состав кофермента А - переносчика ацильных групп в биореак­ циях. В лечебных целях его применяют при полиневритах, дер­ матозах, бронхитах, атонии кишечника, трофических язвах и ожогах. Его промышленный синтез в виде пантотената кальция (19) осуществляют конденсацией р-аланина с 2,4-дигидрокси- 3,3-диметилбутановой кислотой (17) в присутствии СаО и диме­ тиламина. Кислоту (17) синтезируют окислением изобутанола (12) в 2-метилпропаналь (13), который гидроксиметилируют формальдегидом в присутствии карбоната калия по активиро­ ванной метановой группе. Полученный таким образом альдегидоспирт (14) превращают действием цианида калия в циангидрин (15), легко циклизующийся в устойчивый пантолактон (16) при нагревании с водным хлоридом кальция. Кислотный гидро­ лиз лактона (16) приводит к кислоте (17). р-Аланин (18) полу­ чают аммонизацией акрилонитрила с последующим омылением промежуточного аминопропионитрила:

2.5.3. Производные у-аминомасляной кислоты. Нейротропные средства. Витамин B j

Природный гомолог витамина Вз - пантогам (20) - встреча­ ется в растительном и животном мире. В пантогаме остаток ала­ нина заменен на у-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая определяет спектр физиологического действия этого лекар­ ственного вещества, применяемого при лечении умственной не-

42

достаточности, олигофрении и задержке речевого развития у детей и при эпилепсии у взрослых. Синтез пантогама аналоги­ чен синтезу пантотената (19).

Сама ГАМК также является природным веществом и была обнаружена в головном мозге млекопитающих в 1950 г. (впервые она была синтезирована еще в 1883 г.). Установлено, что она выполняет роль медиатора торможения при передаче нервных импульсов. ГАМК (аминолон, гаммалон) применяют при лечении нарушений нервной системы: расстройство речи, ослабление памяти, атеросклероз мозговых сосудов, умственная отсталость у детей. Она обладает ноотропными свойствами - стимулирует обучение, улучшает умственную деятельность и па­ мять. Недавно показано, что ГАМК в определенных условиях может не только тормозить передачу нервного импульса, но и возбуждать нейроны и служить метаболическим предшествен­ ником как тормозящих, так и возбуждающих веществ в мозгу. ГАМК синтезируется в нейроне из глутамата, выделяется в си­ наптическую щель и попадает на ГАМК-рецептор постсинаптического нейрона (для активизации рецептора достаточно двух­ трех молекул этого нейромедиатора). Комплекс ГАМК с ее ре­ цептором индуцирует конформационные изменения в фосфо- липид-протеиновом комплексе клеточной мембраны, что при­ водит к образованию пор размером от 3,7 до 6,0 А, достаточным для прохождения ионов хлора, которые вызывают тормозящий эффект. ГАМК является гибкой цвиттер-ионной молекулой, ко­ торая может существовать в разных конформациях. Методами квантово-химических расчетов, рентгеноструктурного анализа, изучением биодействия синтетических аналогов с жестко фик­ сированным строением и ряда природных агонистов и антаго­ нистов ГАМК было надежно установлено, что наиболее пред­ почтительной для получения тормозящего эффекта является вытянутая конформация ГАМК (расстояние между заряженны­

В настоящее время изучено терапевтическое действие много­ численных производных ГАМК и ее аналогов. Идея использо­

43

вать ГАМК и ее аналоги в качестве лекарственных веществ яви­ лась частью эффективной стратегии поиска лекарств со структу­ рой, подобной эндогенным соединениям. Это позволяет гаран­ тировать селективность их центрального действия и низкую токсичность. Показано, что введение различных радикалов (R*-R6) в молекулу ГАМК приводит к значительным изменени­ ям активности получаемых производных. Наличие атома хлора или гидроксильной группы при С-2 ГАМК (R6 = С1, ОН) при­ дает седативные и антиконвульсивные свойства этим производ­ ным, а в случае аминогруппы (R6 = N H 2) ГАМК-подобная ак­ тивность у этого природного метаболита (который обладает, кроме того, определенной токсичностью) уменьшается. Введе­ ние по положению С-3 ГАМК гидроксильной группы (R5 = ОН, также метаболит) приводит к появлению противосудорожного эффекта. Этот препарат (гамибетал, буксамин) применяют в клинике эпилепсии. В случае производного ГАМК с R5 = Ph обнаружено седативное действие (противоэпилептический пре­ парат фенигама), а при R5 = Q H 4CI-P - антиспастическое (лиоресал). Этерификация карбоксильной группы улучшает торможение моторной активности (ГАМК в виде эфира лучше преодолевает гематоэнцефалический барьер), но при этом уве­ личивается токсичность препарата. Метилирование аминогруп­

вания. Этот эффект совсем исчезает у амидной формы ГАМК, у у-бутиролактама и при введении в молекулу ГАМК по С-2 фе­ нил ьного заместителя (R6 = Ph). Введение винильной группы в у-положение ГАМК усиливает ее противоэпилептические свойства. Этот препарат вигабатрин ингибирует (необратимо) фермент ГАМК-трансферазу. В арсенал противоэпилептических средств вошел также габапентин, в структуре которого р- углеродный атом ГАМК входит в циклогексановое кольцо. Ока­ залось, что циклоалкановый фрагмент способствует лучшему проникновению препарата через гематоэнцефалический барьер. Считают, что габапентин стимулирует ГАМК-рецепторы.

В целом считается, что для проявления нейротропной ГАМК-подобной активности у потенциального лекарственного вещества в его структуре предпочтительно иметь свободные амино- и карбоксильную группы, что связано с необходимостью создания анионного и катионного зарядов (в виде бетаина) для взаимодействия с рецептором. Некоторые заместители могут резко изменять пространственную ориентацию лекарственной молекулы относительно ГАМК-рецептора. Оптимальная длина ее цепочки достигается при четырех атомах углерода с расстоя­

44

нием 5-6 А между зарядами для максимального ингибирующего действия и 3,7-4,5 А - для возбуждающего эффекта. Хираль­ ность молекулы также может играть решающую роль, так как у 3-фенил ГАМК (фенигама) активна только (5)-(+)-форма.

ГАМК синтезируют из бутиролактона, получаемого на основе ацетилена. На первой стадии ацетилен гидроксиметилируют формальдегидом до 1,4-бутиндиола, который гидрируют до 1,4- бутандиола. Последний затем при нагревании над медным ката­ лизатором дегидроциклизуют в бутиролактон. Лактон при на­ гревании под давлением аммиака переводят в а-пирролидон, гидролизуемый затем в присутствии кислоты или щелочи в ГАМК:

3НСІ

З-Арилзамещенные производные ГАМК - фенигама (24) и лиоресал (25) - получают в промышленности конденсацией ароматических альдегидов с нитрометаном через р-нитрости- ролы (21), которые реакцией присоединения диэтилмалоната превращают в этилат 2-карбэтокси-3-арил-4-нитробутановой кислоты (22). Это нитропроизводное затем восстанавливают во­ дородом в присутствии никеля Ренея до лактама (23), после­ дующий гидролиз которого в 20%-й НС1, сопровождающийся термическим декарбоксилированием, приводит к фенигаме (24) или лиоресалу (25):

Другая схема синтеза лиоресала основана на конденсации АгСНО ацетоуксусным эфиром. Последовательно получают производные дикарбоновой (глутаровой) кислоты (26, 27), ее циклического ангидрида (28) и имида (29). Затем щелочным гидролизом имид (29) превращают в моноамид 3- арилглутаровой кислоты (30). Его обрабатывают бромом и про-

45