Адреналин (16) - гормон надпочечников - содержит 2-(N- метиламино)этильный заместитель в дигидроксибензольном кольце, а его предшественники - нейромедиаторы норадрена­ лин (17) и дофамин (18) - первичную аминогруппу (все три биогенных амина носят название катехоламинов) Если адрена­ лин применяют при аллергиях, то норадреналин - для повыше­ ния артериального давления. В промышленности норадреналин и адреналин получают из пирокатехина (19), ацилируя его хлоруксусной кислотой в присутствии АІСЬ До хлорметилкетона (20), который затем аминируют аммиаком или метиламином с получением аминокетонов (21) В случае N-метилпроизводного (21) восстановление на никеле Ренея с последующим расщепле­ нием энантиомеров с помощью (+)-винной кислоты приводит к Э-(-)-адреналину (16) В случае каталитического гидрирования первичного амина (21) синтезируют норадреналин (17)-

В альтернативном подходе осуществляют формилирование пирокатехина в системе СИСІз/NaOH до альдегида (22), кото­ рый либо цианируют до цианпроизводного (23), либо конденси­ руют с нитрометаном до нитроспирта (24). Затем оба соедине­ ния (23) и (24) превращают каталитическим гидрированием и норадреналин (17). Восстановлением первичного амина (21) с помощью комплексных гидридов получают дофамин (18).

4.2. Антигистаминные препараты группы диарилметана

Важную фармакологическую группу препаратов составляют производные диариламиноалкилметана, проявляющие разнооб­ разные лечебные свойства - противогистаминные, антиаллергические, анальгетические, антипаркинсонические, диуретические и др. Этот структурный фрагмент иногда даже называют

59

"магической" фармакофорной группой Очень популярным и начале 90-х годов был антиаллергический препарат терфенадии (селдан) (5), который по сумме продаж (около 0,5 млрд долла­ ров в год) входил в первую двадцатку лекарственных веществ в мире. На конечной стадии синтеза его получают из азациклонола (3), также используемого в медицине против аллергии, кото­ рый N -алкилируют арилхлорбутанолом (4). На первой же ста­ дии синтеза обоих антиаллергенов (3) и (5) (в которых аминоал­ кильная функция содержится в виде пиперидинового ядра) ис­ пользуют реакцию дифенил ирования 4-этоксикарбонил- пиридина (1) двумя эквивалентами реактива Гриньяра Полу­ ченный таким образом триарилкарбинол (2) гидрируют над пла­ тиновым катализатором до азациклонола (3):

(5)

В структуру цетирзина (9) - антигисгаминного средства - включено пиперазиновое кольцо Это лекарственное вещество синтезируют моно-М-алкилированием пиперазина диарилхлорметаном (6) до промежуточного производного (7), в котором оставшуюся вторичную аминогруппу алкилируют хлорэтоксиацетамидом (8). Промежуточный амид затем гидролизуют до кислоты (9)'

Димедрол (дифенгидрамин) (13) является мощным противогистаминным веществом, применяемым при лечении крапивни­ цы, сенной лихорадки, насморка и других аллергических забо­ леваний. Его производят нуклеофильным замещением атома брома в дифенилбромметане (11) аминоэтанолом (12) при на­ гревании их смеси в присутствии карбона га натрия Соединение

60

(11) получают из бензальдегида и фенилмагнийбромида через дифенилкарбинол, в котором гидроксильную группу замешают бромом*

2 (11)

Анальгетик дифенил метанового ряда метадон (фенадон) (17) несмотря на отсутствие явных структурных черт морфина, обла­ дает спектром его биодействия. Его также применяют как анти­ дот героина (снимает синдром пристрастия). Начальная стадия синтеза метадона - взаимодействие аллилбромида с дифенилацетонитрилом (14). Полученное при этом соединение (15) гидробромируют (присоединение НВг следует правилу Марковникова) и затем промежуточный бромид аминируют диметилами­ ном. Образовавшийся аминоцианид (16) обрабатывают этилмагнийиодидом и после стадии гидролиза получают метадон (17):

Другими примерами лекарственных веществ диарилметанового ряда служат антипаркинсоническое средство циклодол (20) и диуретик хлорталидон (22)

Синтез циклодола, применяемого против симптомов болезни Паркинсона (дрожания и мышечной ригидности), осуществляют двумя путями: реакцией Гриньяра между бензоилциклогексаном (18) и N -пиперидилэтилмагнийхлоридом (19) либо конденсаци­ ей ацетофенона с формальдегидом и пиперидином по методу Манниха с последующим взаимодействием промежуточного аминокетона с литийциклогексаном:

бі