смолы ( 1), имеющей активную группу (2), с которой могут вза­ имодействовать 1,2-диолы (3):

В каждую из таких реакционных ячеек добавляется свой изо­ мерный диол и затем изомерный изоцианат (4). По окончании образования карбаматов (5) реакционную смесь в каждой ячейке обрабатывают основанием, регенерируя активную группу поли­ мерной подложки (7) и смывая растворителем образовавшиеся при этом целевые оксазолидины (6). В результате параллельного выполнения многочисленных синтезов получают многие сотни производных 1,3-оксазолидинона, которые затем испытывают параллельно на подложке, содержащей соответствующее коли­ чество ячеек для тестов с бактериальным штаммом (подробный обзор по комбинаторной химии представлен в журнале «Chemical Review» за 1997 г. (стр. 347-510).

1.5. Связь структура-биологическая активность

Химическое и пространственное строение вещества опреде­ ляет наличие у него биоактивности. Однако ее уровень (эффективность действия) может в значительной степени зави­ сеть от разнообразных факторов. Большинство лекарственных веществ должно обладать хорошей водорастворимостью, так как они переносятся в организме главным образом кровяным током, что благоприятствует созданию концентрации, достаточной для проявления фармакологического действия. Многие лекарствен­ ные вещества должны иметь хорошую липофильность и обла­ дать способностью проникать через клеточные полупрони­ цаемые мембраны, чтобы влиять на биохимические процессы метаболизма. Препараты, действующие на центральную нерв­ ную систему, должны свободно переходить из крови в спинно­ мозговую жидкость и мозг, т.е. преодолевать гематоэнцефалический барьер, который защищает мозг от проникновения в него чужеродных веществ, растворенных в крови. Другим барьером для проникновения лекарственных веществ из крови к тканям органа-мишени являются стенки капилляров. Для большинства лекарственных веществ не очень высокой молекулярной массы

18

этот барьер преодолим. Существует еще один барьер - плацен­ тарный, отделяющий организм матери от плода. Он обычно легко проницаем для лекарственных веществ, поэтому отбор препаратов, предназначаемых беременным женщинам, чрезвы­ чайно строг. В целом лекарственная молекула кроме основной фармакофорной группировки, непосредственно отвечающей за терапевтический эффект, должна содержать гидрофильные и/или липофильные фрагменты (быть сбалансирована по ним), чтобы осуществлялся ее нормальный перенос к соответствую­ щей системе организма.

При конструировании лекарственного препарата стараются учитывать приведенные выше факторы, вводя соответствующие химические группировки в потенциальное лекарственное веще­ ство. Так, введение в структуру фенольных группировок, кар­ боксильных или сульфогрупп, основного или аммонийного ато­ ма азота (четвертичная соль) улучшает водорастворимость орга­ нической молекулы лекарственного вещества, изменяет ее основность или кислотность, усиливает, как правило, ее био­ действие. Наличие «-алкильных цепей, их удлинение, а также введение галогенов, наоборот, повышает липофильность лекар­ ственных веществ (растворимость в жировых тканях, которые могут служить лекарственным депо) и облегчает их прохождение через биомембраны. Разветвленные алкильные заместители и присутствие атомов галогенов затрудняет метаболизм (в част­ ности, биоокисление) лекарственных веществ. Циклоалкильные группировки улучшают связываемость с биорецептором за счет ван-дер-ваальсовых сил. Использование лекарственных веществ с биоактивной спиртовой или карбоксильной группой в виде их сложных или простых эфиров изменяет полярность молекулы лекарственного вещества, улучшает проявление фармакологи­ ческой активности и замедляет биодекарбоксилирование. Био­ логические системы при действии на них синтетических лекар­ ственных веществ часто не делают различия между веществами, в которых вместо, например, бензольного кольца присутствует пиридиновое, вместо фуранового - пиррольное или тиофеновое, т.е. замена одного плоского ядра на другое не сказывается суще­ ственным образом на полезном биодействии. Поэтому подобные замены могут составлять часть стратегии при дизайне синтети­ ческих лекарственных веществ для изменения полярности моле­ кулы, введения различных заместителей в ароматическое кольцо (эта задача облегчается в случае замены бензольного ядра на я- избыточный гетероцикл), в целях усиления взаимодействия ле­ карственного вещества со специфическим рецептором и улуч­ шения фармакологического действия препарата. Однако следует иметь в виду возможность изменения и стабильности лекар­ ственного вещества.

19

К настоящему времени выявлен ряд фармакофорных групп, введение которых в молекулу потенциального лекарственного вещества ’’прививает” ему нужную биоактивность. Например, наличие фенольной группировки может сообщать веществу ан­ тисептические свойства (см. разд. 4.3). Введение карбамидного фрагмента способствует проявлению снотворного эффекта (см. разд. 5.4.6.1). Диарил(аминоалкил)метановая группировка ответ­ ственна за антигистаминное действие (см. разд. 4.2).

Следует отметить, что рассмотренные приемы генерирования и модификации физиологической активности потенциального лекарственного вещества не являются абсолютными и часто не могут обеспечить ожидаемого эффекта.

При создании новых лекарственных веществ, имеющих хи­ ральные центры, следует иметь в виду, что различные энантиомеры могут обладать различным, и даже противоположным, биодей­ ствием. Выше уже приводился пример талидомида, (+)-Я-изомер

Вслучаях хиральной зависимости биоактивности асимметри­ ческий центр в молекулах лекарственного вещества должен ори­ ентироваться тремя точками на хиральном участке биорецепто­ ра, чувствительном к асимметрии препарата. При их «нормальном взаимодействии», т.е. комплементарном трехто­ чечном контакте (W...W', Y...Y', Z...Z', рис. 1), проявляется по­ лезный лечебный эффект. Второй же антипод оказывается не­ комплементарен активному участку рецептора (правая часть ри­ сунка: W. .W', Y...Y', a Z не взаимодействует с Z') и может иметь менее выраженный лечебный эффект (или совсем не проявить его) или даже оказаться токсичным веществом. Так, установле­ но, что левовращающий энантиомер кокаина почти в два раза более активен в качестве местного анестетика и в четыре раза менее токсичен, чем его правовращающий оптический антипод Очевидно, что требование двухточечного контакта лекарствен­ ного вещества с рецептором снимает различия в биодействии оптических изомеров. В настоящее время среди поставляемых на фармацевтический рынок хиральных лекарственных веществ лишь 15% производится в виде индивидуальных стереоизомеров (остальные - в виде рацематов или диастереомеров).

Взаключение этого раздела отметим некоторые современные приемы по пролонгированию действия лекарств. Обычно лекар­ ственное средство состоит из собственно лекарственного ве­ щества (активное начало) и компонентов лекарственной формы, используемых для удобства введения препарата в организм. Применяемые лекарственные формы включают порошки, таб­ летки, капсулы, мази, растворы. Поскольку большинство лекар-

20

Y

рецептор

рецептор

Рис I Трехконтактное взаимодействие энантиомеров с биорецептором

а - комплементарное, б - аномальное

ственных веществ быстро подвергается метаболизму и биоми­ шени порой достигает лишь десятая доля введенного препарата, постоянно ведутся работы по созданию таких лекарственных форм, которые обеспечивали бы длительную и равномерную подачу лекарственного вещества в кровоток и к больному орга­ ну. В одном из новых эффективных направлений используются биосовместимые полимерные материалы, к которым привито (присоединено) лекарственное вещество. Введение лекарствен­ ного вещества на полимере-носителе улучшает фармакокинети­ ческие и фармакодинамические свойства препарата, значитель­ но пролонгируя его действие и позволяя контролировать его подачу в организм благодаря замедленной диффузии лекарства из места введения. Так, за счет комплексообразования поли-N- винилпирролидона с некоторыми антибиотиками созданы про­ лонгированные формы последних. В накожных терапевтических системах используют замедленную диффузию лекарственного вещества из раствора, расположенного между наружной непро­ ницаемой мембраной и внутренней, медленно проницаемой микропористой мембраной, изготовленной из эфиров целлюло­ зы или полипропилена. Такая система, например, применяется для длительной подачи противорвотного и успокаивающего средства при морской или воздушной болезни - противоукачивающего средства скополамина:

21

Рис 2 Общая схема разработки лекарственного вещества

На основе растворов тринитроглицерина в сополимере 2-гид- роксиэтановой и 2-гидроксипропановой кислот получено новое средство от стенокардии тринитролонг, прикрепляемое к десне и действующее в течение четырех часов. Подобные макромолекулярные системы с растворенными в них (или суспендирован­ ными) лекарственными веществами начинают широко приме­ няться и в гинекологической и стоматологической практике Например, стероидный контрацептив прогестерон (природный гормон) в твердом биосовместимом полимере полидиметилсилоксановом каучуке помещают в полости организма (прикрепляется к матке), что обеспечивает в течение года пред­ упреждение нежелательной беременности. Поскольку этот гор­ мон очень быстро разлагается при приеме внутрь, ранее исполь­ зовались его более стабильные, но и более токсичные гидроксипроизводные.

1 .6 . Принципиальная схема разработки

нового лекарственного вещества

Путь лекарственного вещества от замысла синтетика до вы­ пуска готовой формы сложен, трудоемок и долог. Суммарные затраты при этом могут достигать многих десятков миллионов долларов. Схема разработки нового препарата (рис. 2) включает следующие стадии.

На первой стадии проводится умозрительный или машинный перебор химических структур и выбор базовой потенциально активной структуры. На этой стадии создается замысел, что синтезировать, зачем и как. Производится анализ информации о наличии разнородных элементов, групп атомов, функциональ­ ных группировок, о типах связей между ними, электронном строении, пространственном расположении. Совокупность этих

22