блокирующие М,Н-холинорецепторы в ЦНС: тригексифенидил, бипериден.

3.

Ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы.

Карбидопа (Carbodopa), Бенсеразид (Benserazide). Эта группа лекарственных средств, которые сами по себе не оказывают терапевтического эффекта (противопаркинсонического действия). Механизм действия: Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы не проникают через ГЭБ. Они конкурируют с леводопой в периферических тканях за активный центр фермента и, связываясь с ним, препятствуют декарбоксилированию леводопы в дофамин. Таким образом, на периферии (кишечник, печень, легкие) разрушение леводопы прекращается и бóльшая

часть лекарственного вещества (около 10%) достигает ЦНС. В то же время, активность ДОФА-декарбоксилазы ЦНС не нарушается и леводопа без помех превращается в дофамин, который оказывает свое терапевтическое действие.

При лечении паркинсонизма ингибиторы ДОФА-декарбоксилаз используют совместно с препаратами леводопы (эффект потенцирования). Т.о., на фоне применения ингибиторов можно вводить меньшие дозы леводопы. Как правило эффективная доза комбинированных препаратов леводопы и ингибиторов составляет 0,5-1,0 г/сут леводопы и 100-200 мг/сут ингибитора.

Прекращение периферического декарбоксилирования леводопы снижает концентрацию дофамина в периферических тканях и уменьшает частоту и выраженность периферических нежелательных эффектов (гипотензии, тошноты, рвоты, полиурии). В то же время, усиление поступления леводопы в ЦНС чревато возрастанием частоты и выраженности центральных нежелательных эффектов (гиперкинезов, психозов, бессонницы и др.).

ФВ: Синемет (Sinemet,) таблетки по 250 мг, содержащие 200 мг леводопы и 50 мг карбидопы; Мадопар (Madopar) капсулы по 125 и 250 мг, содержащие 100 и 200 мг леводоы соответственно в комбинации с 25 и 50 мг бенсеразида.

60. Анксиолитики. Классификация. Фармакодинамика и особенности действия отдельных препаратов. Понятие о «дневных» анксиолитиках. Применение. Особенности прописывание рецептов. Возможные осложнения.

Основные компоненты клинического действия транквилизаторов следующие: седативное, активирующее, влияние на эмоциональную возбудимость и аффективную насыщенность переживаний (включая тревогу и страх)3, на повышенную раздражительность, истощаемость, на психастенические расстройства, депрессивную симптоматику. Некоторые транквилизаторы дают дополнительные эффекты — активизирующий, антифобический и др. Анксиолитическое действие сочетается с активизирующим эффектом у медазепама, гидазепама, тофизопама и др. Антифобическое действие выражено у алпразолама, диазепама,

клоназепама, лоразепама, хлордиазепоксида. Выраженное анксиолитическое действие оказывают феназепам (по анксиолитической активности превосходит многие бензодиазепины, в том числе диазепам), диазепам, лоразепам, алпразолам и др. Умеренно выраженное анксиолитическое действие отмечено у хлордиазепоксида, бромазепама, гидазепама, клобазама, медазепама, оксазепама и др. Выраженными противосудорожными свойствами обладают клоназепам, диазепам, а также (в меньшей степени) нитразепам и др. Миорелаксирующая активность свойственна диазепаму, хлордиазепоксиду, лоразепаму и др. Выраженное вегетотропное действие оказывают гофизопам, диазепам, гидазепам и др. Среди транквилизаторов можно выделить препараты с выраженным анксиолитическим действием при относительно слабом миорелаксирующем и снотворном (тофизопам, медазепам и др.) влиянии, в связи с чем они более удобны для применения в дневные часы (так называемые дневные транквилизаторы). Из группы анксиолитиков наиболее широкое применение получили производные бензодиазепина: алпразолам, диазепам, клоназепам, медазепам, тофизопам, хлордиазепоксид и др. Более старые средства — анксиолитики небензодиазепиновой структуры (гидроксизин, мепробамат, бензоклидин и др.) — не потеряли своего значения, но имеют ограниченное применение. Действие анксиолитиков проявляется в результате снижения возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществление эмоциональных реакций, путем торможения взаимодействия этих структур с корой головного мозга, а также полисинаптических спинальных рефлексов.

Анксиолитики эффективны при всех видах тревожных расстройств, но применение бензодиазепинов для лечения непродолжительных состояний легкой тревоги не всегда оправданно. Основные противопоказания к назначению анксиолитиков: индивидуальная гиперчувствительность, тяжелые нарушения функции печени и/или почек, миастения, порфирия, глаукома, тяжелая сердечная и дыхательная недостаточность, атаксия, суицидальные наклонности, наркотическая или алкогольная зависимость (исключение — острый абстинентный синдром). Неблагоприятные побочные эффекты анксиолитиков включают в себя признаки угнетения

ЦНС, в том числе сонливость в дневное время, вялость, мышечную слабость, притупление эмоций, головную боль, головокружение, атаксию и др. В связи с замедлением психомоторных реакций, ослаблением концентрации внимания следует с осторожностью применять анксиолитики в амбулаторной практике у пациентов, работа которых требует быстрой реакции или связана с повышенной концентрацией внимания (водители транспортных средств и др.). При приеме анксиолитиков бензодиазепинового ряда возможна парадоксальная реакция (двигательное возбуждение, раздражительность, агрессивность, неадекватное поведение, усиление тревоги, галлюцинации и др.). Такая реакция чаще проявляется у детей, больных старческого возраста, при злоупотреблении алкоголем, наркотиками, на фоне приема других средств, угнетающих ЦНС. При возникновении парадоксальной реакции препарат следует немедленно отменить. Возможно привыкание к анксиолитикам, особенно бензодиазепинового ряда, с необходимостью постоянного повышения дозы для достижения эффекта. Не исключено формирование физической и/или психической лекарственной зависимости. Риск возникновения зависимости возрастает при длительном применении (более 6 мес), особенно в высоких дозах, а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе. При резкой отмене препарата на фоне лекарственной зависимости может возникнуть синдром отмены с тремором, судорогами, рвотой, повышенной потливостью, в тяжелых случаях — с деперсонализацией, галлюцинациями, эпилептическими припадками (резкая отмена препарата при эпилепсии). При лечении анксиолитиками следует учитывать их возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами и алкоголем. При этом недопустимо употребление алкогольных напитков, поскольку они усиливают угнетающее влияние анксиолитиков на ЦНС (что может сопровождаться тяжелыми побочными эффектами). В свою очередь анксиолитики усиливают токсическое действие алкоголя на ЦНС. При сочетании с ним возможны также парадоксальные реакции (психомоторное возбуждение, агрессивное поведение, состояние патологического опьянения). Анксиолитики потенцируют эффекты других средств, угнетающих ЦНС (наркотические анальгетики, средства для наркоза, снотворные, нейролептики с выраженным седативным

действием, антигистаминные средства с выраженным седативным эффектом и др.).

Характеристика основных препаратов.

Алпразолам (ксанакс, кассадан) обладает выраженными транквилизирующими свойствами при незначительной седации, высокоэффективен при невротических расстройствах, агорафобии, панических расстройствах, известных в общей практике под названием гипоталамических или диэнцефальных кризов, психосоматических расстройствах, а также при невротической депрессии. Разовая доза 0,25 — 0,5 мг, средняя суточная — 1 — 2 мг, максимальная — 3 — 4 мг. Форма выпуска: таблетки по 0,25 и 0,5 мг.

Гидазепам — анксиолитик с выраженным противотревожным, вегетонормализующим, снотворным действием. Применяется при различных невротических и соматоформных расстройствах. Начальная доза — 20 — 50 мг, средняя суточная — 120—150 мг, максимальная —

500 мг.

Гидроксизин (атаракс) относится к небензодиазепиновым седативным средствам с анксиолитической активностью. Используется для лечения тревожных состояний в дозах от 25 до 100 мг/сут внутрь. Максимальная суточная доза — 300 мг.

Диазепам (седуксен, сибазон, реланиум) — один из наиболее распространенных в клинической практике транквилизаторов. Оказывает выраженное успокаивающее, вегетонормализующее и миорелаксируюшее действие, сочетающееся с умеренным стимулирующим эффектом. Благодаря широкому спектру антиневротического действия показан при различных невротических и соматоформных расстройствах. Внутрь начальная доза 5 — 10 мг, суточная — 15 — 30 мг, максимальная разовая

— 20 мг, максимальная суточная — 60 мг. При внутривенном и внутримышечном введении средняя суточная доза (в 3 приема) составляет 30 мг, максимальная — 70 мг. Форма выпуска: таблетки по 0,005 г (5 мг), ампулы по 2 мл 0,5 % раствора (10 мг).

Клоназепам (клозапин, ривотрил) — препарат с выраженным анксиолитическим и противосудорожным действием. Транквилизирующий эффект обычно сопровождается седацией и миорелаксацией. Применяется при невротических и неврозоподобных

расстройствах, панических атаках, вегетативных дисфункциях, эпилепсии. Начальная доза для взрослых 1,0 мг/сут, средняя — 4 — 6 мг/сут, максимальная суточная доза — 20 мг.

Медазепам (мезапам, рудотелъ) дает умеренный успокаивающий эффект при мягком активирующем действии. Благодаря незначительной миорелаксации и седации широко используется в качестве дневного транквилизатора. Разовая доза 5 — 20 мг, средняя суточная — 30 — 40 мг, максимальная — 60 — 70 мг. Форма выпуска: таблетки по 10 мг.

Оксазепам (нозепам, тазепам) уступает диазепаму и лоразепаму по силе транквилизирующего действия. Применяется главным образом в амбулаторной практике в качестве дневного анксиолитического средства. Разовая доза 5 — 10 мг, средняя суточная 30 — 50 мг, максимальная доза в стационаре — 120 мг. Форма выпуска: таблетки по 5 и 10 мг.

61. Антидепрессанты. Классификация. Фармакодинамика. Применение. Возможные осложнения.

Лекарственные препараты, специфически снимающие депрессии, появились в конце 1950-х годов. В 1957 г. были открыты ипрониазид, ставший родоначальником группы антидепрессантов — ингибиторов МАО, и имипрамин, на основе которого получены трициклические антидепрессанты.

По современным представлениям при депрессивных состояниях наблюдается снижение серотонинергической и норадренергической синаптической передачи. Поэтому важным звеном в механизме действия антидепрессантов считают вызываемое ими накопление в мозге серотонина и норадреналина. Ингибиторы МАО блокируют моноаминоксидазу — фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов. В настоящее время известны две формы МАО — типа А и типа Б, различающиеся по субстратам, подвергающимся их действию. МАО типа А обусловливает в основном дезаминирование норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тирамина, а МАО типа Б — дезаминирование фенилэтиламина и некоторых других аминов. Выделяют ингибирование конкурентное и неконкурентное, обратимое и необратимое. Может наблюдаться субстратная специфичность: преимущественное влияние на

дезаминирование разных моноаминов. Все это существенно сказывается на фармакологических и терапевтических свойствах разных ингибиторов МАО. Так, ипрониазид, ниаламид, фенелзин, транилципромин необратимо блокируют МАО типа А, а пирлиндол, тетриндол, метралиндол, эпробемид, моклобемид и др. оказывают на нее избирательное и обратимое влияние.

Трициклические антидепрессанты получили название из-за наличия характерной трехциклической структуры. Механизм их действия связан с угнетением обратного захвата нейромедиаторных моноаминов пресинаптическими нервными окончаниями, в результате чего происходит накопление медиаторов в синаптической щели и активация синаптической передачи. Трициклические антидепрессанты, как правило, одновременно уменьшают захват разных нейромедиаторных аминов (норадреналина, серотонина, дофамина). В последнее время созданы антидепрессанты, блокирующие преимущественно (избирательно) обратный захват серотонина (флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам и др.).

Существуют и так называемые «атипичные» антидепрессанты, отличающиеся от «типичных» как по структуре, так и по механизму действия. Появились препараты би- и четырехциклической структуры, у которых не обнаружено выраженного влияния ни на захват нейромедиаторов, ни на активность МАО (миансерин и др.).

Общее свойство всех антидепрессантов — их тимолептическое действие, т. е. положительное влияние на аффективную сферу больного, сопровождающееся улучшением настроения и общего психического состояния. Разные антидепрессанты различаются, однако, по сумме фармакологических свойств. Так, у имипрамина и некоторых других антидепрессантов тимолептический эффект сочетается со стимулирующим, а у амитриптилина, пипофезина, флуацизина, кломипрамина, тримипрамина, доксепина более выражен седативный компонент. У мапротилина антидепрессивное действие сочетается с анксиолитическим и седативным. Ингибиторы МАО (ниаламид, эпробемид) обладают стимулирующими свойствами. Пирлиндол, снимая симптоматику депрессии, проявляет ноотропную активность, улучшает «когнитивные» («познавательные») функции ЦНС.

Антидепрессанты нашли применение не только в психиатрической практике, но и для лечения ряда нейровегетативных и соматических заболеваний, при хронических болевых синдромах и др.

Терапевтическое действие антидепрессантов, как при пероральном, так и при парентеральном применении развивается постепенно и проявляется обычно через 3–10 и более дней после начала лечения. Это объясняется тем, что развитие антидепрессивного эффекта связано и с накоплением нейромедиаторов в области нервных окончаний, и с медленно появляющимися адаптационными изменениями в кругообороте нейромедиаторов и в чувствительности к ним рецепторов мозга.

62. Седативные средства. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов. Применение, возможные осложнения.

Седативными средствами называют лекарственные препараты, способные понижать повышенную раздражительность и оказывать выраженное общее успокаивающее действие.

Классификация

-Бромиды: натрия бромид, калия бромид.

-Препараты растительного происхождения: из корневища с корнями валерианы (настои, настойки, экстракты), из травы пустырника (настои, настойки) и других растений (пассифлоры, пиона).

-Комбинированные препараты: корвалол (валокордин), валокормид, ново-пассит.

Бромиды

Успокаивающее действие бромидов связано с анионом брома. Он проникает в ЦНС и затрудняет передачу импульсов в синапсах. На физиологическом уровне установлено, что бромиды усиливают в коре головного мозга процессы торможения. Это проявляется: седативным эффектом; угнетением моторных зон коры головного мозга, сопровождающимся противосудорожным эффектом; усилением действия других средств, угнетающих функции ЦНС(средств для наркоза, анальгетиков, снотворных). Лечебная доза бромидов индивидуальна и колеблется от нескольких миллиграммов до нескольких граммов - это зависит от типа нервной деятельности, что учитывается на практике.

Бромиды назначают внутрь после еды или с молоком из-за раздражающего действия. Повторные их введения приводят к пропорциональному увеличению их концентрации, как в крови, так и в межклеточной жидкости. Умеренные дозы кофеина приводят к увеличению содержания брома, а хлоралгидрата - к снижению содержания брома в различных отделах мозга. Эти данные имеют значение для обоснования комбинации брома с психостимуляторами. Выводятся бромиды из организма в основном с мочой, а также с секретами слизистых оболочек. При этом раздражающее влияние брома на секреторные клетки (бронхов, желудка, кишечника, слезные железы и др.) сопровождается характерным симптомокомплексом – бромизмом). Побочные эффекты возникают обычно при длительном применении бромидов. Наблюдаются: сонливость, ослабление памяти, зрительные галлюцинации, иногда бред, тремор (руки, веки, язык), общая слабость, кожные реакции, воспаление слизистых оболочек, кашель, насморк, бронхит, конъюнктивит, поносы. Применяют бромиды при неврозах, повышенной раздражительности, при бессоннице, начальных стадиях гипертонической болезни (используются редко из-за кумуляции и бромизма). В случае возникновения симптомов бромизма прекращают прием бромидов, назначают обильное питье солевых растворов (5 - 10%-ный раствор хлорида натрия), мочегонные.

Растительные препараты

Корневище с корнями валерианы – применяют в форме настоя, настойки, экстракта.

Препараты валерианы содержат борнеол, борнеоловый эфир изовалериановой кислоты, валериановую кислоту и др. Обладают седативным (успокаивающим) и спазмолитическим действием, усиливают действие снотворных средств. Механизм действия: рефлекторное угнетение различных структур головного мозга вследствие влияния запаха и вкуса валерианы на окончания чувствительных нервов в полости носа и рта; прямое (резорбтивное) тормозящее влияние на ЦНС, ведущее к угнетению процессов возбуждения. Применяют при неврозах сердечно-сосудистой системы, бессоннице, спазмах ЖКТ.

Трава пустырника – применяется в форме настойки. Содержит эфирные масла и малотоксичные алкалоиды. Оказывает седативное, спазмолитическое и умеренное гипноседативное действие. Назначают при

сердечно-сосудистых неврозах, ранних стадиях артериальной гипертензии, бессоннице.

Комбинированные препараты

Корвалол - комбинированный препарат. Содержит этиловый эфир изовалериановой кислоты, фенобарбитал, масло мяты перечной, спирт этиловый и воду. Корвалол по составу и действию аналогичен препарату валокордин. Оказывает седативное, сосудорасширяющее, спазмолитическое действие. Применяют при неврозах с повышенной раздражительностью, нерезко выраженных спазмах коронарных сосудов, тахикардии, ранних стадиях артериальной гипертензии, бессоннице и спазмах кишечника.

63. Антипсихотические препараты. Классификация. Механизмы действия и фармакологические эффекты антипсихотиков. Сравнительная характеристика препаратов. Понятие об атипичных антипсихотиках. Применение.

1 Производные фенотиазина: аминазин

2.Производные бутирофенона: галоперидол, дроперидол

3.Производные тиоксантена: хлорпротиксен

В нарушении психической деятельности большое значение имеет изменение основных медиаторных систем в соответствующих структурах мозга (ретикулярной формации, лимбической системе, гипоталамусе). Так, психические расстройства при шизофрении (мании, бред, галлюцинации) возникают при гиперфункции дофаминовых систем (повышенный уровень дофамина, увеличение плотности дофаминовых рецепторов). Психоэмоциональное напряжение, тревога, страх, связаны с повышением роли адренергических, серотонинергических систем.

Механизм антипсихотического действия: блокада дофаминовых

D2-рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга.

Производные фенотиазина

Фенотиазины – большая группа соединений, которые обладают

серотониновые 5-НТ2-рецепторы. Фенотиазины оказывают многогранное

действие, вызывают многозвеньевую блокаду центральной и вегетативной нервной системы.

Аминазин

Фармакологические эффекты

1.Антипсихотический эффект. Аминазин подавляет основные проявления психоза – галлюцинации, бред, агрессивность, а также снижает психомоторное возбуждение, двигательную активность. Это свойство присуще только нейролептикам и не характерно для транквилизаторов и седативных препаратов.

2.Нейролептический эффект. Аминазин вызывает эмоциональное безразличие, т.е. подавляет и отрицательные, и положительные эмоции при сохранении ясного сознания и контакта; тормозит условнорефлекторную деятельность и даже подавляет рефлекс избегания опасности.

3.Психоседативный эффект. Заключается в общем угнетении, снижении двигательной активности, ориентировочных реакций, возникновении сонливости. Этот эффект связан с блокадой гистаминовых рецепторов и альфа – адренорецепторов в ретикулярной формации ствола головного мозга.

4.Миорелаксирующий эффект. Аминазин снижает тонус скелетных мышц, т. к. угнетает супраспинальную регуляцию мышечного тонуса за счет воздействия на базальные ядра.

5.Потенцирующий эффект. Усиливает и пролонгирует действие снотворных, наркозных, антигистаминных средств и анальгетиков.

1.Противорвотный эффект. Аминазин подавляет рвоту и икоту в результате блокады дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного центра. Препараты предупреждают и снимают рвоту, вызванную лучевой и химиотерапией злокачественных новообразований, передозировкой препаратов наперстянки и др.

2.Гипотермический эффект объясняется угнетающим действием на центр терморегуляции гипоталамуса (уменьшение теплопродукции) и расширением переферических сосудов (увеличение теплоотдачи).

1.При парентеральном введении может быть снижение артериального давления, вплоть до ортостатического коллапса.

2.При длительном лечении появляется кожная сыпь, может развиться контактный дерматит, фотосенсибилизация.

7.Эндокринные нарушения (как правило, обратимые): увеличивается масса тела, вплоть до ожирения, нарушается менструальный цикл, снижается потенция и др.

8.Вследствие образования меланина кожа окрашивается в желто-коричневый или красноватый цвет. Этот пигмент может появиться в печени, в почках, в мозге, сетчатке и роговице глаза.

9.Глаукома, мидриаз, нарушения аккомодации, сухость во рту, охриплость голоса, нарушение глотания, запор, холестаз (блокада м-холинорецепторов).

10.Гепатотоксичность.

11.Нарушения проводимости.

12.Нарушения кроветворения (лейкопения, анемия, тромбоцитопения).

13.Злокачественный нейролептический синдром – повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, колебания АД, тахикардия, спутанность сознания.

Производные бутирофенона

Галоперидол – эффективное антипсихотическое и противорвотное средство. В отличие от фенотиазинов практически не обладает м-холиноблокирующими свойствами, в меньшей степени выражены -адреноблокирующие свойства.

Побочные эффекты: паркинсонизм и другие двигательные нарушения, сонливость, галакторея, нарушения менструального цикла, аритмии, злокачественный нейролептический синдром.

Дроперидол оказывает быстрое, сильное, но кратковременное действие, обладает выраженным антипсихотическим, противорвотным эффектами. Применяется в анестезиологической практике с фентанилом (нейролептанальгезия). Иногда используется для купирования гипертонических кризов.

Атипичные антипсихотики

Современными лекарственными средствами, используемыми для терапии шизофрении, считаются атипичные антипсихотики.

Свое название они получили вследствие ошибочной точки зрения, заключающейся в том, что антипсихотическое действие типичных нейролептиков обусловлено их влиянием на экстрапирамидную систему. Поскольку новые препараты, особенно первые из этого класса антипсихотиков — амисульпирид и клозапин, оказывали слабое влияние на моторику больного, их и назвали атипичными.

Если взять за основу только отсутствие экстрапирамидных эффектов, при достаточно выраженном антипсихотическом действии, то тогда к атипичным антипсихотикам следует отнести обычно причисляемый к традиционным нейролептикам перазин, поэтому, вместо термина атипичные антипсихотики, современные препараты в англоязычной литературе все чаще называют «новые антипсихотики» («novel antipsychotics») или «нейролептики второго поколения»

(«second-generation antipsychotics»).

В США типичные антипсихотики практически не используются. В Европе частота их применения зависит от уровня экономического развития страны.

К группе атипичных антипсихотиков, наиболее часто используемых в нашей стране, можно отнести: клозапин (лепонекс), рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса), кветиапин (сероквель), зипрасидон (зелдокс), сертиндол (сердолект), арипипразол (абилифай) (таблица 24). Некоторые психиатры относят к атипичным антипсихотикам производные бензамида: сульпирид (эглонил) и амисульпирид (солиан), однако с этой точкой зрения согласны не все авторы. В последнее время синтезировано еще два новых антипсихотика: азенапин и бифепрунокс, однако клинические испытания этих препаратов еще не закончены.

64. Этанол. Виды действия на организм. Использование в медицинской практике. Острое отравление алкоголем, меры помощи. Фармакотерапия алкогольной зависимости

Этанол относится к группе депрессантов, угнетающих центральную нервную систему. Он представляет собой бесцветную, летучую жидкость с характерным резким запахом и жгучим вкусом.

Этанол является хорошим растворителем и консервантом, поэтому его используют для приготовления настоек и экстрактов. В медицинской

практике этанол применяют для получения местного, резорбтивного и отчасти рефлекторного эффектов. При местном применении этанол обладает антисептическими свойствами, вызывая денатурацию белков цитоплазмы микробных клеток. Поэтому его используют для обработки рук хирурга перед операцией, обеззараживания кожи операционного поля, стерилизации инструментов. При местном применении проявляется раздражающее действие алкоголя, что используется для обтираний и компрессов. При приеме внутрь происходит раздражение слизистых оболочек желудка, что может вызвать рвоту.

При приеме внутрь реализуется резорбтивное действие этанола. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Начинается его всасывание в полости рта и пищеводе, около 20% всасывается в желудке и 80% в двенадцатиперстной кишке [Маркова И. В., Неженцев М. В., 1997]. Быстрота всасывания зависит от крепости напитка: быстрее всасываются слабые 10% растворы, более крепкие (около 40%) всасываются медленнее из-за дубящего действия этилового спирта на слизистую, местного сужения сосудов и нарушения эвакуации. Если желудок до приема алкоголя был наполнен пищей, всасывание значительно замедляется.

Из крови этанол путем пассивной диффузии очень быстро проникает во все ткани и жидкие среды организма. При уменьшении концентрации в крови он диффундирует из тканей обратно в кровь. Из сосудов легких этанол проникает в альвеолы и выдыхаемый воздух. Соотношение концентрации алкоголя в крови и альвеолярном воздухе является постоянным и составляет около 2100:1. Этанол обладает выраженной органотропностью: в мозге его концентрация превосходит содержание в крови (мозг насыщен алкоголем даже в фазе его элиминации), этанол концентрируется также в секрете простаты, в яичках и сперме, оказывая токсическое влияние на половые клетки. Этанол прекрасно проникает через плаценту, влияя на плод, а также выводится и с молоком.

Резорбтивное действие этанола проявляется в угнетении центральной нервной системы, выраженность которого зависит от концентрации, дозы этанола. При использовании небольших доз возникает стадия возбуждения, являющаяся следствием ослабления процессов торможения [Аничков С. В., 1982]. Она длится долго и характеризуется нарушением психомоторных реакций, развитием эйфории, снижением самоконтроля и

работоспособности. Уже после небольших доз алкоголя происходит угнетение сосудодвигательного центра, приводящее к расширению сосудов кожи. Этанол обладает умеренной аналгезирующей активностью, уменьшает остроту восприятия стрессовых факторов, снижает чувство страха.

Элиминация этанола осуществляется путем экскреции в неизмененном виде и путем биотрансформации. В неизмененном виде он удаляется легкими, почками, молочными железами, потовыми железами, с калом. Биотрансформация этанола протекает в основном в печени и включает три этапа.

1.Окисление в цитозоле гепатоцитов с помощью специфического фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ) в присутствии НАДН до ацетальдегида. Этот путь играет решающую роль у здоровых людей, так как он метаболизирует 70-80% принятого этанола.

2.Окисление с помощью неспецифической микросомальной этанолокисляющей системы (МЭОС) печени с участием цитохрома Р-450.

3.Окисление с помощью каталазы, оксидаз и пероксидаз тканей. По этому пути обычно биотрансформируется до 15% алкоголя, но у больных алкоголизмом людей его роль возрастает.

Завершающим этапом биотрансформации ацетальдегида является его превращение под влиянием ацетальдегиддегидрогеназы (АлДГ) в ацетат, который при участии ацетил-КоА окисляется до углекислого газа и воды.

Этанол подвергается метаболизму с постоянной скоростью, не зависящей от его концентрации в крови, но пропорциональной массе печени и массе тела. В течение часа у человека со средней массой тела метаболизируется около 10 г абсолютного алкоголя.

При острой интоксикации этанолом изменение функций центральной нервной системы и различных органов человека является следствием его воздействия на организм не столько самого алкоголя, сколько его основного метаболита - ацетальдегида. Ацетальдегид увеличивает высвобождение из адренергических окончаний катехоламинов, которые повышают тонус резистивных сосудов (артерий мышечного типа, артериол), вызывают тахикардию, повышают потребность миокарда и других тканей в кислороде. Показано, что ацетальдегид способен конденсироваться с некоторыми катехоламинами, в частности с

дофамином, с образованием тетрагидроизохинолинов (ТГИХ). Один из ТГИХ - сальсолинол, аналог гигантина, вызывающего галлюцинации, провоцирует абстиненцию [Blum, Trachtenberg, 1988]. Конденсация ацетальдегида с серотонином приводит к образованию ингибитора МАО гармалина, также являющегося сильным галлюциногеном. Интенсивное окисление этанола ведет к накоплению НАДН, НАДФН, которые могут изменить обмен катехоламинов с образованием ТГИХ, накапливающихся в нейронах мозга и действующих по типу «ложных медиаторов», заменяющих катехоламины. ТГИХ способствуют высвобождению эндорфинов и сами могут активировать опиатные рецепторы. ацетальдегид нарушает функции печени, тормозя элиминацию продуктов метаболизма этанола. Ацетальдегид тормозит окислительно-восстановительные реакции, угнетая этим окисление других веществ. В плазме крови накапливаются жирные кислоты, глицерин, пировиноградная кислота. Все это способствует накоплению кислых метаболитов, развитию метаболического ацидоза, отека легких. Часто отмечают гипокальциемию и гипогликемию, которые могут стать причиной судорог. Этанол оказывает капилляро-токсический эффект, повышает агрегацию тромбоцитов. Ацетальдегид угнетает сократительную функцию миокарда.

Дезинтоксикационная терапия

Зондирование и промывание желудка. В первую очередь необходимо предотвратить дальнейшее всасывание алкоголя из желудка, для чего следует дать внутрь 2-3 столовые ложки активированного угля, а затем промыть желудок (если сохраняется контакт с пациентом) при помощи зонда или приема внутрь нескольких стаканов воды с последующим вызыванием рвоты (механическое раздражение корня языка, инъекция 0,3-0,5 мл 1% раствора солянокислого апоморфина). Необходимо также очистить полость рта и глотки. Целесообразно закончить промывание введением в желудок 50 мл 4% раствора гидрокарбоната натрия. Одновременно принимаются меры предотвращения возможного коллапса (инъекции растворов кордиамина, кофеина; внутрь 5-10 капель нашатырного спирта в рюмке воды).

Весьма эффективным оказался метод ускоренного вытрезвления, специально разработанный для медицинских вытрезвителей И.В.

Стрельчуком и др. в 1975 г. Он включает внутримышечную инъекцию 10 мл 5% раствора витамина В6 и введение внутрь в 50-100 мл воды лекарственной смеси, состоящей из 0,01 г. фенамина (в настоящее время фенамин входит в список наркотиков, и его использование в широкой практике невозможно), 0,2 г коразола и 0,1 г никотиновой кислоты. Если состояние опьяневшего препятствует пероральному введению порошковой смеси, можно попытаться осуществить это спустя 10-20 мин после инъекции витамина В6, когда наступят небольшие благоприятные перемены. После проведения всего комплекса мер уже через 10-15 мин нормализуется состояние вегетативной нервной системы, уменьшается эмоциональная расторможенность, появляется критика, упорядочивается поведение, а спустя 1-1,5 часа наступает явный и стойкий эффект вытрезвления.

Инфузионная терапия в объеме 40-50 мл/кг проводится с целью дезинтоксикации и для коррекции нарушений водно-электролитного баланса, кислотно-щелочного равновесия (КЩР), улучшения реологических свойств крови. Ее осуществляют при контроле за центральным венозным давлением, водно-электролитным балансом, КЩР и диурезом. При выборе препаратов и растворов для инфузионной терапии следует учитывать имеющиеся в каждом конкретном случае нарушения.

Снижению концентрации алкоголя в крови активно способствует внутривенное введение 20 мл 40% раствора глюкозы, 15 ЕД инсулина, 10 мл 5% раствора аскорбиновой кислоты и 1 мл 1% раствора никотиновой кислоты. Успешно применяется капельное внутривенное введение гемодеза пополам с изотоническим раствором натрия хлорида (по 250 мл)

всочетании с 10 мл раствора панангина, 3-5 мл 5% раствора витамина В6, 3-5 мл 5% раствора витамина В1 и 5 мл 5% раствора витамина С. Высоко эффективным оказалось применение 10-15 мл (600-900 мг) метадоксила внутримышечно или внутривенно капельно в 500 мл изотонического раствора. Метадоксил активизирует ферменты, метаболизирующие этанол, ускоряет процессы окисления и элиминации этанола и ацетальдегида, что,

всвою очередь, способствует сокращению длительности алкогольной интоксикации.

65. Понятия о наркомании и токсикомании. Причины их возникновения. Меры по их предупреждению. Лекарственная зависимость (психическая и физическая).

Наркомания — это состояние периодической или хронической интоксикации, вызванной употреблением наркотических веществ и медицинских препаратов, которые включены в список наркотических лекарственных форм, утвержденный Министерством Здравоохранения Российской Федерации.

Токсикомания — злоупотребление теми веществами, которые не входят в список наркотиков. Это различные химические, биологические и лекарственные вещества, вызывающие привыкание и зависимость.

С практической точки зрения все вещества, оказывающие то или иное влияние на центральную нервную систему и психику человека, можно подразделить следующим образом.

1.Вещества типа опиума( морфин, героин, синтетические аналоги морфина);

2.Кокаини препараты из него («крэк»);

3.Вещества, добываемые из индийской конопли( смолистый сок цветущих верхушек – гашиш, анаша, пыльца – « план», марихуана и другие части растения);

4.Снотворные, это в первую очередь производные барбитуровой кислоты( ноксирон, адалин, бромурал);

5.Стимуляторы центральной нервной системы, к этой группе препаратов относят также кофеин, чифир, эфедрин, допинги применяемые в спорте;

6.Транквилизаторы, которые при длительном применении в больших дозах вызывают наркотическое опьянение и непреодолимое стремление к дальнейшему приему препарата мепрабомат, димедрол;

7.Психомемитические средства, главнейший и опаснейший препарат этого ряда, самый сильнодействующий – ЛСД – диэтиламид лизергиновой кислоты, который даже после одноразового применения может способствовать развитию психозов и стойкой зависимости;

8.Органические растворители и средства бытовой химии;

9.Атропиносодержащие препараты – атропин, белладонна, астматол, это группа включает также лекарственные препараты, содержащие атропин и применяемые в психиатрической практике для лечения шизофрении и психозов – циклодол, артан, рампаркин, галоперидол;

10.Ненаркотические анальгетики – верозон, пирафен, новоцефальгин;

11.Никотиносодержащие препараты.

Единой причины развития наркомании и токсикомании не существует, их множество и у каждого человека свои.

Мотивы наркомании и токсикомании:

- Удовлетворение любопытства относительно действия наркотического вещества;

-Испытание чувства принадлежности с целью быть принятым определенной группой;

-Выражение независимости, а иногда враждебного настроения по отношению к окружающим;

-Познание приносящего удовольствие нового, волнующего или таящего опасность опыта;

-Достижение «ясности мышления» или «творческого вдохновения»;

-Достижение чувства полного расслабления;

-Уход от чего-то гнетущего.

Одной из причин стремления к уходу от действительности с помощью наркотиков и ПАВ является нестабильная экономическая ситуация, характеризующаяся снижением жизненного уровня большей части населения России, уменьшением деловой активности, существенным уровнем безработицы в ряде регионов, отсутствием понимаемых и осознаваемых людьми условий для быстрого улучшения ситуации, приводит к состоянию так называемой социальной депрессии, отсутствию чувства личной перспективы и значимости.

Перечислим существующие программы профилактики:

1 Программы формирования мотивации на изменение поведения.

2 Обучающие и развивающие программы формирования протективных ресурсов личности и поведенческих стратегий.

3 Коррекционные, модификационные программы.

4 Программы подготовки специалистов и субспециалистов в области профилактики.

5 Программы развития социальноподдерживающих сетей (семья, школа, неформальные группы, сеть анонимных наркоманов).

Лекарственная зависимость

Лекарственная зависимость – психическое, может быть физическое состояние, включающее настоятельную потребность в приеме лекарственных средств, действующих на психику. Длительное употребление многих лекарств, особенно психотропных препаратов, способно вызвать привыкание. Лекарства и средства при лекарственной зависимости перестают оказывать своё фармакологическое действие, а зачастую наоборот приводят к парадоксальному, противоположному своему назначению результату.

2. Виды лекарственной зависимости

Существует два вида лекарственной зависимости: физическая и психическая.

Психическая зависимость– состояние, при котором лекарственное вещество вызывает чувство удовлетворения и психического подъема и требует периодического введения лекарственных веществ для нормализации психического состояния. При психической лекарственной зависимости прекращение приема, вызвавшего её вещества, сопровождается эмоциональным и психологическим дискомфортом. Психическая зависимость от лекарств возникает в результате сформировавшегося на рефлекторном уровне мнения человека, что после принятия антидепрессанта психический дискомфорт устраняется, а ему на смену приходит состояние

спокойствия, позитива и умиротворения. Имеются психотропные вещества (кокаин, препараты индийской конопли, диэтиламид лизергиновой кислоты), вызывающие преимущественно психическую зависимость.

Основой формирования психической Л.з. является, очевидно, способность психотропных веществ изменять психическое состояние человека, поскольку многие из них (наркотические анальгетики, психостимуляторы, седативные и снотворные средства, транквилизаторы, алкоголь) влияют на настроение, восприятие, мышление, вызывают эйфорию, уменьшают тревогу, страх, напряженность. В связи с этим у определенного круга лиц в силу предрасполагающих психологических, биохимических, генетических, социальных и ситуационных факторов может формироваться определенная потребность в повторном приеме какого-либо психотропного препарата для достижения комфортного состояния, эйфории или уменьшения страха, беспокойства, тревоги. Крайней формой такой искусственной потребности является формирование патологического влечения к психоактивным соединениям с последующим развитием наркомании или токсикоманий.

Физическая зависимость– адаптивное состояние, проявляющееся выраженными соматическими расстройствами при прекращении введения лекарственного вещества, вызывающего это состояние. При физической лекарственной зависимости отмена вызвавшего ее вещества или лекарственного препарата приводит к развитию синдрома абстиненции,проявляющегося наряду с психическими различными вегетативно-соматическими и неврологическими расстройствами. Развитие синдрома абстиненции может быть вызвано также введением антагонистов вещества, вызвавшего физическую зависимость. В развитии физической Л.з. помимо условнорефлекторных механизмов важную роль играют, вероятно, адаптивные реакции, связанные с изменением в органах количества и чувствительности (аффинитета) рецепторов, с которыми взаимодействуют психотропные вещества, например опиатных рецепторов при действии морфиноподобных веществ, бензодиазепиновых рецепторов при действии транквилизаторов бензодиазепинового ряда и т.д. Кроме того, под влиянием психотропных средств в организме может изменяться продукция эндогенных веществ (лигандов), взаимодействующих с тем же типом рецепторов, с которыми взаимодействуют и психотропные препараты. Известно, например, что при систематическом приеме морфина в организме происходят выраженные сдвиги в содержании эндогенных опиоидных пептидов, а при приеме фенамина и других психостимуляторов повышается обмен катехоламинов и изменяется содержание циклических нуклеотидов в ц. н. с. Прекращение введения психоактивных веществ, вызывающих указанные выше адаптивные сдвиги в нейромедиаторных системах, приводит к развитию синдрома абстиненции, для клинической картины которого характерны проявления, противоположные эффектам вызвавшего Л.з. психоактивного вещества. Так, при морфинизме для абстинентного синдрома характерны боли, усиленная саливация, понос. Отмена барбитуратов при развившейся Л.з. приводит к судорожным реакциям, отмена транквилизаторов — к тревожному состоянию и т.д.

66. Нестероидные противовоспалительные препараты. Классификация. Механизмы анальгетического и жаропонижающего действия. Фармакологическая характеристика препаратов анальгетиковантипиретиков. Клиническое применение. Возможные осложнения.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, НПВС) – это группа лекарственных средств, действие которых направлено на симптоматическое лечение (обезболивание, снятие воспаления и понижения температуры) при острых и хронических заболеваниях. Действие их основано на уменьшении выработки особых ферментов под названием циклооксигеназы,

Селективные (коксибы) угнетают ЦОГ-2, не влияют на ЦОГ-1:

Целекоксиб;

Рофекоксиб;

Валдекоксиб;

Парекоксиб;

Лумиракоксиб;

Эторикоксиб.

Препараты нового поколения

К новому поколению относят не только селективные, но и некоторые неселективные НПВС, обладающие выраженной эффективностью, но менее токсичные для печени и кроветворной системы.

Нестероидные противовоспалительные препараты нового поколения:

Мовалис – обладает продлённым периодом действия;

Нимесулид – обладает самым сильным обезболивающим действием;

Ксефокам – продлённый период действия и выраженный обезболивающий эффект (сравним с морфином);

Рофекоксиб – самый селективный препарат, разрешён для больных гастритом язвенной болезнью вне обострения.

Нестероидные противовоспалительные мази

Использование препаратов НПВС в форме для местного применения (мази и гели) имеет ряд преимуществ, в первую очередь – отсутствие системного эффекта и целенаправленное воздействие на очаг воспаления. При заболеваниях суставов назначаются практически всегда. Самые популярные мази:

Индометацин;

Диклофенак;

Пироксикам;

Кетопрофен;

Нимесулид.

НПВС в таблетках

Самая распространённая лекарственная форма НПВС — таблетки. Используется для лечения различных болей, в том числе суставных.

Из преимуществ – могут назначаться для лечения проявлений системного процесса, захватывающего несколько суставов. Из недостатков – ярко выраженные побочные эффекты. Список препаратов НПВС в таблетках довольно длинен, к ним относятся:

Ибупрофен;

Ортофен;

Мовалис;

Индометацин в таблетках;

Анальгин;

Ацетилсалициловая кислота (редко назначается при болезнях суставов);

Рофекоксиб (Денебол).

Механизм анальгезирующего действия ненаркотических анальгетиков.

Ингибирование циклооксигеназы → угнетение синтеза простагландинов PG E2, PG F2α, PGI2 → простагландины, вызывающие гиперальгезию (повышение чувствительности ноцицепторов к химическим и механическим стимулам) не синтезируются → предупреждение гиперальгезии, повышение порога чувствительности нейронов к болевым стимулам.

Механизм жаропонижающего действия ненаркотических анальгетиков.

Ингибирование циклооксигеназы ЦОГ-2 → угнетение синтеза медиаторов лихорадки (главным образом, PG E1) → уменьшение пирогенного влияния медиаторов лихорадки на центр терморегуляции гипоталамуса → жаропонижающее действие

Анальгетики-антипиретики

Анальгин. Имеет выраженные жаропонижающие и анальгетические (обезболивающие) свойства. Но для снижения жара принимается в случаях, когда температура превышает 39гр.C, и прочие средства не помогают. Во многих странах запрещен из-за побочного действия, влияющего на состояние крови (агранулоцитоз).

Препараты, содержащие анальгин — анальгин ультра, баралгин, анальгин-хинин, седалгин.

Парацетамол. Действует непосредственно на центры терморегуляции и боли. Прием парацетамола сопровождается наименьшим риском возникновения какого-либо побочного действия, но при превышении дозировки или длительном приеме может проявиться негативное влияние на печень. В сочетании с кофеином жаропонижающий эффект усиливается.

Входит в состав препаратов калпол, ибуклин, панадол, цефекон, практически всех комбинированных противопростудных порошков и таблеток.

Пропифеназон. Наиболее безопасен среди представителей этой группы. При его применении не отмечалось случаев агранулоцитоза.

Компонент препаратов пенталгин, саридон, многих других противопростудных средств.

67.Нестероидные противовоспалительные средства. Классификация. Механизмы развития основных и побочных эффектов. Фармакологическая характеристика препаратов с преимущественным противовоспалительным действием. Применение. Возможные осложнения и их профилактика.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, НПВС) – это группа лекарственных средств, действие которых направлено на симптоматическое лечение (обезболивание, снятие воспаления и понижения температуры) при острых и хронических заболеваниях. Действие их основано на уменьшении выработки особых ферментов под названием циклооксигеназы, которые запускают механизм реакции на патологические процессы в организме, такие как боль, лихорадка, воспаление.

Общие свойства всех лекарств этой группы – это три их основных эффекта – противовоспалительный, обезболивающий, жаропонижающий.

Этим обусловлено ещё одно название этой группы – ненаркотические анальгетики, а также огромная широта их применения. Эти три эффекта по-разному выражены у каждого препарата, поэтому они не могут быть полностью взаимозаменяемы.

К сожалению, у всех препаратов группы НПВП имеются схожие побочные эффекты. Самые известные из них – это провокация язвенной болезни желудка, токсичность для печени и угнетение кроветворения. По этой причине нельзя превышать указанную в инструкции дозировку, а также принимать эти препараты при подозрении на указанные болезни.

Лечить такими лекарствами боль в животе нельзя – всегда есть риск ухудшить своё состояние. Различные лекарственные формы НПВП были изобретены, чтобы улучшить их эффективность в каждой конкретной ситуации и снизить потенциальный вред для здоровья.

Классификация НПВС

На сегодняшний день существует множество препаратов группы НПВС, и их классификация должна помочь врачу в выборе наиболее подходящего препарата. В данной классификации указаны только международные непатентованные названия.

Химическая структура

По химической структуре выделяют такие нестероидные противовоспалительные средства.

Кислоты (всасываются в желудке, увеличивают кислотность):

К новому поколению относят не только селективные, но и некоторые неселективные НПВС, обладающие выраженной эффективностью, но менее токсичные для печени и кроветворной системы.

Нестероидные противовоспалительные препараты нового поколения:

Мовалис – обладает продлённым периодом действия;

Нимесулид – обладает самым сильным обезболивающим действием;

Ксефокам – продлённый период действия и выраженный обезболивающий эффект (сравним с морфином);

Рофекоксиб – самый селективный препарат, разрешён для больных гастритом язвенной болезнью вне обострения.

Нестероидные противовоспалительные мази

Использование препаратов НПВС в форме для местного применения (мази и гели) имеет ряд преимуществ, в первую очередь – отсутствие системного эффекта и целенаправленное воздействие на очаг воспаления. При заболеваниях суставов назначаются практически всегда. Самые популярные мази:

Индометацин;

Диклофенак;

Пироксикам;

Кетопрофен;

Нимесулид.

НПВС в таблетках

Самая распространённая лекарственная форма НПВС — таблетки. Используется для лечения различных болей, в том числе суставных.

Из преимуществ – могут назначаться для лечения проявлений системного процесса, захватывающего несколько суставов. Из недостатков – ярко выраженные побочные эффекты. Список препаратов НПВС в таблетках довольно длинен, к ним относятся:

Ибупрофен;

Ортофен;

Мовалис;

Индометацин в таблетках;

Анальгин;

Ацетилсалициловая кислота (редко назначается при болезнях суставов);

Рофекоксиб (Денебол).