водят перегруппировку Гофмана в присутствии щелочи, которая приводит к образованию целевой аминокислоты (лиоресала):

+ NaOH АЮНО + 2 Ac-CH2CO°Et -► EtOOC-CH(Ac)-CH(Ar)-CH(Ac)-COOEt 2AcOH 2EtOH*~

<*> Ar

Гамибетал синтезируют фотохимическим хлорированием ГАМК до ее 3-хлорпроизводного, в котором затем под действи­ ем щелочи атом хлора нуклеофильно замещают на гидроксигруппу:

Разработан также оригинальный метод синтеза гамибетала взаимодействием хлорметилоксирана с цианидом натрия и имидом о-фталевой кислоты. Образующийся на первой стадии 4- фталимидо-3-гидроксибутиронитрил затем легко гидролизуют в гамибетал:

+н20, н», д г^Ѵ '*соон

H2NCH2CH(OH)CH2COOH

-NH 3

соон

Исчерпывающим N -метилированием гамибетала получают хлорид 4-триметиламино-З-гидроксибутановой кислоты (хлорид карнитина), который называют ’’витамином роста" (витамин Вт):

Cl M e3N-CH2CH(OH)CH2COOH

Он встречается в некоторых растениях и мышечной ткани животных. Витамин Вт является активным метаболитом, стиму­ лирует биосинтез белка, проявляет анаболическое действие, нормализуя белковый и жировой обмен, улучшая аппетит, уско­ ряя рост и увеличивая массу тела. Показан в педиатрии, а также взрослым при хронической ишемической болезни сердца, нерв­ ном и физическом истощении, после операций и в спортивной медицине.

46

2.5.4. Другие аминокислоты

6-Аминогексановая (е-аминокапроновая) кислота применяет­ ся в медицине для остановки сильных кровотечений, так как она способствует эффективному свертыванию крови. Некоторые ее циклические аналоги (например, 4-аминометилциклогексан- карбоновая кислота) также ускоряют свертывание крови. Синте­ зируют е-аминокапроновую кислоту из циклогексанона через оксим, который перегруппировывают по Бекману в капролактам, а последний гидролизуют в присутствии НС1 в аминокислоту:

N-OH

у—-NH

- і Г І У 0 Ж Т

е-вминокапроновая кислота

В заключение раздела по аминокислотам приведем пример лекарственного вещества, структуру которого составляет произ­ водное дитиокарбаминовой кислоты - тетраметилтиурамдисульфид (тетурам, антабус, 32). Его используют как антиалкогольное средство. Синтезируют антабус на основе конденсации диэтиламина с сероуглеродом в присутствии гидроксида натрия. На первой стадии получается натриевая соль І^,1^-диэтил- дитиокарбаминовой кислоты (31), которую затем димеризуют под действием кислорода, пероксида водорода или хлора:

антабус (тетурам)

3.ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА АЛИЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА

Из производных с малым циклом в медицине используют лишь незамещенный циклопропан. Он является малотоксичным нар­ котическим средством, применяемым для ингаляционного нар­ коза (общая анестезия в смеси с кислородом). В промышленности циклопропан получают из аллилхлорида присоединением бро­ мистого водорода с последующим дегидрогалогенированием обра­ зовавшегося 1-бром-З-хлорпропана в присутствии цинка:

Zn СН2

сі-снгсннсно + нвг -► сі-снг-снг-снг-вг—►/ \

Н2С— СН2

3.1. Замещенные циклогексаны. Витамин А

Ментол (2-гидрокси-1-изопропил-4-метилгексан, в котором все заместители находятся в экваториальном положении) при­ меняют как наружное болеутоляющее и как антисептик при

47

воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей. Кро­ ме того, его используют и как спазмолитик при стенокардии (под названием валидол, который состоит из смеси 25% ментола с 75% ментилового эфира изовалериановои кислоты). Ментол обладает чистым мятным запахом, холодящим вкусом, и его ис­ пользуют также для ароматизации пищевых продуктов и зубной пасты. Он содержится в природных эфирных маслах (мятном и гераниевом). В промышленности его получают в виде рацемата реакцией электрофильного алкилирования л/-крезола 2- хлорпропаном в присутствии кислот Льюиса Изопропильная группа в основном замещает водород по стерически наименее затрудненному орто-положению относительно фенольного гид­ роксила. Этот изомер затем гидрируют под давлением над нике­ лем при нагревании с получением ментола-

M e M e

CICHMe2 1 Н 2, кат

ТИМОЛ

Витамин А принадлежит к тетраеновым производным циклогексена и включает четыре изопреновых фрагмента. Известно несколько витамеров витамина А: ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота и др. Ретинол содержит концевую гидроксиметильную группу (он необходим для роста и нормального функцио­ нирования кожных и костных тканей, а также для стимулирова­ ния образования спермы). Ретиналь содержит альдегидную группу (он важен для функционирования зрения), а ретиноевая кислота - карбоксильную группу (ее биофункция аналогична биофункции ретинола):

Все экзоциклические двойные связи имеют транс- конфигурацию, за исключением ретиналя, в котором пред­ последняя двойная связь имеет ^//г-конфигурацию (цис-

48

ретиналь), легко переходящую в транс-конфигурацию при по­ глощении кванта света. Эта изомеризация лежит в основе по­ глощения света зрительным пигментом родопсином, в состав которого входит ретиналь, и превращения светового импульса в нервный. Жир печени рыб содержит большое количество вита­ мина А. Растения богаты провитаминами, главным из которых является p-каротин (морковь, салат, зеленый лук). Каротин в организме подвергается окислительному ферментативному рас­ щеплению с образованием ретиналя, который восстанавливается в ретинол, а последний в виде эфиров высших жирных кислот депонируется в печени:

— ► ретинол**- пальмѵпгиновая кислота — ► ретинола пальмитат Enz

Применяют витамин А для лечения заболеваний глаз, кожи, некоторых простудных и инфекционных болезней.

Промышленно витамин А (содержащий в своей молекуле 20 атомов углерода) получают, постепенно наращивая углеродную цепь с использованием на разных стадиях простых исходных соединений - ацетилена, ацетона, дикетена, хлоруксусной кис­ лоты и метилвинилкетона. Однотипные реакции нуклеофильно­ го присоединения ацетилена к ацетону (первая стадия) и к ацилпроизводному (4) используются для синтеза третичных аце­ тиленовых спиртов ( 1) и (5). Ацетиленовую связь спиртов (1) и (13) восстанавливают водородом на палладии до винильной группы - соединения (2) и (14). Реакцию ацилирования спиртов до эфиров (3) и (6) с последующей термической перегруппиров­ кой ацетонильного фрагмента этих эфиров, сопровождающейся декарбоксилированием, также проводят дважды. Кетотриен (7) (псевдоионон) циклизуют в серной кислоте в р-ионон (8). В присутствии щелочного агента р-ионон (8) превращают присое­ динением эфира хлоруксусной кислоты в хлоргидрин (9), кото­ рый затем дегидрохлорируют с получением оксирана (10). При нагревании в щелочной среде оксиран ( 10) гидролизуется с от­ щеплением диоксида углерода, раскрытием гетероцикла и обра­ зованием альдегида ( 11), содержащего 14 атомов углерода. По­ следующая стадия заключается в синтезе спирта (13), содержа­ щего 20 углеродных атомов, взаимодействием альдегида ( 11) с димагнийбромидом винилацетиленового спирта ( 12) (его синтез

49

приведен в конце раздела). Синтезированное таким образом ацетиленовое производное (13) селективно гидрируют до тетраендиола (14), который на последних двух стадиях ацилируют уксусным ангидридом (ацилируется только первичный гидро­ ксил) и обработкой иодом дегидратируют с образованием пол­ ностью сопряженной транс-системы двойных связей молекулы витамина А в виде О-ацетата (15):

50